Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX05.

Meccanismo d’azione

Brentuximab vedotin è un ADC che rilascia un agente antineoplastico, con conseguente apoptosi cellulare selettiva nelle cellule tumorali che esprimono CD30. Dati non clinici suggeriscono che l’attività biologica di brentuximab vedotin derivi da un processo multistadio. Il legame dell’anticorpo coniugato a farmaco ai CD30 di superficie cellulare avvia l’internalizzazione del complesso formato dall’anticorpo coniugato a farmaco e dal CD30, con successivo spostamento nel comparto liposomiale. All’interno delle cellule si ha rilascio di una singola specie attiva definita, monometilauristatina E (MMAE), tramite scissione proteolitica. Il legame di MMAE alla tubulina interferisce con la rete microtubulare internamente alla cellula, inducendo l’arresto del ciclo cellulare e la morte per apoptosi delle cellule tumorali che esprimono CD30.

Il HL classico, il sALCL e i sottotipi di CTCL (compresi MF e pcALCL) esprimono il CD30 come antigene sulla superficie delle loro cellule maligne. Questa espressione è indipendente dallo stadio della malattia, dalla linea di trattamento o dal trapianto. Questi fattori rendono il CD30 un obiettivo terapeutico. Grazie al meccanismo di azione mirato ai CD30, brentuximab vedotin è in grado di superare la chemioresistenza, poiché il CD30 è costantemente espresso nei pazienti che sono refrattari alla polichemioterapia, indipendentemente da un precedente trapianto. Il meccanismo di azione di brentuximab vedotin mirato ai CD30, la costante espressione del CD30 nel HL classico, sALCL e CTCL CD30+ e nei relativi setting terapeutici e l’evidenza clinica nelle forme maligne CD30 positive a seguito di multiple linee di trattamento forniscono un razionale biologico per il suo uso nei pazienti con HL classico e sALCL recidivanti e refrattari con o senza precedente ASCT e nei pazienti con CTCL CD30+ dopo almeno 1 precedente terapia sistemica.

Non è stato escluso un contributo da altre funzioni anticorpo-associate al meccanismo d’azione. Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

Sui 52 pazienti trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane, nello studio di fase I sulla sicurezza cardiaca, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, sono stati valutabili quarantasei

(46) pazienti con neoplasie maligne ematologiche con espressione di CD30. L’obiettivo primario era la valutazione dell’effetto di brentuximab vedotin sulla ripolarizzazione ventricolare cardiaca e l’analisi primaria predefinita era il cambiamento nel QTc dal basale a tempi multipli nel Ciclo 1.

L’intervallo di confidenza (IC) superiore del 90% attorno all’effetto medio sul QTc è stato < 10 ms al termine di ciascuno dei tempi post-basali nel Ciclo 1 e nel Ciclo 3. Questi dati indicano l’assenza di prolungamenti clinicamente significativi del QT causati dalla somministrazione di brentuximab vedotin a una dose di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, in pazienti con neoplasie maligne che esprimono CD30.

Efficacia e sicurezza clinica

Linfoma di Hodgkin Studio C25003

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto, randomizzato, a due bracci, in 1334 pazienti affetti da HL avanzato non precedentemente trattato in associazione con chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]). I pazienti affetti da HL a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) sono stati esclusi dallo studio. Tutti i pazienti presentavano una malattia con espressione di CD30 confermata istologicamente. Il 62% dei pazienti presentava il coinvolgimento di una sede extranodale. Dei 1334 pazienti, 664 sono stati randomizzati al braccio ADCETRIS + AVD (A+AVD) e 670 pazienti sono stati randomizzati al braccio ABVD (doxorubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] e dacarbazina [D]) e stratificati per numero di fattori di rischio IPFP (International Prognostic Factor Project) e regione. I pazienti hanno ricevuto il trattamento i giorni 1 e 15 di ciascun ciclo da 28 giorni con 1,2 mg/kg di ADCETRIS somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti + doxorubicina 25 mg/m², vinblastina 6 mg/m² e dacarbazina 375 mg/m². Il numero mediano di cicli ricevuti era pari a 6 (intervallo da 1 a 6 cicli). La Tabella 8 fornisce un riassunto delle caratteristiche di malattia e dei pazienti al basale. Non ci sono state differenze rilevanti riguardanti le caratteristiche dei pazienti e di malattia tra i due bracci.

