PROVERA G 5 MG COMPRESSE

• Per contrastare l'azione di stimolo sull'endometrio esercitata dagli estrogeni quando somministrati come terapia ormonale sostitutiva in donne in menopausa.

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• Menometrorragie funzionali.

• Amenorrea secondaria.

Posologia

L’uso della terapia combinata estro-progestinica in donne in post menopausa deve esser limitato alla minima dose efficace e deve essere di minima durata considerando sia gli obiettivi del trattamento, sia i rischi per ogni singola paziente e deve essere valutato periodicamente (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomandano dei controlli periodici con frequenza e tipologia adattate alla singola paziente (vedere paragrafo 4.4).

A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

• Per contrastare l'azione di stimolo sull'endometrio esercitata dagli estrogeni, quando somministrati come terapia ormonale sostitutiva in donne in menopausa: da 5 a 10 mg al giorno per almeno 10 giorni a partire dall'11° giorno in un ciclo che prevede una terapia con estrogeni per 21 giorni. L'emorragia da sospensione si manifesta normalmente entro 3-7 giorni dall'interruzione del trattamento con PROVERA G.

• Menometrorragie funzionali: inizialmente dosi da 5 mg a 10 mg/die per 10 giorni dovrebbero gradualmente determinare, nel corso del trattamento, la cessazione dell'emorragia. L'emorragia da sospensione si manifesta entro 3-7 giorni dall'interruzione del trattamento con PROVERA G. Il trattamento con PROVERA G alle dosi di 5-10 mg/die per 10 giorni puo' essere ripetuto, iniziando la somministrazione al 16^o giorno del ciclo, per 2-3 cicli. Successivamente sospendere la terapia per verificare la regressione della disfunzione.

• Amenorrea secondaria: da 5 a 10 mg/die, per 10 giorni. Se l'endometrio e' stato precedentemente stimolato da adeguati tassi di estrogeni endogeni, l'emorragia da sospensione si manifesta entro 3-7 giorni dall'interruzione del trattamento con PROVERA G.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:

• Gravidanza accertata o presunta

• Perdite ematiche vaginali di natura non chiaramente accertata

• Grave insufficienza epatica

• Cancro mammario sospetto o accertato

• Accertata o sospetta neoplasia genitale in fase iniziale

• Neoplasie, estrogeno o progesterone dipendenti, note o sospette

• Malattie tromboemboliche venose e arteriose in atto o pregresse, tromboflebiti, emorragia cerebrale

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• Aborto interno o incompleto

• In caso di perdite ematiche vaginali, occorre tenere presenti le cause non funzionali. Nei casi di metrorragia di natura non accertata, si consigliano adeguate misure diagnostiche.

• Poichè i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica, devono essere tenute sotto osservazione quelle affezioni che potrebbero essere influenzate da questa condizione.

• Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone acetato.

• È stata notata una ridotta tolleranza al glucosio, in alcune pazienti trattate con progestinici. Per questo motivo le pazienti diabetiche devono essere tenute sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.

• I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone acetato da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.

• I medici (laboratorio) devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone acetato può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:

  1. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)

  2. gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)

  3. globulina legante l’ormone sessuale.

• Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.

• Il medrossiprogesterone acetato non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV) (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato in pazienti che sviluppano TEV.

• Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.

• Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

• Insufficienza renale.

Prima di prescrivere PROVERA G, deve essere esclusa la presenza di neoplasie mammarie o genitali.

Il medico deve fare attenzione alle prime manifestazioni di disordini tromboembolici e sospendere la terapia con PROVERA G se dovessero verificarsi episodi di questo tipo o al semplice sospetto. Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), oltre ad eseguire una visita generale e ginecologica, dovrebbe essere valutata l’anamnesi personale e familiare della paziente, alla luce delle controindicazioni e delle avvertenze speciali e precauzioni per l’uso. L’esame obiettivo prima del trattamento e, successivamente, periodico deve comprendere in particolar modo il controllo di: pressione sanguigna, seno, addome e organi pelvici, incluso la citologia cervicale. Durante il trattamento sono raccomandati controlli specialistici periodici la cui natura e frequenza va adattata alla paziente e vanno condotte ripetute visite del seno e/o mammografia in linea con i programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati secondo le necessità cliniche individuali.

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Attualmente i dati clinici disponibili (derivati dalla valutazione dei dati emersi sia dallo studio clinico randomizzato placebo-controllato WHI-Women’s Health Iniziative, sia da cinquantuno studi epidemiologici) suggeriscono che nelle donne in post-menopausa che si sottopongono o si siano sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, vi sia un aumento da lieve a moderato della probabilità di diagnosi di cancro mammario. Ciò può essere dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad un reale effetto della TOS, che alla combinazione di ambedue.

