Acido Micofenolico Tillomed è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, per la profilassi del rigetto acuto, in pazienti adulti che ricevono un trapianto allogenico di rene.

Il trattamento con micofenolato sodico deve essere iniziato e continuato da medici specialisti con sufficiente esperienza nella terapia immunosoppressiva dopo trapianto di organo.

Posologia

La dose raccomandata è di 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1.440 mg). In termini di contenuto in acido micofenolico (MPA), questa dose di micofenolato sodico corrisponde ad 1 g di micofenolato mofetile assunto due volte al giorno (dose giornaliera totale 2 g).

Per ulteriori informazioni sulla corrispondenza delle dosi terapeutiche di micofenolato sodico e di micofenolato mofetile, vedere paragrafi 4.4 e 5.2.

Nei pazienti con trapianto de-novo la somministrazione di Acido Micofenolico Tillomed deve essere iniziata nelle 72 ore successive all’intervento di trapianto.

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per documentare l’efficacia e la sicurezza di micofenolato sodico nei bambini e negli adolescenti. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti pediatrici con trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

La dose raccomandata nei pazienti anziani è di 720 mg due volte al giorno.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene dopo il trapianto non è necessario adattamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con una grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml x min^-1 x 1,73 m^-2) devono essere attentamente controllati e la dose giornaliera di Acido Micofenolico Tillomed non deve superare 1.440 mg.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con trapianto di rene e grave compromissione epatica.

Trattamento durante episodi di rigetto

Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA) durante episodi di rigetto dopo trapianto renale; non è necessario modificare il dosaggio o interrompere la terapia con Acido Micofenolico Tillomed.

Modo di somministrazione

Acido Micofenolico Tillomed può essere preso con o senza cibo. I pazienti possono scegliere entrambe le opzioni ma dovranno mantenere l’opzione selezionata per tutto il periodo di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento enterico. Nei casi in cui la frantumazione delle compresse di Acido Micofenolico Tillomed è necessaria, evitare l'inalazione della polvere o il contatto diretto della polvere con la pelle o le mucose. Se si verifica il contatto, lavarsi accuratamente con acqua e sapone; risciacquare gli occhi con sola acqua naturale. Ciò a causa degli effetti teratogeni del micofenolato.

Il micofenolato sodico non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al micofenolato sodico, all’acido micofenolico, al micofenolato mofetile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il micofenolato sodico non deve essere usato nelle donne che potrebbero iniziare una gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Inoltre, nelle donne in età fertile il trattamento con il micofenolato sodico non deve essere iniziato senza l’esito di un test di gravidanza in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Il micofenolato sodico non deve essere usato in gravidanza a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di organo (vedere paragrafo 4.6).

Il micofenolato sodico non deve essere somministrato a donne che stanno allattando (vedere paragrafo 4.6).

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva basata su una combinazione di farmaci, comprendente micofenolato sodico, hanno un rischio aumentato di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità e alla durata del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di uno specifico prodotto. Per ridurre al minimo il rischio di tumore della pelle, i pazienti devono limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV, indossare indumenti protettivi e utilizzare creme solari con un elevato fattore di protezione.

I pazienti trattati con il micofenolato sodico devono essere istruiti in merito alla necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione o la presenza di ematomi imprevisti, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato sodico, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), di infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tra le infezioni opportunistiche sono comprese la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso dovute ad un elevato carico immunodepressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono prendere in considerazione durante la diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con funzione renale in peggioramento o con sintomi neurologici.

L’acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto, può verificarsi un incremento della gravità di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.

Vi sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti in trattamento con micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati del MPA a un immunosoppressore alternativo ha portato al ritorno alla normalità dei livelli sierici di IgG. I pazienti in trattamento con micofenolato sodico che sviluppano infezioni ricorrenti, devono essere sottoposti a controlli regolari dei livelli serici di immunoglobuline. In caso di prolungata ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione misure cliniche appropriate, tenendo conto dei possibili effetti citostatici dell’acido micofenolico sui linfociti T e B.

Vi sono state segnalazioni di bronchiectasia in pazienti trattati con micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da derivati del MPA a un altro immunosoppressore ha portato a miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasia può essere collegato all’ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Vi sono state anche segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda che i pazienti che sviluppano sintomi respiratori persistenti, come tosse e dispnea, siano valutati per qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale sottostante.

