COMIRNATY OMICRON XBB.1.5 3 MCG CONCENTRATO PER DISPERSIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: vaccini, vaccini virali, codice ATC: J07BN01 Meccanismo d’azione

L’RNA messaggero modificato a livello dei nucleosidi presente in Comirnaty è formulato in nanoparticelle lipidiche, per consentire il rilascio dell’RNA non replicante all’interno delle cellule ospiti e dirigere l’espressione transitoria dell’antigene S di SARS-CoV-2. L’mRNA codifica per una proteina S intera ancorata alla membrana, con due mutazioni puntiformi a livello dell’elica centrale. La mutazione di questi due aminoacidi in prolina stabilizza la proteina S in conformazione di prefusione, antigenicamente preferenziale. Il vaccino induce sia una risposta anticorpale neutralizzante che una risposta immunitaria cellulo-mediata verso l’antigene delle proteine spike (S), che possono contribuire a proteggere contro COVID-19.

Efficacia

Comirnaty adattato alla variante Omicron

Immunogenicità nella prima infanzia, in bambini di età compresa fra 6 mesi e 4 anni – dopo la dose di richiamo (quarta dose)

In un’analisi su un sottogruppo dello Studio 6, 310 partecipanti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5

(1,5/1,5 mcg) dopo aver ricevuto in precedenza 3 dosi di Comirnaty 3 microgrammi/dose concentrato per dispersione. I risultati includono i dati di immunogenicità provenienti da un sottogruppo di confronto di partecipanti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni dello Studio 3 che hanno ricevuto 3 dosi di Comirnaty 3 microgrammi/dose concentrato per dispersione.

Le analisi dei valori di NT50 diretti contro Omicron BA.4-5 e contro il ceppo di riferimento tra i partecipanti di età compresa fra 6 mesi e 5 anni che hanno ricevuto Comirnaty (bivalente BA.4-5) come dose di richiamo nello Studio 6, rispetto a un sottogruppo di partecipanti dello Studio 3 che hanno ricevuto 3 dosi di Comirnaty, hanno dimostrato la superiorità della risposta

anti-Omicron BA.4-5 in termini di GMR e la non inferiorità in termini di differenza nei tassi di sierorisposta, oltre alla non inferiorità della risposta immunitaria contro il ceppo di riferimento sia in termini di GMR sia di differenza nei tassi di sierorisposta (Tabella 3).

Tabella 3. Sottostudio B, gruppo 2 – Rapporti della media geometrica e differenza nelle percentuali di soggetti con sierorisposta (1 mese dopo la dose 4 nello Studio 6/1 mese dopo la dose 3 nello Studio 3) – partecipanti con e senza evidenza di infezione –

6 mesi‑4 anni di età – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; medie LS = medie dei minimi quadrati; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

Nota: la sierorisposta è definita come un aumento ≥ 4 volte rispetto al basale (prima della prima dose del vaccino in studio). Se la misurazione al basale è al di sotto del LLOQ, si considera sierorisposta una misurazione

post-vaccinazione ≥ 4 × LLOQ.

1. n = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

2. Il calcolo dei GMT e degli IC a 2 code è stato effettuato elevando a potenza le medie LS e gli IC corrispondenti sulla base dell’analisi dei risultati del saggio trasformati logaritmicamente utilizzando un modello di regressione lineare con titoli neutralizzanti al basale, stato di infezione post‑basale, fascia di età (solo fra ≥ 6 mesi e < 5 anni) e gruppo del vaccino trasformati logaritmicamente come covariate. I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

3. Il calcolo dei GMR e degli IC a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza delle medie LS per il saggio e gli IC corrispondenti sulla base dello stesso modello di regressione illustrato sopra.

4. La superiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è > 1.

5. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è > 0,67 e

   la stima puntuale del GMR è ≥ 0,8.

6. La determinazione del valore del NT50 per SARS-CoV-2 è stata effettuata con una piattaforma di saggio a 384 pozzetti validata (ceppo originale [USA-WA1/2020, isolato a gennaio 2020] e sottovariante BA.4/BA.5 di Omicron B.1.1.529).

7. N = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato sia al punto temporale prima della vaccinazione che in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento. Questi valori rappresentano i denominatori per i calcoli delle percentuali.

8. n = numero di partecipanti con sierorisposta per un determinato saggio in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

9. IC a 2 code esatto basato sul metodo di Clopper e Pearson.

10. Differenza aggiustata fra le percentuali basata sul metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per categoria dei titoli neutralizzanti al basale (< mediana, ≥ mediana), espressa come valore percentuale Comirnaty (bivalente BA.4-5) [3 mcg] – Comirnaty [3 mcg]. Il valore mediano dei titoli neutralizzanti al basale è stato calcolato sui dati aggregati in 2 gruppi di confronto.

11. IC a 2 code basato sul metodo di Miettinen e Nurminen per la differenza di proporzioni stratificato per categoria dei titoli neutralizzanti al basale (< mediana, ≥ mediana), espresso come valore percentuale.

12. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza tra le percentuali di partecipanti con sierorisposta è > -5%.

13. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza tra le percentuali di partecipanti con sierorisposta è > -10%.

Immunogenicità nei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (ossia da 5 a meno di 12 anni di età) – dopo la dose di richiamo (quarta dose)

In un’analisi su un sottogruppo dello Studio 6, 103 partecipanti di età compresa fra 5 e 11 anni che avevano precedentemente ricevuto un ciclo primario a 2 dosi e una dose di richiamo di Comirnaty hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5. I risultati includono i dati di immunogenicità provenienti da un sottogruppo di confronto di partecipanti di età compresa fra 5 e 11 anni dello Studio 3 che hanno ricevuto 3 dosi di Comirnaty. Il 57,3% dei pazienti di età compresa fra 5 e 11 anni che hanno ricevuto una quarta dose di Comirnaty

Original/Omicron BA.4‑5 e il 58,4% dei partecipanti di età compresa fra 5 e 11 anni che hanno

ricevuto una terza dose di Comirnaty erano positivi a SARS‑CoV‑2 al basale.

La risposta immunitaria 1 mese dopo una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 ha innescato titoli neutralizzanti specifici per Omicron BA.4/BA.5 generalmente simili ai titoli osservati nel gruppo di confronto che ha ricevuto 3 dosi di Comirnaty. Inoltre, Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 ha innescato titoli specifici per il ceppo di riferimento simili ai titoli misurati nel gruppo di confronto.

I risultati di immunogenicità del vaccino dopo una dose di richiamo nei partecipanti di età compresa fra 5 e 11 anni sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4. Studio 6 – Rapporto della media geometrica e media geometrica dei titoli anticorpali – partecipanti con e senza evidenza di infezione – 5‑11 anni di età – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; LS = minimo quadrato; anti-N = anti-nucleoproteina di SARS-CoV-2; NT50 = titolo neutralizzante al 50%;

SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

1. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

2. n = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

3. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica dei titoli e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

4. Il calcolo dei GMR e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza delle medie LS per il saggio e gli IC corrispondenti sulla base dei risultati del saggio trasformati logaritmicamente utilizzando un modello di regressione lineare con titoli neutralizzanti, stato di infezione post‑basale e gruppo del vaccino trasformati logaritmicamente come covariate.

5. La determinazione del valore del NT50 per SARS‑CoV‑2 è stata effettuata con una piattaforma di saggio a 384 pozzetti validata (ceppo originale [USA‑WA1/2020, isolato a gennaio 2020] e sottovariante BA.4/BA.5 di Omicron B.1.1.529).

Immunogenicità nei soggetti di età pari o superiore a 12 anni – dopo la dose di richiamo (quarta dose)

In un’analisi su un sottogruppo dello Studio 5, 105 partecipanti di età compresa fra 12 e 17 anni, 297 partecipanti di età compresa fra 18 e 55 anni e 286 partecipanti di età pari o superiore a 56 anni

che avevano precedentemente ricevuto un ciclo primario a 2 dosi e una dose di richiamo di Comirnaty hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5. Il 75,2% dei partecipanti di età compresa fra 12 e 17 anni, il 71,7% di quelli di età compresa fra 18 e 55 anni e il 61,5% di quelli di età pari o superiore a 56 anni erano positivi a SARS‑CoV‑2 al basale.