Tabella 8: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase 3 su pazienti affetti da HL non precedentemente trattato

a. Stadiazione di Ann Arbor.

b. IPFP = International Prognostic Factor Project.

L’endpoint primario nello studio C25003 era la PFS (sopravvivenza libera da progressione) modificata (mPFS) valutata da un Comitato Indipendente di Valutazione (IRF), definita come il tempo dalla randomizzazione a progressione di malattia, decesso o evidenza di risposta non completa (non-CR) come da valutazione dell’IRF dopo completamento della terapia di prima linea seguita da una successiva terapia oncologica. Il momento dell’evento modificato era la data della prima PET dopo il completamento della terapia di prima linea che mostrava l’assenza di risposta completa (CR), definita da un punteggio di Deauville ≥ 3. La PFS mediana modificata come da valutazione dell’IRF non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. I risultati nella popolazione ITT (intenzione al trattamento) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS modificata per ADCETRIS + AVD, con un rapporto di rischio (HR) stratificato di 0,770 (IC 95%: 0,603-0,983,

p = 0,035), indicante una riduzione del 23% del rischio di eventi di PFS modificata per ADCETRIS + AVD rispetto ad ABVD.

La Tabella 9 elenca i risultati di efficacia per la PFS modificata e la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione ITT.

Tabella 9: Risultati di efficacia per pazienti con HL non precedentemente trattato, trattati con 1,2 mg/kg di ADCETRIS + AVD nei giorni 1 e 15 di un ciclo da 28 giorni (ITT)

a. Al momento dell’analisi, il tempo di follow-up mediano della PFS modificata per entrambi i bracci era di 24,6 mesi.

b. Dati provenienti da un’analisi ad interim della sopravvivenza globale.

Figura 1: Sopravvivenza libera da progressione modificata come da IRF nella popolazione ITT (ADCETRIS + AVD vs ABVD)

Altri endpoint di efficacia secondari, inclusi la frequenza di CR e ORR al termine del regime di randomizzazione, la frequenza di CR al termine della terapia di prima linea e la frequenza di negatività alla PET al termine del Ciclo 2, la durata della risposta (DOR), la durata della remissione completa (DOCR), la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) mostravano tutti una tendenza a favore di ADCETRIS + AVD nella popolazione ITT.

Le analisi pre-specificate per sottogruppi della PFS modificata come da valutazione dell’IRF non hanno mostrato alcuna differenza clinicamente significativa tra i due bracci di trattamento nella popolazione anziana (pazienti ≥ 60 anni di età [n = 186] [HR = 1,00, IC 95% (0,58-1,72)] e ≥ 65 anni

di età [n = 122] [HR = 1,01, IC 95% (0,53-1,94)]) e nei pazienti senza siti extranodali (n = 445) (HR = 1,04, IC 95% [0,67-1,62]).

È stata eseguita un’analisi finale della OS utilizzando dati con un follow-up mediano di oltre 7 anni per la OS. Nella popolazione ITT, i pazienti randomizzati a ricevere ADCETRIS + AVD sono deceduti in percentuale inferiore (46 decessi, 7%) rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere ABVD (69 decessi, 10%; HR = 0,62, IC 95% [0,423-0,899]),vedi Figura 2. I pazienti in Stadio III randomizzati a ricevere A+AVD sono deceduti in percentuale simile (20 decessi, 8%) rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere ABVD (20 decessi, 8%) (HR = 1,01, IC 95% [0,542-1,874]). I pazienti in Stadio IV randomizzati a ricevere ADCETRIS + AVD (26 decessi, 6%) sono deceduti in percentuale inferiore rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere ABVD (48 decessi, 11%; HR = 0,49, IC 95% [0,303-0,790]). Un’analisi per sottogruppi della OS non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra i due bracci di trattamento per i pazienti senza sedi extranodali (n =445) (HR = 1,28, IC 95% [0,710-2,303]).

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Rapporto di rischio (95% CI): 0,617 (0,423-0,899)

Num. di eventi A+AVD: 46 ABVD: 69

A+AVD Dati censurati

ABVD Dati censurati

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Tempo (Mesi) dalla randomizzazione Numero di pazienti a rischio Probabilità di Sopravvivenza Globale

Figura 2: Analisi finale della sopravvivenza globale (ADCETRIS + AVD vs. ABVD) (ITT, follow-up di 7+ anni)

All’analisi primaria, nella popolazione ITT il 33% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS + AVD nella popolazione ITT ha ricevuto una successiva chemioterapia di salvataggio (n = 66) e chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto (n = 36) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (rispettivamente n = 99 ed n = 54). Nella popolazione in Stadio IV, il 35% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS + AVD ha ricevuto una successiva chemioterapia di salvataggio (n = 45) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (n = 69) e il 22% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS + AVD ha ricevuto chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto (n = 29) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (n = 37).