È stata riportata riattivazione dell’epatite B (HBV) o dell’epatite C (HCV) in pazienti trattati con immunosoppressori, compresi i derivati dell’acido micofenolico (MPA), il micofenolato sodico e il micofenolato mofetile (MMF). Si raccomanda di monitorare i pazienti infetti per i segni clinici e di laboratorio dell’infezione attiva da HBV o HCV.

In pazienti trattati con derivati del MPA (che includono micofenolato mofetile e micofenolato sodico) in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui i derivati del MPA hanno indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Tuttavia, qualsiasi modifica al trattamento con Acido Micofenolico Tillomed deve essere effettuata esclusivamente sotto un’appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con micofenolato sodico devono essere controllati per la comparsa di disturbi ematici (es.: neutropenia o anemia – vedere paragrafo 4.8), che può essere collegata allo stesso acido micofenolico (MPA), ai farmaci concomitanti, ad infezioni virali o a combinazioni di queste cause. I pazienti trattati con micofenolato sodico devono pertanto effettuare un esame emocromocitometrico completo ogni settimana durante il primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e poi mensilmente fino al termine del primo anno di terapia. In caso di disturbi ematici (es: neutropenia con conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 10³/μl o anemia) può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con micofenolato sodico.

I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con micofenolato sodico, le vaccinazioni possono essere meno efficaci, mentre devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può comunque essere utile. I medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antiinfluenzale.

Poiché i derivati del MPA sono stati associati ad una aumentata incidenza di eventi avversi a carico del sistema digestivo, compresi casi non frequenti di ulcera del tratto gastrointestinale, di emorragia e di perforazione, il micofenolato sodico deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie gravi in fase attiva del sistema digestivo.

Si raccomanda di non somministrare micofenolato sodico contemporaneamente ad azatioprina in quanto non è stata studiata la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

A causa del diverso profilo farmacocinetico, l’acido micofenolico (come sale sodico) ed il micofenolato mofetile non devono essere scambiati tra di loro o sostituiti in modo indiscriminato.

Il micofenolato sodico è stato somministrato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi.

L’esperienza di somministrazione del farmaco con terapie di induzione come la globulina antilinfociti-T o basiliximab è limitata.

L’efficacia e la sicurezza di micofenolato sodico in associazione ad altri agenti immunosoppressori (per esempio il tacrolimus) non sono state studiate.

La somministrazione di micofenolato sodico in concomitanza a farmaci che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come ad esempio la colestiramina e il carbone attivo, può risultare in una esposizione sistemica al MPA al di sotto dei livelli terapeutici e conseguentemente in una minore efficacia.

Il micofenolato sodico è un inibitore dell’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Per questa ragione non deve essere utilizzato in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

La terapia con micofenolato sodico non deve essere iniziata prima dell’ottenimento di un test di gravidanza negativo. Prima di iniziare la terapia con micofenolato sodico, durante la terapia e per le sei settimane successive all’interruzione, deve essere utilizzato un efficace metodo di contraccezione (vedere paragrafo 4.6).

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45-49%) e malformazioni congenite (percentuale stimata del 23-27%) a seguito dell’esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Pertanto Acido Micofenolico Tillomed è controindicato in gravidanza a meno che non ci siano trattamenti alternativi adeguati per prevenire il rigetto del trapianto.

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere informate sui rischi e seguire le raccomandazioni fornite al paragrafo 4.6 (es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con il micofenolato sodico. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al feto, nonché la necessità di una contraccezione efficace e di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui ci sia la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

Alla luce di solide evidenze cliniche che mostrano un rischio elevato di aborto e di malformazioni congenite quando il micofenolato mofetile è utilizzato durante la gravidanza, devono essere adottate tutte le azioni possibili per evitare la gravidanza durante il trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo affidabile di contraccezione (paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato sodico, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia, a meno che il metodo contraccettivo scelto non sia l’astinenza. Sono preferibili due metodi complementari di contraccezione concomitanti per minimizzare la possibilità di insuccesso della contraccezione e di una gravidanza indesiderata.

Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere paragrafo 4.6. Materiali educazionali

Per aiutare i pazienti a evitare l’esposizione del feto al micofenolato e per fornire ulteriori

importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiali educazionali agli operatori sanitari. I materiali educazionali rinforzeranno le avvertenze sulla teratogenicità di micofenolato e forniranno consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e guida sulla necessità di effettuare il test di gravidanza. Le informazioni complete per il paziente sul rischio teratogeno e i metodi di prevenzione della gravidanza devono essere fornite dal medico alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni addizionali

I pazienti non devono donare sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del trattamento con micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del trattamento con micofenolato.