Le analisi dei titoli degli anticorpi neutralizzanti al 50% (NT50) diretti contro Omicron BA.4‑5 e contro il ceppo di riferimento tra i partecipanti di età pari o superiore a 56 anni che hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 nello Studio 5, rispetto a un sottogruppo di partecipanti dello Studio 4 che hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty, hanno dimostrato la superiorità di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 a Comirnaty in termini di rapporto della media geometrica (GMR) e la sua non inferiorità in termini di differenza nei tassi di sierorisposta rispetto alla risposta anti‑Omicron BA.4‑5, oltre alla non inferiorità della risposta immunitaria contro il ceppo di riferimento in termini di GMR (Tabella 5).

Le analisi dei valori di NT50 diretti contro Omicron BA.4/BA.5 tra i partecipanti di età compresa

fra 18 e 55 anni, rispetto ai partecipanti di età pari o superiore a 56 anni, che hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) di Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 nello Studio 5 hanno dimostrato la non inferiorità della risposta anti‑Omicron BA.4‑5 tra i partecipanti di età compresa fra 18 e 55 anni rispetto ai partecipanti di età pari o superiore a 56 anni sia in termini di GMR sia di differenza nei tassi di sierorisposta (Tabella 5).

Lo studio ha anche valutato i livelli degli NT50 diretti contro la variante Omicron BA.4‑5 di SARS‑CoV‑2 e i ceppi di riferimento prima della vaccinazione e 1 mese dopo la vaccinazione nei partecipanti che hanno ricevuto una dose di richiamo (quarta dose) (Tabella 6).

Tabella 5. GMT (NT50) per SARS-CoV-2 e differenza nelle percentuali di soggetti con sierorisposta 1 mese dopo il ciclo vaccinale – Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 nello Studio 5 e Comirnaty nel sottogruppo dello Studio 4 – soggetti con o senza evidenza di infezione da SARS‑CoV‑2 – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; LS = minimo quadrato; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS‑CoV‑2 = coronavirus‑2 da sindrome respiratoria acuta severa

Nota: la sierorisposta è definita come un aumento ≥ 4 volte rispetto al basale. Se la misurazione al basale è al di

sotto del LLOQ, si considera sierorisposta un risultato ≥ 4 × LLOQ ad una misurazione post-vaccinazione.

1. n = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

2. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica del saggio e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

3. Il calcolo dei GMR e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza delle medie LS e gli IC corrispondenti sulla base dell’analisi dei titoli neutralizzanti trasformati logaritmicamente utilizzando un modello di regressione lineare con titolo neutralizzante al basale (scala logaritmica) e gruppo di vaccino o fascia di età come termini.

4. La determinazione del valore del NT50 per SARS‑CoV‑2 è stata effettuata con una piattaforma di saggio a 384 pozzetti validata (ceppo originale [USA‑WA1/2020, isolato a gennaio 2020] e sottovariante BA.4/BA.5 di Omicron B.1.1.529).

5. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è > 0,67.

6. La superiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è > 1.

7. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è > 0,67 e

   la stima puntuale del GMR è ≥ 0,8.

8. N = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato sia al punto temporale prima della vaccinazione che in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento. Questo valore rappresenta il denominatore per il calcolo delle percentuali.

9. n = numero di partecipanti con sierorisposta per un determinato saggio in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

10. IC a 2 code esatto basato sul metodo di Clopper e Pearson.

11. Differenza fra le percentuali, espressa come valore percentuale.

12. IC a 2 code basato sul metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per categoria dei titoli neutralizzanti al basale (< mediana, ≥ mediana) per la differenza di proporzioni. Il valore mediano dei titoli neutralizzanti al basale è stato calcolato sui dati aggregati in 2 gruppi di confronto.

13. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza tra le percentuali di partecipanti con sierorisposta è > -10%.

14. La non inferiorità si considera dichiarata se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza tra le percentuali di partecipanti con sierorisposta è > -5%.

Tabella 6. Medie geometriche dei titoli anticorpali – sottogruppi Comirnaty Original/Omicron BA.4‑5 dello Studio 5 – prima e 1 mese dopo il richiamo (quarta dose) – partecipanti di età pari o superiore a 12 anni – con o senza evidenza di infezione – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

1. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

2. n = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

3. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica dei titoli e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

4. La determinazione del valore del NT50 per SARS‑CoV‑2 è stata effettuata con una piattaforma di saggio a 384 pozzetti validata (ceppo originale [USA‑WA1/2020, isolato a gennaio 2020] e sottovariante BA.4‑5 di Omicron B.1.1.529).

Comirnaty

Lo Studio 2 è uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, controllato verso placebo, in cieco per l’osservatore, di fase 1/2/3 per la determinazione della dose, la selezione di un potenziale vaccino e la valutazione dell’efficacia, condotto su soggetti di età pari o superiore a 12 anni. La randomizzazione è stata stratificata per fasce d’età: da 12 a 15 anni, da 16 a 55 anni, o da 56 anni in poi, con almeno il 40% dei partecipanti nella fascia d’età ≥ 56 anni. Dallo studio sono stati esclusi i soggetti immunocompromessi e quelli con pregressa diagnosi clinica o microbiologica di COVID-19. Sono stati inclusi i soggetti con malattia stabile preesistente (definita come malattia che non avesse richiesto una modifica sostanziale della terapia né il ricovero in ospedale a causa di un peggioramento della malattia nelle 6 settimane precedenti l’arruolamento), e quelli con infezione nota e stabile da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), da virus dell’epatite C (HCV) o da virus dell’epatite B (HBV).

Efficacia nei partecipanti di età pari o superiore a 16 anni – dopo 2 dosi

Nella parte di fase 2/3 dello Studio 2, sulla base dei dati raccolti fino al 14 novembre 2020, circa

44 000 partecipanti sono stati randomizzati in numero uguale a ricevere 2 dosi del vaccino a mRNA anti-COVID-19 inizialmente autorizzato oppure placebo. Nelle analisi di efficacia sono stati inclusi i partecipanti che avevano ricevuto la seconda vaccinazione a distanza di 19-42 giorni dalla prima vaccinazione. La maggior parte (93,1%) di coloro che avevano ricevuto il vaccino ha ricevuto la seconda dose da 19 giorni a 23 giorni dopo la dose 1. È previsto il monitoraggio dei partecipanti fino a 24 mesi dopo la dose 2, per valutare la sicurezza e l’efficacia contro COVID-19. Nello studio clinico, i partecipanti hanno dovuto osservare un intervallo minimo di 14 giorni prima e dopo la somministrazione di un vaccino antinfluenzale per poter ricevere placebo oppure vaccino a mRNA anti-COVID-19. Nello studio clinico, i partecipanti hanno dovuto osservare un intervallo minimo di 60 giorni prima o dopo la somministrazione di emocomponenti/plasmaderivati o immunoglobuline, per tutta la durata dello studio e fino a conclusione dello stesso, per poter ricevere placebo oppure vaccino a mRNA anti-COVID-19.

La popolazione per l’analisi dell’endpoint primario di efficacia era composta da 36 621 partecipanti di età pari o superiore a 12 anni (18 242 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e

18 379 nel gruppo trattato con placebo) che non avevano presentato evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino ai 7 giorni successivi alla somministrazione della seconda dose. Inoltre,

134 partecipanti erano di età compresa fra 16 e 17 anni (66 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 68 nel gruppo trattato con placebo), e 1 616 partecipanti erano di età ≥ 75 anni (804 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 812 nel gruppo trattato con placebo).

Al momento dell’analisi di efficacia primaria, i partecipanti erano stati seguiti per monitorare l’insorgenza di COVID-19 sintomatica per 2 214 persone/anno in totale nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19, e per 2 222 persone/anno in totale nel gruppo trattato con placebo.

Non sono state rilevate differenze cliniche significative in termini di efficacia complessiva del vaccino nei partecipanti a rischio di COVID-19 severa, compresi quelli con 1 o più comorbilità suscettibili di aumentare il rischio di COVID-19 severa (ad es. asma, indice di massa corporea (IMC) ≥ 30 kg/m², malattia polmonare cronica, diabete mellito, ipertensione).