Studio HD21

La sicurezza e l’efficacia di ADCETRIS (brentuximab vedotin [Br]) sono state valutate in uno studio multicentrico prospettico di fase III, in aperto, in 1 500 pazienti affetti da HL non precedentemente trattato in Stadio IIB con grande massa mediastinica e/o lesioni extranodali, in Stadio III o in

Stadio IV in associazione con chemioterapia (etoposide [E], ciclofosfamide [C], doxorubicina [A], dacarbazina [D], desametasone [D] [BrECADD]). Dei 1 500 pazienti, 751 sono stati randomizzati al braccio BrECADD, mentre 749 sono stati randomizzati al braccio eBEACOPP (bleomicina [B], etoposide [E], doxorubicina [A], ciclofosfamide [C], vincristina [O], procarbazina [P] e prednisone [P] a dosi intensificate) e stratificati per regione di arruolamento, età, sesso e International Prognostic Score (IPS). I pazienti nel braccio BrECADD hanno ricevuto il trattamento il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni con 1,8 mg/kg di ADCETRIS somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti.

I pazienti sono stati sottoposti inoltre a chemioterapia con ciclofosfamide 1 250 mg/m², doxorubicina 40 mg/m², etoposide o etoposide fosfato 150 mg/m², dacarbazina 250 mg/m² e desametasone 40 mg (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti trattati hanno ricevuto una profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.2). Dopo 2 cicli di trattamento è stata effettuata una ristadiazione mediante PET, con i pazienti PET – destinati a ricevere un totale di 4 cicli e i pazienti PET + destinati a ricevere un totale di 6 cicli di terapia. Il numero mediano di cicli ricevuti in entrambi i bracci era pari a 4 (intervallo da 1 a 6 cicli).

La Tabella 10 fornisce un riassunto delle caratteristiche della patologia e dei pazienti al basale. Non ci sono state differenze rilevanti riguardanti le caratteristiche dei pazienti e della patologia tra i due bracci.

Tabella 10: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase III su pazienti affetti da HL non precedentemente trattato

1. Stadiazione di Ann Arbor.

2. IPS = International Prognostic Score.

Il disegno dello studio HD21 ha previsto 2 endpoint co-primari (morbilità correlata al trattamento [TRMB] e PFS [valutata dallo sperimentatore con conferma a livello centrale]). Il primo obiettivo co-primario dello studio era dimostrare la tossicità ridotta di BrECADD rispetto a eBEACOPP, misurata tramite TRMB. Se la tossicità ridotta veniva dimostrata da un test di superiorità, il secondo obiettivo co-primario era dimostrare ulteriormente l’efficacia non inferiore di BrECADD rispetto a eBEACOPP in termini di PFS.

La TRMB è stata definita come qualsiasi tossicità d’organo di Grado 3 o Grado 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) oppure una tossicità ematologica di Grado 4 durante la chemioterapia primaria, incluso un periodo di massimo 30 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia.

All’analisi primaria, il regime BrECADD ha raggiunto la superiorità in termini di TRMB con una riduzione del rischio assoluto di −16,7 punti percentuali e con una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo. L’endpoint co-primario di PFS, indipendentemente dalle visite mancate e indipendentemente dall’avvio di una nuova terapia antitumorale, ha raggiunto la

non-inferiorità con una riduzione del rischio statisticamente significativa nel braccio di trattamento con BrECADD rispetto a eBEACOPP (HR non stratificato = 0,62 [IC al 95% aggiustato per molteplicità 0,369-1,040]) (cut-off dei dati: 31 dicembre 2022).

L’incidenza di TRMB si è dimostrata ridotta nel braccio BrECADD (42%) rispetto a eBEACOPP (58,7%). Ciò era dovuto in gran parte alla riduzione della tossicità ematologica di Grado 4 (31,2% in BrECADD e 52,1% in eBEACOPP).