Acido Micofenolico Tillomed contiene sodio

Acido Micofenolico Tillomed 180 mg compresse contiene 13 mg di sodio per compressa. Questo equivale allo 0,65% della assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Acido Micofenolico Tillomed 360 mg compresse contiene 26 mg di sodio per compressa. Questo equivale al 1,3% della assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Eccipienti con effetti noti:

Acido Micofenolico Tillomed contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sono state riportate le seguenti interazioni tra acido micofenolico (MPA) e altri medicinali: Aciclovir e Ganciclovir

La potenziale mielosoppressione in pazienti che assumono micofenolato sodico in associazione ad aciclovir o ganciclovir non è stata studiata. Se il micofenolato sodico viene somministrato in associazione ad aciclovir/ganciclovir, si può prevedere un aumento dei livelli di MPAG (metabolita glucuronato dell’acido micofenolico) e di aciclovir/ganciclovir, probabilmente in seguito ad una competizione per il meccanismo di secrezione tubulare. È improbabile che le modifiche della farmacocinetica di MPAG abbiano una rilevanza clinica nei pazienti con adeguata funzionalità renale. In presenza di compromissione renale, esiste un potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di MPAG e di aciclovir/ganciclovir; in questo caso i pazienti devono essere attentamente controllati e si devono seguire le raccomandazioni relative alla dose di aciclovir/ganciclovir.

Medicinali gastroprotettori:

Antiacidi a base di magnesio e alluminio:

Si è osservata una diminuzione dell’AUC e del Cmax del MPA, rispettivamente del 37% e del 25% circa, quando il micofenolato sodico è somministrato in associazione a una singola dose di antiacido a base di magnesio-alluminio. Gli antiacidi a base di magnesio–alluminio possono essere utilizzati saltuariamente per il trattamento di dispepsia occasionale. Tuttavia l’uso cronico giornaliero di antiacidi a base di magnesio-allumino in associazione a micofenolato acido non è raccomandato per la loro potenzialità di diminuire l’esposizione al MPA e ridurne conseguentemente l’efficacia.

Inibitori di pompa protonica:

In volontari sani non si sono osservate modifiche della farmacocinetica di MPA dopo somministrazione concomitante di micofenolato sodico e pantoprazolo alla dose di 40 mg due volte al giorno nei quattro giorni precedenti.

Non sono disponibili dati su altri inibitori di pompa protonica somministrati ad alte dosi.

Contraccettivi orali

Gli studi di interazione condotti con MMF e i contraccettivi orali non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci. In base al profilo metabolico del MPA, non sono attese interazioni tra micofenolato sodico ed i contraccettivi orali.

Colestiramina e farmaci che si legano agli acidi biliari

Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di farmaci o terapie che possono legarsi agli acidi biliari, come i sequestranti degli acidi biliari o il carbone attivo per via orale, a causa della loro potenzialità di diminuire l’esposizione al MPA e quindi di ridurre l’efficacia del micofenolato sodico.

Ciclosporina

La farmacocinetica della ciclosporina, studiata in pazienti stabili con trapianto renale stabile, non è stata influenzata dalla somministrazione da dosi ripetute di micofenolato sodico. Tuttavia, la somministrazione concomitante di ciclosporina e micofenolato mofetile determina una riduzione dell'esposizione all'MPA. Si ritiene pertanto che la ciclosporina, somministrata con l’MPA, possa analogamente diminuire le concentrazioni di MPA (circa del 20%, in base ai dati ottenuti con micofenolato mofetile) ma la precisa entità di questa diminuzione non è nota. Tuttavia, poiché tutti gli studi di efficacia sono stati condotti in combinazione con ciclosporina, questa interazione non modifica la posologia raccomandata di Acido Micofenolico Tillomed. Se il trattamento con ciclosporina viene interrotto o sospeso, è necessario rivalutare il dosaggio del MPA in funzione del regime immunosoppressivo.

Tacrolimus

In uno studio clinico cross-over sulla calcineurina in pazienti stabili con trapianto di rene è stata misurata la farmacocinetica di micofenolato sodico allo stato stazionario, durante il trattamento sia con Optoral che con tacrolimus. Il valore medio dell’AUC del MPA è risultato maggiore del 19% (IC 90%: -3, +47) mentre il valore medio dell’AUC del metabolita MPAG è risultato inferiore di circa il 30% (IC 90%: 16, 42) durante il trattamento con tacrolimus rispetto a Optoral. Inoltre la variabilità nell’AUC del MPA osservata intra-soggetti è risultata doppia dopo il passaggio da trattamento con Optoral a trattamento con tacrolimus. I clinici devono tenere in considerazione sia l’aumento nell’AUC del MPA sia la variabilità, e l’aggiustamento della dose di Acido Micofenolico Tillomed deve essere dettato dalla situazione clinica. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico quando si pianifica il passaggio dal trattamento con un inibitore della calcineurina ad un altro.