Le informazioni sull’efficacia del vaccino sono presentate nella Tabella 7.

Tabella 7. Efficacia del vaccino – Prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 per sottogruppo di età – soggetti senza evidenza di infezione entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della

dose 2 – popolazione valutabile ai fini dell’efficacia (7 giorni)

Nota: i casi confermati sono stati stabiliti utilizzando la tecnica della reazione a catena della polimerasi inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT PCR), e in base alla presenza di almeno 1 sintomo compatibile con COVID-19. [*Definizione di “caso”: (presenza di almeno un sintomo tra i seguenti) febbre, tosse di nuova insorgenza o peggiorata, respiro affannoso di nuova insorgenza o peggiorato, brividi, dolore muscolare di nuova insorgenza o peggiorato, perdita del gusto o dell’olfatto di nuova insorgenza, mal di gola, diarrea o vomito].

• Nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro i 7 giorni successivi alla somministrazione dell’ultima dose) di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N alla visita 1, e SARS-CoV-2 non rilevato mediante test di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) [tampone nasale] alle visite 1 e 2), e con NAAT (tampone nasale) negativo a ogni visita non programmata entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2.

  1. N = numero di partecipanti nel gruppo specificato.

  2. n1 = numero di partecipanti che rispondevano alla definizione dell’endpoint.

  3. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

  4. n2 = numero di partecipanti a rischio per l’endpoint.

  5. L’intervallo di confidenza (IC) a due code per l’efficacia del vaccino è stato ricavato utilizzando il metodo di Clopper e Pearson corretto in funzione della durata della sorveglianza. IC non aggiustato per molteplicità.

  L’efficacia del vaccino a mRNA anti-COVID-19 nella prevenzione della prima insorgenza di COVID-19 a partire da 7 giorni dopo la somministrazione della seconda dose, rispetto al placebo, è risultata pari al 94,6% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 89,6% e 97,6%) nei soggetti di età ≥ 16 anni con o senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2.

  Inoltre, le analisi per sottogruppi dell’endpoint primario di efficacia hanno dimostrato stime puntuali di efficacia paragonabili fra sessi, etnie e fra partecipanti con comorbilità associate a un rischio elevato di COVID-19 severa.

  Sono state condotte analisi di efficacia aggiornate con ulteriori casi confermati di COVID-19 raccolti durante il follow-up in cieco controllato verso placebo, per un periodo massimo di 6 mesi dopo la somministrazione della seconda dose nella popolazione valutabile ai fini dell’efficacia.

  Le informazioni aggiornate sull’efficacia del vaccino sono riportate nella Tabella 8.

  Tabella 8. Efficacia del vaccino – Prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 per sottogruppo di età – soggetti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2* entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 – popolazione valutabile ai fini dell’efficacia (7 giorni) durante il periodo di follow-up controllato verso placebo

  Sottogruppo	Vaccino a mRNA anti-COVID-19 Na = 20 998Casi n1bDurata della sorveglianzac (n2d)	Placebo Na = 21 096Casi n1bDurata della sorveglianzac (n2d)	% di efficacia del vaccino(IC al 95%e)
  Tutti i partecipantif	77	850	91,3
  	6,247 (20 712)	6,003 (20 713)	(89,0; 93,2)
  16-64 anni	70	710	90,6
  	4,859 (15 519)	4,654 (15 515)	(87,9; 92,7)
  ≥ 65 anni	7	124	94,5
  	1,233 (4 192)	1,202 (4 226)	(88,3; 97,8)
  65-74 anni	6	98	94,1
  	0,994 (3 350)	0,966 (3 379)	(86,6; 97,9)
  ≥ 75 anni	1	26	96,2
  	0,239 (842)	0,237 (847)	(76,9; 99,9)

  Nota: i casi confermati sono stati stabiliti utilizzando la tecnica della reazione a catena della polimerasi inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT PCR), e in base alla presenza di almeno 1 sintomo compatibile con COVID-19 (i sintomi comprendevano: febbre, tosse di nuova insorgenza o peggiorata, respiro affannoso di nuova insorgenza o peggiorato, brividi, dolore muscolare di nuova insorgenza o peggiorato, perdita del gusto o dell’olfatto di nuova insorgenza, mal di gola, diarrea, vomito).

• Nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N alla visita 1, e SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale] alle visite 1 e 2), e con NAAT (tampone nasale) negativo a ogni visita non programmata entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2.

  1. N = numero di partecipanti nel gruppo specificato.

  2. n1 = numero di partecipanti che rispondevano alla definizione dell’endpoint.

  3. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

  4. n2 = numero di partecipanti a rischio per l’endpoint.

  5. L’intervallo di confidenza (IC) al 95% a due code per l’efficacia del vaccino è stato ricavato utilizzando il metodo di Clopper e Pearson corretto in funzione della durata della sorveglianza.

  6. Compresi i casi confermati in partecipanti di età compresa fra 12 e 15 anni: 0 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19; 16 nel gruppo trattato con placebo.

  Nell’analisi di efficacia aggiornata, l’efficacia del vaccino a mRNA anti-COVID-19 nella prevenzione della prima insorgenza di COVID-19 a partire da 7 giorni dopo la somministrazione della

  seconda dose, rispetto al placebo, è risultata pari al 91,1% (IC al 95% compreso fra 88,8% e 93,0%) nel periodo in cui le varianti Wuhan/Wild type e Alpha erano i ceppi dominanti in circolazione nei partecipanti appartenenti alla popolazione valutabile ai fini dell’efficacia con o senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2.

  Inoltre, le analisi di efficacia aggiornate per sottogruppi hanno dimostrato stime puntuali di efficacia paragonabili fra sessi, etnie, aree geografiche, e fra partecipanti con comorbilità e obesità, associate a un rischio elevato di COVID-19 severa.

  Efficacia nei confronti di COVID-19 severa

  Le analisi di efficacia aggiornate degli endpoint secondari di efficacia supportavano il beneficio del vaccino a mRNA anti-COVID-19 nella prevenzione di COVID-19 severa.

  A partire dal 13 marzo 2021, l’efficacia del vaccino nei confronti di COVID-19 severa viene presentata unicamente per i partecipanti sia con che senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (Tabella 9), poiché il computo dei casi di COVID-19 nei partecipanti senza infezione

  pregressa da SARS-CoV-2 è risultato pari a quello riscontrato nei partecipanti con o senza infezione pregressa da SARS-CoV-2 sia nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 che nel gruppo trattato con placebo.

  Tabella 9. Efficacia del vaccino – Prima insorgenza di COVID-19 severa in soggetti con o senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 in base alla definizione della Food and Drug Administration (FDA)* dopo la somministrazione della dose 1 oppure a partire da 7 giorni dopo la somministrazione della dose 2 durante il follow-up controllato verso placebo

  	Vaccino a mRNA anti-COVID-19 Casin1a Durata dellasorveglianza (n2b)	Placebo Casi n1aDurata della sorveglianza (n2b)	% di efficacia del vaccino(IC al 95%c)
  Dopo la dose 1d	1	30	96,7
  	8,439e (22 505)	8,288e (22 435)	(80,3; 99,9)
  7 giorni dopo la dose 2f	1	21	95,3
  	6,522g (21 649)	6,404g (21 730)	(70,9; 99,9)

  Nota: i casi confermati sono stati stabiliti utilizzando la tecnica della reazione a catena della polimerasi inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT PCR), e in base alla presenza di almeno 1 sintomo compatibile con COVID-19 (i sintomi comprendevano: febbre, tosse di nuova insorgenza o peggiorata, respiro affannoso di nuova insorgenza o peggiorato, brividi, dolore muscolare di nuova insorgenza o peggiorato, perdita del gusto o dell’olfatto di nuova insorgenza, mal di gola, diarrea, vomito).