Nella Tabella 11 è riportata la TRMB per braccio di trattamento. I risultati di efficacia ottenuti dall’analisi aggiornata della PFS e della sopravvivenza globale (OS) sono forniti nella Tabella 12 (cut-off dei dati: 31 ottobre 2023).

Tabella 11: Morbilità correlata al trattamento (TRMB) per braccio di trattamento (popolazione di sicurezza)

Tabella 12: Risultati di efficacia per pazienti con HL non precedentemente trattato, trattati con BrECADD 1,8 mg/kg su un ciclo di 21 giorni (cut-off dei dati dell’analisi PFS^a aggiornata:

31 ottobre 2023)

1. L’analisi di PFS non ha preso in considerazione gli eventi intercorrenti, ovvero le visite mancate e l’avvio di una nuova terapia antitumorale.

2. Per la stima dei tassi di PFS valutata dallo sperimentatore con conferma a livello centrale è stato utilizzato il metodo di Kaplan-Meier.

3. Al momento dell’analisi, il tempo di follow-up mediano della PFS nella popolazione ITT era di 50,8 mesi.

4. Dati provenienti da un’analisi descrittiva.

La durata della CR ha mostrato un beneficio clinicamente significativo nel braccio BrECADD rispetto al braccio eBEACOPP nella popolazione ITT, mentre altri endpoint secondari di efficacia, che hanno incluso il tasso di ORR e di CR al termine della chemioterapia, hanno mostrato un beneficio sovrapponibile in entrambi i bracci.

Studio SGN35-005

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, a due bracci, condotto su 329 pazienti con HL a rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT. I pazienti con anamnesi nota di malattia

cerebrale/meningea, inclusa una storia di PML, sono stati esclusi dallo studio. Per le caratteristiche dei pazienti, vedere la Tabella 13. Dei 329 pazienti, 165 sono stati randomizzati nel braccio di trattamento, e 164 sono stati randomizzati nel braccio con placebo. Nello studio i pazienti hanno ricevuto la prima dose dopo il recupero da ASCT (tra il giorno 30 e il giorno 45 successivo ad ASCT). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS o placebo corrispondente mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli.

I pazienti eleggibili dovevano presentare almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

• HL refrattario al trattamento di prima linea

• HL recidivante o in progressione, occorso < 12 mesi dal termine del trattamento di prima linea

• Interessamento extranodale al momento della recidiva pre-ASCT, compresa estensione extranodale di masse linfonodali in organi vitali adiacenti.

  Tabella 13: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase 3 HL post-ASCT

  Caratteristiche dei pazienti	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164
  Età mediana, anni (range)	33 anni (18-71)	32 anni (18-76)
  Sesso	76M (46%)/89F (54%)	97M (59%)/67F (41%)
  Stato ECOG
  0	87 (53%)	97 (59%)
  1	77 (47%)	67 (41%)
  2	1 (1%)	0
  Caratteristiche della patologia
  Numero mediano di precedenti regimi	2 (2-8)	2 (2-7)
  chemioterapici (range)
  Tempo mediano dalla diagnosi di HL alla	18,7 mesi (6,1-204,0)	18,8 mesi (7,4-180,8)
  prima dose (range)
  Stadio della patologia alla diagnosi iniziale
  di HL
  Stadio I	1 (1%)	5 (3%)
  Stadio II	73 (44%)	61 (37%)
  Stadio III	48 (29%)	45 (27%)
  Stadio IV	43 (26%)	51 (31%)
  Non noto	0	2 (1%)
  Stato della PET prima di ASCT
  FDG-POSITIVA	64 (39%)	51 (31%)
  FDG-NEGATIVA	56 (34%)	57 (35%)
  NON ESEGUITA	45 (27%)	56 (34%)
  Interessamento extranodale al momento	54 (33%)	53 (32%)
  della recidiva pre-ASCT
  Sintomi Ba	47 (28%)	40 (24%)
  Migliore risposta alla terapia di salvataggio
  pre-ASCTb
  Risposta completa	61 (37%)	62 (38%)
  Risposta parziale	57 (35%)	56 (34%)
  Malattia stabile	47 (28%)	46 (28%)
  Stato HL al termine della chemioterapia
  standard di prima lineab
  Refrattario	99 (60%)	97 (59%)
  Recidiva a < 12 mesi	53 (32%)	54 (33%)
  Recidiva a ≥ 12 mesi	13 (8%)	13 (8%)

  a. In caso di malattia refrattaria, o in caso di progressione o recidiva dopo la terapia di prima linea.

  b. Fattori di stratificazione alla randomizzazione.