Vaccini vivi attenuati

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale verso vaccini di altri tipi può essere diminuita.

Donne in età fertile

Durante il trattamento con il micofenolato si deve evitare la gravidanza. Pertanto le donne in età fertile devono usare almeno un metodo affidabile di contraccezione (paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con il micofenolato sodico, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia, a meno che il metodo contraccettivo scelto non sia l’astinenza. Due metodi complementari di contraccezione concomitanti sono preferibili.

Gravidanza

Il micofenolato sodico è controindicato in gravidanza a meno che non ci sia nessun trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Il trattamento non deve essere iniziato senza l’esito di un test di gravidanza in modo da escludere l’uso involontario del medicinale in gravidanza.

Le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere informate sull’aumento del rischio di perdita della gravidanza e malformazioni congenite all’inizio del trattamento con il micofenolato sodico e devono essere consigliate sulla prevenzione e pianificazione di una gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono avere due test di gravidanza su siero o urine con una sensibilità di almeno 25mUI/mL con esito negativo per escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si raccomanda che il secondo test venga effettuato 8 – 10 giorni dopo il primo. Per trapianti da donatori deceduti, nel caso non sia possibile effettuare i due test 8 – 10 giorni prima dell’inizio del trattamento (per i tempi di disponibilità dell’organo da trapiantare), si deve effettuare un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio del trattamento e un ulteriore test 8 – 10 giorni dopo. I test di gravidanza devono essere ripetuti in base alle necessità cliniche (es. dopo ogni segnalazione

di interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere informate di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo, con un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione al medicinale durante la gravidanza:

• Sono stati anche riportati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso riportato compreso tra il 12 e il 33% nelle pazienti sottoposte a trapianto d’organo solido trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

• In base a quanto segnalato in letteratura, si sono verificate malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

  Malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate dopo la commercializzazione in bambini di pazienti di sesso femminile esposte a micofenolato sodico in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le seguenti malformazioni sono state più frequentemente riportate:

  • Anomalie dell’orecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio);

  • Malformazioni del viso come chelioschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

  • Anomalie dell’occhio (ad es. coloboma);

  • Cardiopatie congenite, quali difetto del setto atriale e ventricolare;

  • Malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sinattilia);

  • Malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea);

  • Malformazioni del sistema nervoso come, ad esempio, spina bifida;

  • Anomalie renali.

    Inoltre vi sono state segnalazioni isolate delle seguenti malformazioni:

  • microftalmia;

  • cisti congenita del plesso coroideo;

  • agenesia del setto pellucidum;

  • agenesia del nervo olfattivo.

Studi negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Uomini

Le limitate evidenze cliniche non indicano alcun aumento del rischio di malformazioni o di

aborto a seguito di esposizione paterna al micofenolato mofetile.

MPA è un potente teratogeno. Non è noto se MPA sia presente nello sperma. Calcoli basati su dati nell’animale mostrano che la massima quantità di MPA che potenzialmente potrebbe essere trasferita a una donna è così bassa che è improbabile che possa avere un effetto. Il micofenolato ha mostrato di essere genotossico in studi su animali a concentrazioni che eccedevano l’esposizione terapeutica nell’uomo solo così di poco che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso.

Pertanto si raccomandano le seguenti misure cautelative: ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle partner femminili si raccomanda l’uso di una contraccezione efficace durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione del trattamento con acido micofenolico. I pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo

devono essere informati e discutere con un operatore sanitario qualificato i rischi potenziali di generare un figlio.

Allattamento

Nel ratto l’acido micofenolico è escreto nel latte materno.

Non è noto se il micofenolato sodico venga escreto anche nel latte umano. Poiché l’acido micofenolico potrebbe potenzialmente causare gravi reazioni avverse nel lattante, la somministrazione di Acido Micofenolico Tillomed è controindicata nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con micofenolato sodico nell’uomo per valutarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati osservati effetti fino alla dose di 40 mg/kg e 20 mg/kg rispettivamente (vedere paragrafo 5.3).

Il micofenolato sodico altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

I seguenti effetti indesiderati si riferiscono alle reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici.