• La malattia da COVID-19 severa è definita dalla FDA come COVID-19 confermata, unitamente alla presenza di almeno uno dei seguenti fattori:

  • segni clinici a riposo indicativi di una severa malattia sistemica (frequenza respiratoria ≥ 30 respiri al minuto, frequenza cardiaca ≥ 125 battiti al minuto, saturazione di ossigeno ≤ 93% in aria ambiente e a livello del mare, o un rapporto fra pressione parziale dell’ossigeno nel sangue arterioso e frazione inspirata di ossigeno < 300 mmHg);

  • insufficienza respiratoria [definita come necessità di ricorrere a ossigenoterapia ad alto flusso, ventilazione non invasiva, ventilazione meccanica oppure ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO)];

  • evidenza di shock (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg, pressione arteriosa diastolica < 60 mmHg o che richieda l’uso di farmaci vasopressori);

  • disfunzione renale, epatica o neurologica acuta significativa;

  • ricovero in terapia intensiva;

  • decesso.

    1. n1 = numero di partecipanti che rispondevano alla definizione dell’endpoint.

    2. n2 = numero di partecipanti a rischio per l’endpoint.

    3. L’intervallo di confidenza (IC) a due code per l’efficacia del vaccino è stato ricavato utilizzando il metodo di Clopper e Pearson corretto in funzione della durata della sorveglianza.

    4. L’efficacia è stata valutata nell’intera popolazione di sicurezza disponibile dopo la dose 1 (popolazione intention-to-treat modificata), che comprendeva tutti i partecipanti randomizzati che avevano ricevuto almeno 1 dose dell’intervento in studio.

    5. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dalla somministrazione della dose 1 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

    6. L’efficacia è stata valutata nella popolazione valutabile ai fini dell’efficacia (7 giorni), che comprendeva tutti i partecipanti eleggibili randomizzati all’interno della finestra temporale predefinita che hanno ricevuto integralmente la(e) dose(i) dell’intervento in studio e non presentano altre deviazioni importanti rispetto al protocollo, secondo quanto stabilito dal medico.

    7. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

    Efficacia e immunogenicità negli adolescenti di età compresa fra 12 e 15 anni – dopo 2 dosi

    In un’analisi iniziale dello Studio 2 condotta su adolescenti di età compresa fra 12 e 15 anni (corrispondente ad una durata mediana del follow-up di > 2 mesi dopo la somministrazione della seconda dose) senza evidenza di infezione pregressa, non sono stati identificati casi tra i

    1 005 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, mentre si sono verificati 16 casi tra i

    978 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari al 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 75,3 e 100,0). Nei partecipanti con o senza evidenza di infezione pregressa si sono verificati 0 casi tra i 1 119 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, e 18 casi tra i 1 110 partecipanti che avevano ricevuto placebo. Anche questo indica che la stima puntuale di efficacia è pari a 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 78,1 e 100,0).

    Sono state condotte analisi di efficacia aggiornate con ulteriori casi confermati di COVID-19 raccolti durante il follow-up in cieco controllato verso placebo, per un periodo massimo di 6 mesi dopo la somministrazione della seconda dose nella popolazione valutabile ai fini dell’efficacia.

    Nell’analisi di efficacia aggiornata dello Studio 2 condotta su adolescenti di età compresa fra 12 e 15 anni senza evidenza di infezione pregressa, non sono stati identificati casi tra i 1 057 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, mentre si sono verificati 28 casi tra i

    1 030 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari al 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 86,8 e 100,0) nel periodo in cui la variante Alpha era il ceppo dominante in circolazione. Nei partecipanti con o senza evidenza di infezione pregressa si sono verificati 0 casi tra i 1 119 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, e 30 casi tra i

    1 109 partecipanti che avevano ricevuto placebo. Anche questo indica che la stima puntuale di efficacia è pari a 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 87,5 e 100,0).

    Nello Studio 2 è stata condotta un’analisi dei titoli degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 un mese dopo la somministrazione della dose 2 in un sottogruppo di partecipanti, selezionati in modo casuale, che non presentavano evidenza sierologica o virologica di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a 1 mese dopo la somministrazione della dose 2, per confrontare la risposta negli adolescenti di età compresa fra 12 e 15 anni (n = 190) e quella nei partecipanti di età compresa fra 16 e 25 anni

    (n = 170).

    Il rapporto della media geometrica dei titoli anticorpali (GMT) fra la fascia di età compresa fra 12 e 15 anni e la fascia di età compresa fra 16 e 25 anni è risultato pari a 1,76, con un IC al 95% a 2 code compreso fra 1,47 e 2,10. Pertanto, il criterio di non inferiorità fissato a 1,5 volte è risultato soddisfatto, poiché il limite inferiore dell’IC al 95% a due code per il rapporto della media geometrica (GMR) è risultato > 0,67.

    Efficacia e immunogenicità nei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (ossia da 5 a meno di 12 anni di età) dopo 2 dosi

    Lo Studio 3 è uno studio di fase 2/3 composto da una parte in aperto per la determinazione della dose del vaccino (fase 1) e da una parte di efficacia, multicentrica, multinazionale, randomizzata, controllata con placebo salino, in cieco per l’osservatore (fase 2/3) che ha arruolato partecipanti di età compresa fra 5 e 11 anni. La maggior parte (94,4%) dei soggetti randomizzati al vaccino ha ricevuto la seconda vaccinazione a distanza di 19‑23 giorni dalla prima.

    I risultati descrittivi iniziali dell’efficacia del vaccino in bambini di età compresa fra 5 e 11 anni senza evidenza di infezione pregressa da SARS‑CoV‑2 sono riportati nella Tabella 10. Non sono stati osservati casi di COVID‑19 né nel gruppo trattato con vaccino né nel gruppo trattato con placebo nei soggetti con evidenza di infezione pregressa da SARS‑CoV‑2.

    Tabella 10. Efficacia del vaccino – Prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2: soggetti senza evidenza di infezione entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 – Fase 2/3 – Popolazione di bambini di età compresa fra 5 e 11 anni valutabile ai fini dell’efficacia

    Prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione delladose 2 in bambini di età compresa fra 5 e 11 anni senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2*
    	Vaccino a mRNA anti‑COVID-19 10 mcg/doseNa=1 305Casi n1bDurata della sorveglianzac (n2d)	Placebo Na=663Casi n1bDurata dellasorveglianzac (n2d)	% di efficacia del vaccino(IC al 95%)
    Bambini di etàcompresa fra 5 e 11 anni	30,322 (1 273)	160,159 (637)	90,7(67,7; 98,3)

    Nota: i casi confermati sono stati stabiliti utilizzando la tecnica della reazione a catena della polimerasi inversa (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT PCR), e in base alla presenza di almeno 1 sintomo compatibile con COVID-19 (i sintomi comprendevano: febbre, tosse di nuova insorgenza o peggiorata, respiro affannoso di nuova insorgenza o peggiorato, brividi, dolore muscolare di nuova insorgenza o peggiorato, perdita del gusto o dell’olfatto di nuova insorgenza, mal di gola, diarrea, vomito).

• Nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N alla visita 1, e SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale] alle visite 1 e 2), e con NAAT (tampone nasale) negativo a ogni visita non programmata entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2.

  1. N = numero di partecipanti nel gruppo specificato.

  2. n1 = numero di partecipanti che rispondevano alla definizione dell’endpoint.

  3. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

  4. n2 = numero di partecipanti a rischio per l’endpoint.

  È stata condotta un’analisi di efficacia prespecificata, guidata da ipotesi, con ulteriori casi confermati di COVID-19 raccolti durante il follow-up in cieco controllato verso placebo, per un periodo massimo di 6 mesi dopo la somministrazione della seconda dose nella popolazione valutabile ai fini dell’efficacia.

  Nell’analisi di efficacia dello Studio 3 condotta su bambini di età compresa fra 5 e 11 anni senza evidenza di infezione pregressa, si sono verificati 10 casi tra i 2 703 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, e 42 casi tra i 1 348 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari all’88,2% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 76,2 e 94,7) nel periodo in cui la variante Delta era il ceppo dominante in circolazione. Nei partecipanti con o senza evidenza di infezione pregressa si sono verificati 12 casi tra i 3 018 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, e 42 casi tra i 1 511 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari all’85,7% (intervallo di confidenza al 95% compreso fra 72,4 e 93,2).