  I risultati di efficacia alla data dell’analisi primaria dell’endpoint primario sono riportati nella Tabella 14. L’endpoint primario della PFS valutata da IRF è stato raggiunto, con una differenza in termini di PFS mediana di 18,8 mesi a favore del braccio di trattamento.

  Tabella 14: Risultati di efficacia nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane (ITT, analisi primaria)

  	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164	Rapporto di rischio stratificato
  	Mediana per IRF
  			0,57
  Sopravvivenza libera da progressionea	42,9 mesi(IC 95% [30,4-42,9])	24,1 mesi(IC 95% [11,5- -])	(IC 95% [0,40-0,81])Log-rank test stratificato
  			p = 0,001
  	Mediana per lo sperimentatore
  	Non raggiunta	15,8 mesi	0,5
  	(IC 95% [26,4 -])	(IC 95% [8,5 -])	(IC 95% [0,36-0,70])b
  Sopravvivenza globale	Numero di decessi (%)
  	28 (17)	25 (15)	1,15(IC 95% [0,67-1,97])

  a. Alla data dell’analisi primaria, il tempo mediano di follow-up per entrambi i bracci è stato di 30 mesi (range: da 0 a 50).

  b. Il log-rank test stratificato non è stato eseguito nel caso della PFS valutata dagli sperimentatori.

  Le analisi pre-specificate per sottogruppi della PFS valutata da IRF sono state eseguite in base a: migliore risposta mostrata dai pazienti alla terapia di salvataggio pre-ASCT, stato HL dopo la terapia di prima linea, età, sesso, peso al basale, performance status ECOG al basale, numero di trattamenti pre-ASCT, regione geografica, PET pre-ASCT, sintomi B dopo fallimento della terapia di prima linea e stato di malattia extranodale pre-ASCT. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con ADCETRIS rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo, ad eccezione dei pazienti di età ≥ 65 anni (n = 8).

  Non sono state osservate differenze in termini di qualità della vita tra il braccio di trattamento e il braccio con placebo. L’analisi sull’utilizzo delle risorse mediche (MRU) ha mostrato che i ricoveri in ospedale e le visite ambulatoriali, nonché il numero di giorni lavorativi/impegnati in altre attività persi dai pazienti e dalle persone che li assistevano erano inferiori con ADCETRIS rispetto al placebo nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva.

  Un’analisi aggiornata condotta dopo 3 anni di follow-up ha mostrato un miglioramento sostenuto della PFS valutata da IRF (HR = 0,58 [IC 95% (0,41-0,81)]).

  Alla data di chiusura dello studio, circa 10 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, la PFS valutata dallo sperimentatore continuava a mostrare un beneficio (HR = 0,51 [IC 95% (0,37-0,71)]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale erano in linea con quelli riferiti al momento dell’analisi primaria (HR = 1,11 [IC 95% (0,72-1,70)]). La Figura 3 illustra la PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione ITT alla data di chiusura dello studio.

  Figura 3: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata dallo sperimentatore (ITT, chiusura dello studio)

  Analisi post-hoc dei fattori di rischio

  Per l’analisi primaria dell’endpoint primario sono state condotte analisi post-hoc per valutare l’impatto dell’aumento del rischio (numero di fattori di rischio) sul beneficio clinico (Tabella 15). I fattori di rischio considerati per queste analisi sono stati:

• HL occorso < 12 mesi oppure HL refrattario alla terapia di prima linea

• PR o SD come migliore risposta alla terapia di salvataggio più recente, determinata dagli esiti dell’esame TC e/o PET

• Malattia extranodale alla recidiva pre-ASCT

• Sintomi B alla recidiva pre-ASCT

• Due o più terapie di salvataggio precedenti.

I risultati di queste analisi post-hoc sembrano indicare un aumento del beneficio clinico nei pazienti con due o più fattori di rischio ma non esistono differenze in base ai singoli fattori di rischio. Non è stato osservato alcun beneficio in termini di PFS o OS nei pazienti con un solo fattore di rischio per recidiva o progressione.

Tabella 15: Riassunto della PFS secondo IRF e della OS nello studio di fase III su HL post-ASCT in relazione al numero di fattori di rischio (analisi primaria)

a. Decesso avvenuto senza precedente progressione o con più di una visita di valutazione persa.

b. Indica i risultati di un’analisi non stratificata.

c. Gli eventi consistono nel decesso dovuto a qualsiasi causa.

