TIOGUANINA ASPEN 40 MG COMPRESSE

TIOGUANINA ASPEN è indicata nel trattamento della leucemia acuta e particolarmente nella leucemia mieloblastica acuta ed è usata anche nella leucemia linfoblastica acuta.

Posologia

La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dalla natura e dal dosaggio degli altri medicinali citotossici somministrati insieme a tioguanina.

Tioguanina è assorbita in modo variabile a seguito di somministrazione orale ed i livelli plasmatici del medicinale possono essere ridotti a seguito di emesi o di assunzione di cibo.

Tioguanina può essere usata negli stadi precedenti la terapia di mantenimento, con cicli a breve termine, per esempio di induzione, consolidamento, intensificazione. Tuttavia non è raccomandata per l’uso durante la terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine, a causa del rischio elevato di tossicità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Adulti

La dose raccomandata è compresa tra 60 e 200 mg/m² di superficie corporea al giorno.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

I dati al momento disponibili sono riportati al paragrafo 5.2. Nei bambini e negli adolescenti, come per l’adulto, il dosaggio deve essere adattato alla superficie corporea. Anziani

Tioguanina è stata usata in pazienti anziani con leucemia acuta secondo vari protocolli chemioterapici di associazione a dosi equivalenti a quelle impiegate nei pazienti più giovani.

Compromissione renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale o epatica deve essere presa in considerazione una riduzione dei dosaggi sopra indicati.Pazienti con deficit di TPMT

I pazienti con attività bassa o assente dell’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) sono maggiormente a rischio di tossicità grave di tioguanina a dosi convenzionali e solitamente richiedono una riduzione sostanziale della dose. La dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit in omozigosi non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

La maggior parte dei pazienti con deficit di TPMT in eterozigosi è in grado di tollerare le dosi raccomandate di tioguanina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per la TPMT (vedere paragafi 4.4 e 5.2). Si deve considerare una riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con variante NUDT15

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicità di tiopurina, come leucopenia e alopecia, in caso di dosi convenzionali di terapia a base di tiopurina e generalmente richiedono una riduzione sostanziale della dose. I pazienti di etnia asiatica sono particolarmente a rischio, a causa dell'aumento della frequenza della mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per i pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non è stata stabilita.

Si deve considerare l’esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici), per ridurre il rischio correlato a tiopurina di leucocitopenia e alopecia gravi, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Uso orale (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità a tioguanina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tioguanina è un agente citotossico attivo che deve essere usato solo da clinici esperti in chemioterapia antineoplastica.

Immunizzazione

L’immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati può potenzialmente causare un’infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’uso di questi vaccini non è raccomandato. Ai pazienti in remissione non devono essere somministrati vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo il termine del trattamento chemioterapico.

Effetti epatici

Tioguanina non è raccomandata per la terapia di mantenimento o per trattamenti continuativi a lungo termine a causa dell’elevato rischio di tossicità epatica associata a danno vascolare endoteliale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La tossicità epatica è stata osservata in una elevata percentuale di bambini che ricevevano tioguanina come parte

di una terapia di mantenimento per leucemia linfoblastica acuta ed in altre condizioni associate ad un uso continuativo di tioguanina. La tossicità epatica è particolarmente frequente nei soggetti di sesso maschile. La tossicità epatica si manifesta con malattia epatica veno-occlusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia e dolenzia epatica, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite) o con segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Le caratteristiche istopatologiche associate a tale tossicità comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale.

La terapia con tioguanina deve essere immediatamente interrotta nei pazienti con evidenza di tossicità epatica in quanto è stato riportato che i segni e i sintomi sono reversibili a seguito della sospensione del trattamento.

Monitoraggio

Si raccomanda un attento monitoraggio settimanaledella conta ematica e della funzionalità epatica. Segni associati ad ipertensione portale, quali trombocitopenia, neutropenia e splenomegalia, sono precoci indicatori di tossicità epatica che può dare segno di sé anche con l’aumento degli enzimi (vedere paragrafo 4.8).

Effetti ematologici

Il trattamento con tioguanina causa depressione midollare e conseguente leucopenia, trombocitopenia e anemia (vedere Effetti epatici e paragrafo 4.8).

La depressione midollare è prontamente reversibile con la sospensione precoce di Tioguanina.

I soggetti con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo di tioguanina e sviluppare una rapida depressione midollare. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di medicinali che inibiscono il TPMT, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.