  Nello Studio 3, un’analisi dei titoli degli anticorpi neutralizzati anti‑SARS‑CoV‑2 al 50% (NT50)

  1 mese dopo la somministrazione della dose 2 in un sottogruppo di partecipanti, selezionati in modo casuale, ha dimostrato l’efficacia per immunobridging confrontando le risposte immunitarie tra i bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (ossia da 5 a meno di 12 anni di età) nella parte di fase 2/3 dello Studio 3 e i soggetti di età compresa fra 16 e 25 anni nella parte di fase 2/3 dello Studio 2 che non presentavano evidenza sierologica o virologica di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a

  1 mese dopo la somministrazione della dose 2, soddisfacendo i criteri prespecificati di

  immunobridging sia in termini di rapporto della media geometrica (GMR) che di differenza nei tassi di

  sierorisposta, definiti come un aumento di 4 volte dei NT50 contro SARS‑CoV‑2 rispetto al basale

  (prima della somministrazione della dose 1).

  La GMR dei NT50 anti‑SARS‑CoV‑1 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 nei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (ossia da 5 a meno di 12 anni di età) e di quella dei giovani adulti di età compresa fra 16 e 25 anni di età era dell’1,04 (IC al 95% a due code: 0,93; 1,18). Tra i partecipanti che non presentavano evidenza di infezione pregressa da SARS‑CoV‑2 fino a 1 mese dopo la somministrazione della dose 2, il 99,2% dei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni e il 99,2% dei soggetti di età compresa fra 16 e 25 anni presentavano siero-risposta a 1 mese dopo la somministrazione della dose 2. La differenza delle percentuali di soggetti con sierorisposta tra le

  2 fasce d’età (bambini – giovani adulti) era dello 0,0% (IC al 95% bilaterale: -2,0% 2,2%). Queste informazioni sono riportate nella Tabella 11.

  Tabella 11. Riassunto del rapporto della media geometrica per il titolo neutralizzante al 50% e differenza nelle percentuali di soggetti con siero-risposta – confronto tra bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (Studio 3) e soggetti di età compresa fra 16 e 25 anni (Studio 2) – soggetti senza evidenza di infezione fino a 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 – sottogruppo di immunobridging – Fase 2/3 – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

  		Vaccino a mRNA anti‑COVID-19		5‑11 anni/16‑25 anni
  		10 mcg/dose5‑11 anni Na=264	30 mcg/dose16‑25 anni Na = 253
  	Punto temporaleb	GMTc (IC al 95%c)	GMTc(IC al 95c)	GMRd(IC al 95d)	Obiettivo di immunobridging raggiunto(S/N)
  Media
  geometrica
  del titolof
  neutralizzant
  e al 50%	1 mese dopo	1 197,6	1 146,5	1,04
  (GMTc)	la dose 2	(1 106,1; 1 296,6)	(1 045,5; 1 257,2)	(0,93; 1,18)	S
  					Obiettivo di
  				% di	immunobridging
  	Punto	ng (%)	ng (%)	differenzai	raggiunto
  	temporaleb	(IC al 95h)	(IC al 95h)	(IC al 95j)	(S/N)
  Tasso di
  sierorisposta
  (%) per il
  titolo
  neutralizzant	1 mese dopo	262 (99,2)	251 (99,2)	0.0
  e al 50%f	la dose 2	(97,3; 99,9)	(97,2; 99.9)	(-2,0; 2,2)	S

  Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; NAAT= test di amplificazione degli acidi nucleici; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

  Nota: nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue effettuato dopo la dose 2) di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N e SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale]), e con NAAT (tampone nasale) negativo a ogni visita non programmata entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue per la dose 2 e anamnesi negativa per COVID‑19.

  Nota: la sierorisposta è definita come un aumento ≥ 4 volte rispetto al basale (prima della somministrazione della dose 1). Se la misurazione al basale è al di sotto del LLOQ, si considera sierorisposta un risultato ≥ 4 × LLOQ ad un saggio post‑vaccinazione.

  1. N = numero di partecipanti con risultati validi e confermati prima della vaccinazione fino ad 1 mese dopo la seconda dose. Questi valori rappresentano i denominatori per il calcolo delle percentuali dei tassi di sierorisposta.

  2. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

  3. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica del saggio e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

  4. Il calcolo dei GMR e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza media logaritmica del saggio (5‑11 anni meno 16‑25anni) e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student).

  5. L’immunobridging basato sul GMT è considerato dichiarato se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è superiore a 0,67 e la stima puntuale del GMR è ≥ 0,8.

  6. La determinazione del valore del NT50 per SARS-CoV-2 è stata effettuata tramite saggio di microneutralizzazione virale SARS-CoV-2mNeonGreen. Il saggio si avvale di un virus segnalatore fluorescente ricavato dal ceppo USA_WA1/2020, e la lettura della neutralizzazione virale viene effettuata su cellule Vero monostratificate. Il NT50 del campione è espresso come inverso della diluizione del siero richiesta per neutralizzare il 50% del virus.

  7. n = numero di partecipanti con siero-risposta in base ai NT50 fino ad 1 mese dopo la seconda dose.

  8. IC a 2 code esatto basato sul metodo di Clopper e Pearson.

  9. Differenza di proporzioni espressa in percentuale (5-11 anni meno 16-25 anni).

  10. IC a 2 code basato sul metodo di Miettinen e Nurminen per la differenza di proporzioni, espresse in percentuale.

  11. L’immunobridging basato sulla sierorisposta è considerato raggiunto se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza nelle siero-risposte è superiore a -10,0%.

  Immunogenicità nei bambini di età compresa fra 5 e 11 anni (ossia da 5 a meno di 12 anni di età) dopo la dose di richiamo

  È stata somministrata una dose di richiamo di Comirnaty a 401 partecipanti dello Studio 3 selezionati in modo casuale. L’efficacia di una dose di richiamo nella fascia di età compresa fra 5 e 11 anni è stata estrapolata dai dati relativi all’immunogenicità. La valutazione dell’immunogenicità è stata effettuata tramite misurazione dei valori di NT50 diretti contro il ceppo di riferimento di SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Le analisi dei valori di NT50 1 mese dopo la somministrazione della dose di richiamo rispetto a prima della dose di richiamo hanno dimostrato un incremento sostanziale dei valori di GMT in soggetti di età compresa fra 5 e 11 anni senza evidenza sierologica o virologica di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a 1 mese dopo la somministrazione della seconda dose e della dose di richiamo. Questa analisi è riassunta nella Tabella 12.

  Tabella 12. Riassunto della media geometrica dei titoli anticorpali – NT50 – partecipanti senza evidenza di infezione – fase 2/3 – gruppo di immunogenicità – età compresa fra 5 e 11 anni – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

  	Punto temporale di campionamentoa
  Saggio	1 mese dopo la dose di richiamo (nb=67)GMTc(IC al 95%c)	1 mese dopo la dose 2 (nb=96)GMTc(IC al 95%c)	1 mese dopo la dose di richiamo/1 mese dopo la dose 2 GMRd(IC al 95%d)
  Saggio di neutralizzazione di SARS-CoV-2 - NT50(titolo)	2 720,9(2 280,1; 3 247,0)	1 253,9(1 116,0; 1 408,9)	2,17(1,76; 2,68)

  Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di quantificazione; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

  1. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

  2. n = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di campionamento.

  3. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica dei titoli e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

  4. Il calcolo dei GMR e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza media logaritmica dei titoli (1 mese dopo la dose di richiamo meno 1 mese dopo la dose 2) e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student).

  Efficacia e immunogenicità di un ciclo primario di 3 dosi nella prima infanzia, bambini di età compresa fra 6 mesi e 4 anni

  L’analisi di efficacia dello Studio 3 è stata condotta su tutta la popolazione combinata di soggetti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni, sulla base dei casi confermati tra gli 873 soggetti nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e i 381 soggetti nel gruppo trattato con placebo (rapporto di randomizzazione di 2:1) che avevano ricevuto tutte e tre le dosi dell’intervento in studio durante il periodo di follow-up in cieco quando la variante Omicron di SARS-CoV-2 (BA.2) era la variante dominante in circolazione (data limite di raccolta dei dati: 17 giugno 2022).