Alla data dell’analisi aggiornata (3 anni di follow-up) per i pazienti con 2 o più fattori di rischio, il rapporto di rischio per la PFS valutata da IRF era pari a 0,49 (IC 95% [0,34-0,71]) mentre il rapporto di rischio per la PFS valutata dallo sperimentatore era pari a 0,41 (IC 95% [0,29-0,58]) (vedere Figure 4 e 5).

Figura 4: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata da IRF in pazienti con ≥ 2 fattori di rischio (follow-up a 3 anni)

Figura 5: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata dallo sperimentatore in pazienti con ≥ 2 fattori di rischio (follow-up a 3 anni)

Alla data di chiusura dello studio, circa 10 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, il rapporto di rischio per la PFS per i pazienti con 2 o più fattori di rischio secondo lo sperimentatore era pari a 0,41 (IC 95% [0,29-0,58]). Il rapporto di rischio per la PFS per i pazienti con 3 o più fattori di rischio secondo lo sperimentatore era pari a 0,38 (IC 95% [0,25-0,59]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale sono rimasti in linea con quelli osservati alla data dell’analisi primaria.

Studio SG035-0003

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio pivotal in aperto, a braccio singolo, multicentrico in 102 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario. Vedere la Tabella 16 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 16: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia nello studio di fase II sul linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario al basale

a. Il linfoma di Hodgkin primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento t del trattamento di prima linea.

Diciotto (18) pazienti (18%) hanno ricevuto 16 cicli di ADCETRIS, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 9 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con ADCETRIS è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) come da valutazione dell’IRF è stato pari a 75% (76 dei

102 pazienti nel set intenzione al trattamento []), ed è stata ottenuta una riduzione del tumore nel 94% dei pazienti. La remissione completa (CR) è stata del 33% (34 dei 102 pazienti nel set ITT). La sopravvivenza globale (OS) mediana è 40,5 mesi (il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato 35,1 mesi [range 1,8-72,9+ mesi]). Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 41% (IC 95% [31%-51%]). In generale, le valutazioni degli sperimentatori erano coerenti con la revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 8 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali. Per ulteriori risultati di efficacia, vedere la Tabella 17.

Tabella 17: Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane

a. Il range per la durata della risposta (DOR) è stato da 1,2+ mesi a 43+ mesi, e il tempo mediano di follow-up dalla prima dose, per i pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva (OR) come da IRF è stato 9,0 mesi.

b. Non stimabile.

Un’analisi esplorativa intra-paziente, ha mostrato che circa il 64% dei pazienti con HL in trattamento con ADCETRIS come parte dello studio clinico SG035-0003, ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga sopravvivenza libera da progressione, rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 35 pazienti (33%) con sintomi B al basale, 27 pazienti (77%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con ADCETRIS.

Dati in pazienti con HL che non sono candidati al trapianto di cellule staminali (SCT)

Studio-C25007

Uno studio di fase IV, a singolo braccio, è stato condotto in pazienti con HL recidivante o refrattario (n = 60) che avevano ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico e che al momento dell’inizio del trattamento con ADCETRIS non erano considerati candidati a SCT o alla polichemioterapia. I pazienti eleggibili non dovevano essere stati sottoposti a precedente SCT. Il numero mediano di cicli era pari a 7 (intervallo da 1 a 16 cicli). I pazienti sono stati trattati con

1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane.

Al momento dell’analisi primaria dell’endpoint primario, secondo l’IRF, il tasso di risposta globale (ORR) nella popolazione ITT era del 50% (IC al 95%, 37-63%). Una migliore risposta globale con CR è stata riportata per 7 pazienti (12%), mentre una PR è stata riportata per 23 pazienti (38%). In questi 30 pazienti il tempo mediano alla risposta, definito come il tempo trascorso dalla somministrazione della prima dose all’ottenimento di PR o CR, era di 6 settimane (intervallo da 5 a 39 settimane). Il tempo mediano alla migliore risposta globale, definito come il tempo trascorso dalla somministrazione della prima dose alla migliore risposta clinica in termini di CR o PR, era di 11 settimane (intervallo da 5 a 60 settimane). Ventotto pazienti (47%) hanno proseguito lo studio fino a ricevere SCT dopo una mediana di 7 cicli (intervallo da 4 a 16 cicli) di trattamento con ADCETRIS. Anche i 32 pazienti (53%) che non hanno ricevuto un successivo SCT hanno ricevuto ADCETRIS per una mediana di

7 cicli (intervallo da 1 a 16 cicli).