La probabilità di porre diagnosi di cancro mammario aumenta con la durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo cinque anni dalla sospensione della TOS. Il cancro mammario diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente TOS sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne non trattate.

Nelle donne di età compresa tra i cinquanta e i settanta anni, che non usano TOS, viene diagnosticato il cancro mammario a circa quarantacinque soggetti ogni mille, con un aumento legato all’età.

È stato stimato che nelle donne che fanno uso di TOS, per almeno cinque anni, il numero di casi supplementari di diagnosi di cancro mammario sarà tra due e dodici per ogni mille soggetti, ciò in relazione all’età in cui le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso.

È importante che il medico discuta l’aumento di probabilità di diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a lungo termine, valutandolo in relazione ai benefici della TOS.

Il trattamento progestinico nelle pazienti in pre-menopausa puo' mascherare l'insorgenza del climaterio.

Dovrebbero essere strettamente controllate le pazienti con storia familiare di neoplasie e quelle che soffrano o abbiano sofferto delle patologie che seguono:

• Colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza

• Alterazioni della funzionalità epatica

• Insufficienza renale o cardiaca

• Noduli al seno o mastopatia fibrocistica

• Epilessia

• Asma

• Otospongiosi

• Diabete mellito

• Sclerosi multipla

• Lupus eritematoso sistemico

Ulteriori avvertenze e precauzioni per l’uso:

In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women’s Health Initiative Study (WHI) (vedere sez. 5.1) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.

Carcinoma mammario

L’evidenza complessiva mostra un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono una TOS combinata a base di estro-progestinici o di soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata di assunzione della TOS.

Terapia combinata estro-progestinica:

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Lo studio randomizzato controllato con placebo, lo Women’s Health Initiative (WHI) e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici (vedere paragrafo 5.1) concordano nel rilevare un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono combinazioni di estrogeni-progestinici per la terapia ormonale sostitutiva, evidenziabile dopo circa 3 (1-4) anni.

I risultati di un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, l’incremento del rischio diminuisce progressivamente e il tempo necessario per tornare al livello basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Se la TOS è stata assunta per più di 5 anni, l’aumento del rischio di carcinoma mammario può persistere per 10 anni o più.

L’eccesso di rischio aumenta con la durata dell’uso, come rivelano lo studio WHI gli studi con estrogeni equini coniugati (CEE) e MPA e gli studi osservazionali (vedere paragrafo 4.2).

La TOS, in particolare il trattamento estrogeno-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma mammario.

Malattie cardiovascolari

Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine (vedi sez. 4.2) di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.

• Coronaropatia

  Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall’uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study-HERS) (vedere sez. 5.1) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.

  Nello studio WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). E’ stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere sez. 4.2).

• Ictus

  Nello studio WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere sez.4.2).

• Tromboembolia venosa /Embolia polmonare

La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata

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una frequenza doppia di tromboembolia venosa, incluso trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L’aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere sez. 4.4).

Demenza

Lo studio Women’s Health Iniziative Memory Study (WHIMS) (vedere sez. 5.1), uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.

In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l’uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.

Carcinoma ovarico

Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l’uso corrente di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa per cinque o più anni, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più i progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usato la terapia ormonale sostitutiva mostrarono un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.

Raccomandazioni sull’anamnesi e sull’esame obiettivo

Un’anamnesi completa deve essere effettuata prima dell’inizio di una terapia ormonale. L’esame obiettivo precedente il trattamento e periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale.

Riduzione della densità minerale ossea

Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.

Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D. Sarebbe inoltre comunque opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

PROVERA G contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

PROVERA G contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

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La somministrazione concomitante di PROVERA G con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di PROVERA G.

Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di PROVERA G devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.

Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.

Gravidanza

Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.

Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali congenite nei feti in particolari circostanze.

Se la paziente rimane incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante.

L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.

La tabella che segue riporta un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati per tutte le cause, ottenuti con studi di Fase 3 che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del medrossiprogesterone acetato-depot nelle indicazioni ginecologiche. Le reazioni avverse ai farmaci segnalate con maggiore frequenza (>5%) sono state emorragia disfunzionale dell’utero (19%), cefalea (12%) e nausea (10%).

Di seguito gli Effetti indesiderati elencati per Classe organo-sistemica e per gravità:

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dosi orali superiori a 3 g al giorno sono ben tollerate. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico e di sostegno.