  I risultati sull’efficacia del vaccino in seguito alla terza dose nei soggetti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni sono riportati nella Tabella 13.

  Tabella 13. Efficacia del vaccino – prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3 – periodo di follow-up in cieco – soggetti senza evidenza di infezione entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3 – fase 2/3 – età compresa fra 6 mesi e 4 anni – popolazione valutabile ai fini dell’efficacia (3 dosi)

  Prima insorgenza di COVID-19 a partire dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3 in soggetti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2*
  Sottogruppo	Vaccino a mRNA anti-COVID-193 mcg/dose Na=873Casi n1bDurata della sorveglianzac (n2d)	Placebo Na=381Casi n1bDurata della sorveglianzac (n2d)	% di efficacia del vaccino(IC al 95%e)
  	13	21	73,2
  6 mesi-4 annie	0,124 (794)	0,054 (351)	(43,8; 87,6)
  	9	13	71,8
  2 anni-4 anni	0,081 (498)	0,033 (204)	(28,6; 89,4)
  	4	8	75,8
  6 mesi-23 mesi	0,042 (296)	0,020 (147)	(9,7; 94,7)

  Abbreviazioni: anti-N = anti-nucleoproteina di SARS-CoV-2; NAAT = test di amplificazione degli acidi nucleici; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

• Nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3) di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N alla visita per la somministrazione della dose 1, alla visita effettuata un mese dopo la somministrazione della dose 2 (se disponibile) e alla visita per la somministrazione della dose 3 (se disponibile), SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale] alle visite per la somministrazione della dose 1, della dose 2 e della dose 3), con NAAT (tampone nasale) negativo a ogni visita non programmata entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3, e con anamnesi negativa per COVID-19.

1. N = numero di partecipanti nel gruppo specificato.

2. n1 = numero di partecipanti che rispondevano alla definizione dell’endpoint.

3. Durata totale della sorveglianza espressa in 1 000 persone/anno per il determinato endpoint per tutti i partecipanti all’interno di ciascun gruppo a rischio per l’endpoint. Il periodo di tempo per il cumulo dei casi di COVID-19 parte dai 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 3 fino alla fine del periodo di sorveglianza.

4. n2 = numero di partecipanti a rischio per l’endpoint.

5. L’intervallo di confidenza (IC) al 95% a due code per l’efficacia del vaccino è stato ricavato utilizzando il metodo di Clopper e Pearson corretto in funzione della durata della sorveglianza.

L’efficacia del vaccino nei soggetti con o senza infezione pregressa da SARS-CoV-2 è risultata simile a quella riscontrata nei soggetti senza infezione pregressa da SARS-CoV-2.

Tra i partecipanti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni, 12 casi (8 nel gruppo trattato con vaccino

a mRNA anti-COVID-19 e 4 nel gruppo trattato con placebo) hanno raggiunto i criteri di COVID-19 severa (descritti nel protocollo, in base alla definizione della FDA, e modificati per la popolazione

pediatrica). Tra i partecipanti di età compresa fra 6 mesi e 23 mesi, 3 casi (2 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 1 nel gruppo trattato con placebo) hanno raggiunto i criteri di COVID-19 severa.

Le analisi di immunogenicità sono state condotte sul sottogruppo di immunobridging, composto da 82 soggetti di età compresa fra 6 e 23 mesi arruolati dallo Studio 3 e da 143 soggetti di età compresa fra 2 e 4 anni arruolati dallo Studio 3 senza evidenza di infezione fino a 1 mese dopo la somministrazione della terza dose, alla data limite di raccolta dei dati del 29 aprile 2022.

I titoli degli anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 al 50% (NT50) di un sottogruppo di immunogenicità composto da partecipanti alla fase 2/3 dello Studio 3 di età compresa fra 6 e 23 mesi e fra 2 e 4 anni, a distanza di 1 mese dal completamento del ciclo primario di 3 dosi, sono stati messi a confronto con quelli di un sottogruppo di partecipanti alla fase 2/3 dello Studio 2, selezionati in modo casuale, di età compresa fra 16 e 25 anni, a 1 mese di distanza dal completamento del ciclo primario di 2 dosi, tramite saggio di microneutralizzazione del ceppo di riferimento (USA_WA1/2020).

Le analisi primarie di immunobridging hanno messo a confronto la media geometrica dei titoli anticorpali (utilizzando il rapporto della media geometrica [GMR]) e i tassi di sierorisposta (definita come un aumento di almeno 4 volte dei valori di NT50 contro SARS-CoV-2 rispetto a prima della somministrazione della dose 1) nella popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità di soggetti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a 1 mese dopo la somministrazione della dose 3 per i soggetti di età compresa fra 6 e 23 mesi e fra 2 e 4 anni, e fino a 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 per i soggetti di età compresa fra 16 e 25 anni. I criteri prespecificati di immunobridging sono risultati soddisfatti sia in termini di GMR che di differenza nei tassi di sierorisposta per entrambe le fasce di età (Tabella 14).

Tabella 14. GMT (NT50) per SARS-CoV-2 e differenza nelle percentuali di soggetti con sierorisposta 1 mese dopo il ciclo vaccinale – sottogruppo di immunobridging – soggetti di età compresa fra 6 mesi e 4 anni (Studio 3) 1 mese dopo la somministrazione della dose 3 e soggetti di età compresa fra 16 e 25 anni (Studio 2) 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 – senza evidenza di infezione da SARS-CoV-2 – popolazione valutabile ai fini dell’immunogenicità

Abbreviazioni: anti-N = anti-nucleoproteina di SARS-CoV-2; IC = intervallo di confidenza; GMR = rapporto della media geometrica; GMT = media geometrica dei titoli anticorpali; LLOQ = limite inferiore di

quantificazione; NAAT = test di amplificazione degli acidi nucleici; NT50 = titolo neutralizzante al 50%; SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa

Nota: nell’analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica [(fino alla raccolta del campione di sangue effettuata 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 (Studio 2) o 1 mese dopo la somministrazione della dose 3 (Studio 3)] di infezione pregressa da SARS-CoV-2 [(ossia esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N alla visita per la somministrazione della dose 1, della dose 3 (Studio 3) e alla visita effettuata 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 (Studio 2) o 1 mese dopo la somministrazione della dose 3 (Studio 3), SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale] alle visite per la somministrazione della dose 1, della dose 2 e della dose 3 (Studio 3), e con NAAT [tampone nasale] negativo a ogni visita non programmata fino alla raccolta del campione di sangue effettuata 1 mese dopo la somministrazione della dose 2 (Studio 2) o 1 mese dopo la somministrazione della dose 3 (Studio 3)] e con anamnesi negativa per COVID-19.

Nota: la sierorisposta è definita come un aumento ≥ 4 volte rispetto al basale (prima della somministrazione della dose 1). Se la misurazione al basale è al di sotto del LLOQ, si considera sierorisposta un risultato ≥ 4 × LLOQ ad un saggio post-vaccinazione.

1. N = numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato in corrispondenza dello specifico punto temporale di somministrazione/campionamento per i valori di GMT, e numero di partecipanti con risultati validi e confermati per il saggio specificato sia al basale che in corrispondenza dello specifico punto temporale di somministrazione/campionamento per i tassi di sierorisposta.

2. Il calcolo dei GMT e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la media logaritmica dei titoli e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0,5 × LLOQ.

3. Il calcolo dei GMR e degli IC al 95% a 2 code è stato effettuato elevando a potenza la differenza media logaritmica dei titoli (fascia di età più giovane meno fascia di età compresa fra 16 e 25 anni) e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student).

4. Per ognuna delle fasce di età più giovani (2-4 anni, 6-23 mesi), l’immunobridging basato sul GMR è considerato raggiunto se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per il GMR è superiore a 0,67 e la stima puntuale del GMR è ≥ 0,8.