I test genetici della TPMT al momento disponibili non sono in grado di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave, pertanto continua ad essere necessario un attento monitoraggio della conta ematica.

Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloblastica acuta, può insorgere l’aplasia midollare.

I pazienti in chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente suscettibili a varie forme infettive.

I pazienti trattati con tioguanina in combinazione con altri agenti immunosoppressivi o chemioterapici hanno mostrato una maggiore suscettibilità alle infezioni virali, fungine e batteriche, compresa infezione grave o atipica.

Durante la fase di induzione della remissione, in cui si ha la lisi cellulare rapida, devono essere prese tutte le misure atte ad evitare l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria ed il rischio di nefropatia uratica acuta (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio

Poiché tioguanina è altamente mielosoppressiva, durante l'induzione della remissione, la conta ematica completa deve essere eseguita frequentemente.

Poiché la conta dei leucociti e delle piastrine continua ad abbassarsi anche dopo la sospensione del trattamento, in caso di una riduzione abnorme, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.

I pazienti durante la terapia di induzione devono essere ospedalizzati.

Sindrome di Lesch-Nyhan

Poichè l'enzima ipoxantina guanina fosforibosil transferasi è responsabile della conversione di tioguanina nel suo metabolita attivo, è possibile che i pazienti con deficienza di tale enzima, come i pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan, siano resistenti al farmaco. In due bambini con sindrome di Lesch-Nyhan è stata dimostrata resistenza alla azatioprina, che ha uno degli stessi metaboliti attivi di tioguanina.

Esposizione ai raggi UV

I pazienti in trattamento con tioguanina sono più sensibili al sole. L’esposizione alla luce del sole e alla luce UV deve essere limitata, inoltre, si deve raccomandare ai pazienti di indossare indumenti protettivi e utilizzare un filtro solare con un alto fattore di protezione.

Mutazione NUDT15

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 sono esposti a un rischio maggiore di grave tossicità della tiopurina, che si manifesta con leucopenia e alopecia, pertanto necessitano di una riduzione sostanziale della dose. Questa mutazione genetica è più frequente negli asiatici. La dose iniziale ottimale per pazienti affetti da deficit eterozigote o omozigote non è stata stabilita.

Si deve considerare l’esecuzione di test genotipico e fenotipico delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia a base di tiopurina in tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici) per ridurre il rischio di leucocitopenia e alopecia gravi correlato alla tiopurina, specialmente nelle popolazioni asiatiche (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

TIOGUANINA ASPEN contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Busulfan

L'uso concomitante di busulfan e tioguanina ha dato luogo allo sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portale e varici esofagee.

Altre sostanze mielotossiche o radioterapia

Durante la somministrazione concomitante di altre sostanze mielotossiche o di terapia con radiazioni, il rischio di mielosoppressione è aumentato.

Allopurinolo

L'uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di acido urico non richiede una riduzione del dosaggio di tioguanina.

Derivati aminosalicilati

Poichè vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT, devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con tioguanina (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Tioguaninaè potenzialmente teratogena.

L'uso di tioguanina deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ogni caso deve essere fatto un bilancio rischio beneficio.

Allattamento

Non è noto se tioguanina è escreta nel latte materno ma considerati i rischi potenziali dovuti agli effetti citotossici del farmaco le madri in trattamento con tioguanina non devono allattare al seno.

Fertilità

Sono stati riportati casi isolati in cui uomini trattati con associazioni di agenti citotossici, compresa tioguanina, hanno generato figli affetti da anomalie congenite.

Contraccezione nella donna e nell’uomo nell’uomo

ell’uomo

I pazienti sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

L’uso di Tioguanina è indicato in una chemioterapia di associazione, pertanto le reazioni avverse riscontrate non sono ascrivibili in modo inequivocabile.

La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la convenzione MedDRA: Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* vedere la selezione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate

*Patologie epatobiliari

La tossicità epatica associata a danno vascolare endoteliale si verifica con frequenza molto comune quando la tioguanina viene utilizzata nella terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

**segnalata anche in occasione di somministrazione congiunta a contraccettivi orali e in caso di uso di tioguanina ad alte dosi ed alcol.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’, sito web:

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi e segni

In caso di sovradosaggio insorgono tossicità midollare ed ematologica, che si ritiene, possano essere più gravi in caso di

sovradosaggio cronico . Trattamento

Non esiste un antidoto in caso di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il trattamento deve essere sintomatico con adozione di misure di supporto.