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva costituita da una combinazione di farmaci, incluso l’acido micofenolico (MPA), sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Una malattia linfoproliferativa o un linfoma si è sviluppato in 2 pazienti de-novo (0,9%) ed in 2 pazienti post-trapianto (1,3%) che hanno assunto micofenolato sodico per un anno. Nello 0,9% dei pazienti de-novo e nell’1,8% dei pazienti post-trapianto, che hanno assunto Acido Micofenolico Tillomed per un anno si è osservato un carcinoma cutaneo non melanoma; altri tipi di neoplasia sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti de-novo e nello 0,6% dei pazienti post-trapianto.

Infezioni opportunistiche

Il rischio di infezioni opportunistiche aumenta in tutti i pazienti sottoposti a trapianto; il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti con trapianto renale de-novo trattati con micofenolato sodico in associazione con altri immunosoppressori, osservati in studi clinici controllati di pazienti con trapianto renale, seguiti per un anno, sono state il citomegalovirus (CMV), la candidiasi e l’herpes simplex. Le infezioni da CMV (sierologia, viremia o malattia conclamata) sono state osservate nel 21,6% nei pazienti con trapianto renale de novo e nell’1,9% dei pazienti precedentemente trattati.

Anziani

In generale, i pazienti anziani possono essere soggetti ad un maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.

Altre reazioni avverse al farmaco

La seguente tabella 1 riporta le reazioni avverse con correlazione possibile o probabile a micofenolato sodico, segnalate nell’ambito di studi clinici controllati in pazienti con trapianto di rene nei quali micofenolato sodico veniva somministrato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi alla dose di 1.440 mg/die per 12 mesi. La tabella è stata compilata secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo.

Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:

Molto comune (≥ 1/10) Comune (>1/100, <1/10)

Non comune (> 1/1.000, <1/100) Raro (>1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Nota: I pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con 1.440 mg/die di micofenolato sodico fino ad un anno. Il profilo delle reazioni avverse è simile nei pazienti de-novo e nella popolazione precedentemente trattata, anche se l’incidenza delle reazioni avverse risulta essere minore nei pazienti con trapianto più recente.

Reazioni avverse al farmaco dall’esperienza post-marketing:

Dall’esperienza post-marketing, è noto che l’eruzione cutanea e l’agranulocitosi possono essere reazioni avverse al farmaco.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: la sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori di sintesi de novo delle purine, che si verifica raramente, è stata descritta dall’esperienza post-marketing come risposta pro-infiammatoria paradossale associata a micofenolato mofetile e acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, mialgia e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici riportati in letteratura hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state attribuite come effetto di classe ai derivati del MPA:

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni gravi, potenzialmente fatali, comprese meningite, endocardite infettiva, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. In pazienti trattati con immunosoppressori, incluso micofenolato sodico (vedere paragrafo 4.4) sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Neutropenia, pancitopenia.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con derivati del MPA (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

È stata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti in trattamento con micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Vi sono state segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale in pazienti trattati con micofenolato sodico in combinazione con altri immunosoppressori. Vi sono state anche segnalazioni di bronchiectasia in combinazione con altri immunosoppressori.

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l’anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con i derivati del MPA. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di “left shift” di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato sodico.

Patologie gastrointestinali:

Colite, gastrite da CMV, perforazione intestinale, ulcera gastrica, ulcera duodenale.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali:

Casi di aborto spontaneo sono stati riportati in pazienti esposte a micofenolato principalmente nel primo trimestre (vedere paragrafo 4.6).

Patologie congenite:

Malformazioni congenite sono state osservate dopo la commercializzazione in bambini di pazienti esposte a micofenolato in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6)

Tabella 1

* evento riportato in un solo paziente (su 372). Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggi intenzionali o accidentali con micofenolato sodico anche se non tutti i pazienti hanno avuto eventi avversi correlati.

In quei casi di sovradosaggio per i quali sono stati riportati eventi avversi, gli eventi rientrano nell’ambito del profilo di sicurezza conosciuto della classe (principalmente discrasie ematiche, sepsi...) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Sebbene la dialisi possa essere usata per eliminare il metabolita inattivo MPAG, non si ritiene che possa rimuovere quantità clinicamente significative della parte attiva di acido micofenolico (MPA). Ciò è dovuto principalmente all’elevato legame dell’MPA con le proteine plasmatiche, pari al 97%. I farmaci sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina, interferendo con il circolo enteroepatico del MPA, possono diminuire l’esposizione sistemica al MPA.