5. La determinazione del valore del NT50 per SARS-CoV-2 è stata effettuata tramite saggio di microneutralizzazione virale SARS-CoV-2mNeonGreen. Il saggio si avvale di un virus segnalatore fluorescente ricavato dal ceppo USA_WA1/2020, e la lettura della neutralizzazione virale viene effettuata su cellule Vero monostratificate. Il NT50 del campione è espresso come inverso della diluizione del siero richiesta per neutralizzare il 50% del virus.

6. n = numero di partecipanti con sierorisposta per un determinato saggio in corrispondenza dello specifico punto temporale di somministrazione/campionamento.

7. IC a 2 code esatto basato sul metodo di Clopper e Pearson.

8. Differenza di proporzioni espressa in percentuale (fascia di età più giovane meno fascia di età compresa fra 16 e 25 anni).

9. IC a 2 code basato sul metodo di Miettinen e Nurminen per la differenza di proporzioni, espresse in percentuale.

10. Per ognuna delle fasce di età più giovani (2-4 anni, 6-23 mesi), l’immunobridging basato sulla sierorisposta è considerato raggiunto se il limite inferiore dell’IC al 95% a 2 code per la differenza fra le proporzioni è superiore a -10,0%, a condizione che i criteri di immunobridging basati sul GMR siano soddisfatti.

Immunogenicità nei partecipantii immunocompromessi (adulti e bambini)

Lo Studio 10 è uno studio in aperto di fase 2b (n = 124) che ha arruolato partecipanti immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 18 anni che erano in terapia immunomodulante, o erano stati sottoposti a trapianto di organo solido (nei 3 mesi precedenti) ed erano in terapia immunosoppressiva, o erano stati sottoposti a trapianto di midollo osseo o cellule staminali almeno 6 mesi prima dell’arruolamento, e partecipanti immunocompromessi di età pari o superiore a 18 anni

in trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) o leucemia linfocitica cronica (CLL), o in emodialisi per nefropatia secondaria o terminale, o in terapia immunomodulante per malattia infiammatoria autoimmune. I partecipanti hanno ricevuto 4 dosi di Comirnaty adatte all’età (3 mcg, 10 mcg oppure 30 mcg): le prime 2 dosi a distanza di 21 giorni, la terza dose 28 giorni dopo la seconda dose, seguita da una quarta dose da 3 a 6 mesi dopo la dose 3.

L’analisi dei dati sull’immunogenicità 1 mese dopo la dose 3 (26 partecipanti di età compresa tra 2 e < 5 anni, 56 partecipanti di età compresa tra 5 e < 12 anni, 11 partecipanti di età compresa tra 12 e < 18 anni, e 4 partecipanti di età ≥ 18 anni) e 1 mese dopo la dose 4 (16 partecipanti di età compresa tra 2 e < 5 anni, 31 partecipanti di età compresa tra 5 e < 12 anni, 6 partecipanti di età compresa tra 12 e < 18 anni, e 4 partecipanti di età ≥ 18 anni) nella popolazione valutabile ai fini

dell’immunogenicità senza evidenza di infezione pregressa hanno dimostrato una risposta immunitaria indotta dal vaccino. I valori di GMT osservati sono risultati sostanzialmente più elevati 1 mese dopo la dose 3, sono aumentati ulteriormente 1 mese dopo la dose 4, e si sono mantenuti elevati 6 mesi dopo la dose 4 rispetto ai livelli osservati prima della somministrazione del vaccino in studio in tutte le fasce di età e in tutti i sottogruppi di patologia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Comirnaty nella popolazione pediatrica per la prevenzione di COVID-19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Non pertinente.

((4-idrossibutil)azanediil)bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato) (ALC-0315) 2-[(polietilenglicole)-2000]-N,N-ditetradecilacetammide (ALC-0159)

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) Colesterolo

Trometamolo Trometamolo cloridrato Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcini chiusi

Il vaccino sarà fornito congelato a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C.

Alla ricezione, il vaccino congelato può essere conservato a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C oppure tra 2 °C e 8 °C.

Quando conservati a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C il periodo di validità è 18 mesi. Durante il periodo di validità di 18 mesi, dopo lo scongelamento, i flaconcini (precedentemente congelati) possono essere conservati per un massimo di 10 settimane a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Procedura di scongelamento

Se conservate congelate a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C, le confezioni da

10 flaconcini di vaccino possono essere scongelate a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per:

• capsula di chiusura arancione: 4 ore;

• capsula di chiusura marrone o gialla: 2 ore.

  È possibile scongelare i singoli flaconcini a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) per 30 minuti.

  Flaconcini (precedentemente congelati), dopo lo scongelamento

  Possono essere conservati e trasportati per 10 settimane a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C durante il periodo di validità di 18 mesi.

• Al momento di trasferire il prodotto alla temperatura di conservazione compresa tra 2 °C e 8 °C, la data di scadenza aggiornata deve essere scritta sulla scatola esterna, e il vaccino dovrà essere utilizzato o gettato entro tale data di scadenza aggiornata. La data di scadenza originale deve essere barrata.

• Se il vaccino è fornito a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, dovrà essere conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Verificare che la data di scadenza riportata sulla scatola esterna sia stata aggiornata per rispecchiare la data di scadenza del prodotto refrigerato, e che la data di scadenza originale sia stata barrata.

  Prima dell’uso, i flaconcini chiusi possono essere conservati fino a 12 ore a temperature comprese tra 8 °C e 30 °C.

  Dopo lo scongelamento, i flaconcini possono essere maneggiati in condizioni di luce ambientale.

  Una volta scongelato, il vaccino non deve essere ricongelato.

  Gestione delle escursioni termiche durante la conservazione in frigorifero

• I dati sulla stabilità indicano che il flaconcino chiuso rimane stabile per un massimo di 10 settimane se conservato a temperature comprese tra -2 °C e 2 °C, durante il periodo di conservazione di 10 settimane a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C

• I dati sulla stabilità indicano che il flaconcino può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperature comprese tra 8 °C e 30 °C; questo intervallo di tempo comprende un massimo di 12 ore dalla prima perforazione.

  Queste informazioni servono a fornire una guida per gli operatori sanitari solo in caso di escursione termica temporanea.

  Medicinale diluito

  La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 30 °C, comprensive di un eventuale tempo di trasporto massimo di 6 ore, in seguito a diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima del suo impiego sono di responsabilità dell’operatore.

Conservare in congelatore a una temperatura compresa tra -90 °C e -60 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Durante la conservazione, ridurre al minimo l’esposizione alla luce ambientale, ed evitare l’esposizione alla luce solare diretta e alla luce ultravioletta.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Capsula di chiusura arancione (flaconcino da 10 dosi)

1,3 mL di concentrato per dispersione iniettabile in un flaconcino multidose trasparente da 2 mL (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica sintetica) e capsula di chiusura rimovibile in plastica arancione con sigillo in alluminio. Ogni flaconcino contiene 10 dosi (vedere paragrafo 6.6).

Confezione da 10 flaconcini.

Capsula di chiusura marrone (flaconcino da 10 dosi)

0,4 mL di concentrato per dispersione iniettabile in un flaconcino multidose trasparente da 2 mL (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica sintetica) e capsula di chiusura rimovibile in plastica marrone con sigillo in alluminio. Ogni flaconcino contiene 10 dosi (vedere paragrafo 6.6).

Confezione da 10 flaconcini.

Capsula di chiusura gialla (flaconcino da 3 dosi)

0,48 mL di concentrato per dispersione iniettabile in un flaconcino multidose trasparente da 2 mL (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica sintetica) e capsula di chiusura rimovibile in plastica gialla con sigillo in alluminio. Ogni flaconcino contiene 3 dosi (vedere paragrafo 6.6).

Confezione da 10 flaconcini.

Capsula di chiusura arancione (flaconcino da 10 dosi) o capsula di chiusura marrone (flaconcino da 10 dosi)

Istruzioni per la manipolazione prima dell’uso di un flaconcino con capsula di chiusura arancione o

capsula di chiusura marrone

Comirnaty Omicron XBB.1.5 deve essere preparato da un operatore sanitario adottando tecniche asettiche, per garantire la sterilità della dispersione preparata.

• Verificare che il flaconcino abbia:

  • una capsula di chiusura in plastica arancione e che il nome del prodotto sia Comirnaty Omicron XBB.1.5 10 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile (bambini di età 5-11 anni), oppure

  • una capsula di chiusura in plastica marrone e che il nome del prodotto sia Comirnaty Omicron XBB.1.5 3 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile (prima infanzia, bambini di età 6 mesi‑4 anni).

  • Se il flaconcino riporta un nome diverso sull’etichetta o se la capsula di chiusura ha un colore diverso, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quella formulazione.

• Se il flaconcino viene conservato in congelatore, deve essere scongelato prima dell’uso. I flaconcini congelati devono essere trasferiti in un ambiente a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per scongelarsi. Per scongelare una confezione da 10 flaconcini possono essere necessarie:

  • capsula di chiusura arancione: 4 ore;

  • capsula di chiusura marrone: 2 ore.

• Assicurarsi che i flaconcini siano completamente scongelati prima dell’uso.

• Al momento di trasferire il prodotto alla temperatura di conservazione compresa tra 2 °C e 8 °C, aggiornare la data di scadenza sulla scatola.

• I flaconcini chiusi possono essere conservati a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 10 settimane, senza mai superare la data di scadenza stampata (Scad.).

• In alternativa, è possibile scongelare i singoli flaconcini congelati per 30 minuti a una temperatura non superiore a 30 °C.

• Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere conservato fino a 12 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Dopo lo scongelamento, i flaconcini possono essere maneggiati in condizioni di luce ambientale.

  Diluizione di un flaconcino con capsula di chiusura arancione o capsula di chiusura marrone

• Attendere che il flaconcino scongelato raggiunga la temperatura ambiente e capovolgerlo delicatamente per 10 volte prima della diluizione. Non agitare.

• Prima della diluizione, la dispersione scongelata può contenere particelle amorfe opache, di colore da bianco a biancastro.

• Il vaccino scongelato deve essere diluito all’interno del flaconcino originale con:

  • capsula di chiusura arancione: 1,3 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%), utilizzando un ago calibro 21 (o più sottile) e adottando tecniche asettiche;

  • capsula di chiusura marrone: 2,2 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%), utilizzando un ago calibro 21 (o più sottile) e adottando tecniche asettiche.

• Stabilizzare la pressione nel flaconcino prima di rimuovere l’ago dal tappo del flaconcino, aspirando aria nella siringa del solvente vuota.

• Capovolgere delicatamente la dispersione diluita per 10 volte. Non agitare.

• Il vaccino diluito deve apparire come una dispersione di colore da bianco a biancastro, priva di particelle visibili. In presenza di particelle o in caso di alterazione del colore, non utilizzare il vaccino diluito.

• Dopo la diluizione, annotare adeguatamente sui flaconcini data e ora di scadenza della dispersione diluita.

• Dopo la diluizione, conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 30 °C, e utilizzare entro

  12 ore.

• Non congelare né agitare la dispersione diluita. Se refrigerata, attendere che la dispersione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell’uso.

  Preparazione delle dosi da 0,2 mL utilizzando un flaconcino con capsula di chiusura arancione o

  capsula di chiusura marrone

• Dopo la diluizione, il flaconcino contiene 2,6 mL, dai quali è possibile estrarre 10 dosi da

  0,2 mL.

• Adottando tecniche asettiche, pulire il tappo del flaconcino con un tampone disinfettante monouso.

• Aspirare 0,2 mL di Comirnaty Omicron XBB.1.5.

• Per estrarre 10 dosi da un singolo flaconcino, è necessario utilizzare siringhe e/o aghi di precisione (basso volume morto). L’insieme di siringa e ago di precisione deve avere un volume morto non superiore a 35 microlitri. In caso di utilizzo di siringhe e aghi standard, il volume residuo potrebbe non essere sufficiente per estrarre dieci dosi da un singolo flaconcino.

• Ogni dose deve contenere 0,2 mL di vaccino.

• Se la quantità di vaccino rimanente all’interno del flaconcino non è sufficiente a garantire una dose completa da 0,2 mL, gettare il flaconcino e l’eventuale volume in eccesso.

• Gettare l’eventuale vaccino non utilizzato entro 12 ore dalla diluizione.

  Capsula di chiusura gialla (flaconcino da 3 dosi)

  Istruzioni per la manipolazione prima dell’uso di un flaconcino con capsula di chiusura gialla Comirnaty Omicron XBB.1.5 deve essere preparato da un operatore sanitario adottando tecniche asettiche, per garantire la sterilità della dispersione preparata.

• Verificare che il flaconcino abbia una capsula di chiusura in plastica gialla e che il nome del prodotto sia Comirnaty Omicron XBB.1.5 3 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile (prima infanzia, bambini di età 6 mesi‑4 anni).

• Se il flaconcino riporta un nome diverso sull’etichetta o se la capsula di chiusura ha un colore diverso, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quella formulazione.

• Se il flaconcino viene conservato in congelatore, deve essere scongelato prima dell’uso. I flaconcini congelati devono essere trasferiti in un ambiente a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per scongelarsi. Possono essere necessarie 2 ore per scongelare una confezione da

  10 flaconcini. Assicurarsi che i flaconcini siano completamente scongelati prima dell’uso.

• Al momento di trasferire il prodotto alla temperatura di conservazione compresa tra 2 °C e 8 °C, aggiornare la data di scadenza sulla scatola.

• I flaconcini chiusi possono essere conservati a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 10 settimane, senza mai superare la data di scadenza stampata (Scad.).

• In alternativa, è possibile scongelare i singoli flaconcini congelati per 30 minuti a una temperatura non superiore a 30 °C.

• Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere conservato fino a 12 ore a una temperatura non superiore a 30 °C. Dopo lo scongelamento, i flaconcini possono essere maneggiati in condizioni di luce ambientale.

  Diluizione di un flaconcino con capsula di chiusura gialla

• Attendere che il flaconcino scongelato raggiunga la temperatura ambiente e capovolgerlo delicatamente per 10 volte prima della diluizione. Non agitare.

• Prima della diluizione, la dispersione scongelata può contenere particelle amorfe opache, di colore da bianco a biancastro.

• Il vaccino scongelato deve essere diluito all’interno del flaconcino originale con 1,1 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/mL (0,9%), utilizzando un ago calibro 21 (o più sottile) e adottando tecniche asettiche.

• Stabilizzare la pressione nel flaconcino prima di rimuovere l’ago dal tappo del flaconcino, aspirando 1,1 mL di aria nella siringa del solvente vuota.

• Capovolgere delicatamente la dispersione diluita per 10 volte. Non agitare.

• Il vaccino diluito deve apparire come una dispersione da limpida a leggermente opalescente, priva di particelle visibili. In presenza di particelle o in caso di alterazione del colore, non utilizzare il vaccino diluito.

• Dopo la diluizione, annotare adeguatamente sui flaconcini data e ora di scadenza della dispersione diluita.

• Dopo la diluizione, conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 30 °C, e utilizzare entro

  12 ore.

• Non congelare né agitare la dispersione diluita. Se refrigerata, attendere che la dispersione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell’uso.

  Preparazione delle dosi da 0,3 mL utilizzando un flaconcino con capsula di chiusura gialla

• Dopo la diluizione, il flaconcino contiene 1,58 mL, dai quali è possibile estrarre 3 dosi da

  0,3 mL.

• Adottando tecniche asettiche, pulire il tappo del flaconcino con un tampone disinfettante monouso.

• Aspirare 0,3 mL di Comirnaty Omicron XBB.1.5 per prima infanzia, bambini di età

  6 mesi‑4 anni. Per estrarre 3 dosi da un singolo flaconcino, è possibile utilizzare siringhe e/o aghi standard.

• Ogni dose deve contenere 0,3 mL di vaccino.

• Se la quantità di vaccino rimanente all’interno del flaconcino non è sufficiente a garantire una dose completa da 0,3 mL, gettare il flaconcino e l’eventuale volume in eccesso.

• Gettare l’eventuale vaccino non utilizzato entro 12 ore dalla diluizione.

  Smaltimento

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.