Dei 60 pazienti nello studio, 49 (82%) avevano ricevuto > 1 precedente trattamento antineoplastico e 11 (18%) avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico. Secondo l’IRF, l’ORR era del 51% (IC al 95% [36%-66%]) per i pazienti che avevano ricevuto > 1 precedente trattamento antineoplastico e del 45% (IC al 95% [17%-77%]) per i pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico. Per i pazienti che avevano ricevuto > 1 precedente trattamento antineoplastico è stata riportata una migliore risposta globale con CR in 6 pazienti (12%) e una PR in

19 pazienti (39%). Per i pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico è stata riportata una CR in 1 paziente (9%) e una PR in 4 pazienti (36%). Dei 49 pazienti che avevano ricevuto > 1 linea di trattamento precedente, 22 pazienti (45%) sono stati sottoposti successivamente a SCT; degli 11 pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento, 6 (55%) sono stati sottoposti successivamente a SCT.

I dati sono stati raccolti anche da pazienti (n = 15) negli studi di incremento delle dosi e di farmacologia di fase I, e da pazienti (n = 26) in un NPP, con HL recidivante o refrattario che non erano stati sottoposti ad ASCT e che erano stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane.

Le caratteristiche dei pazienti al basale mostravano il fallimento di precedenti regimi multipli di chemioterapia (mediana di 3 con un range da 1 a 7) prima della prima somministrazione di ADCETRIS. Il cinquantanove per cento (59%) dei pazienti presentava uno stadio avanzato di malattia (Stadio III o IV) alla diagnosi iniziale.

I risultati di questi studi di fase I e dell’esperienza del NPP hanno dimostrato che, in pazienti con HL recidivante o refrattario senza precedente ASCT, risposte clinicamente significative possono essere raggiunte, come evidenziato da una percentuale obiettiva di risposta, valutata dallo sperimentatore, del 54% e una percentuale di completa remissione del 22%, dopo una mediana di 5 cicli di ADCETRIS.

Studio SGN35-006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia di un ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con ADCETRIS è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Venti pazienti affetti da HL recidivante o refrattario hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 7 (range: da 2 a 37 cicli). Dei 20 pazienti con HL valutabili in ritrattamento con ADCETRIS, 6 (30%) hanno raggiunto una CR e 6 (30%) una PR, per un ORR del 60%. La durata mediana della risposta è stata di 9,2 e 9,4 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico Studio SGN35-014

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, a due bracci, in doppio cieco, con controllo attivo, su 452 pazienti con PTCL CD30+ non precedentemente trattato in associazione con ciclofosfamide (C), doxorubicina (H) e prednisone (P) (CHP). Per l’arruolamento, lo studio richiedeva un’espressione di CD30 ≥ 10% per immunoistochimica. Sono stati inclusi solo i pazienti con PTCL CD30+ idonei per un regime a base di ciclofosfamide (C), doxorubicina (H), vincristina (O) e prednisone (P) (CHOP). La associazione di ADCETRIS+CHP non è stata studiata in tutti i sottotipi di PTCL. Vedere la Tabella 18 per i sottotipi di PTCL arruolati. Dei 452 pazienti, 226 sono stati randomizzati al trattamento con ADCETRIS+CHP e 226 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con CHOP. La randomizzazione è stata stratificata in base a sALCL positivo per ALK rispetto a tutti gli altri sottotipi e al punteggio dell’International Prognostic Index (IPI). I pazienti sono stati trattati con ADCETRIS 1,8 mg/kg somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni + CHP (ciclofosfamide 750 mg/m² ogni 3 settimane per infusione e.v.; doxorubicina 50 mg/m² ogni

3 settimane per infusione e.v.; e prednisone 100 mg nei giorni 1-5 di ciascun ciclo di 3 settimane, per via orale) per 6-8 cicli. Il numero mediano di cicli ricevuti era pari a 6 (intervallo da 1 a 8 cicli); il 70% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di trattamento e il 18% ha ricevuto 8 cicli di trattamento. Nella Tabella 18 sono riassunte le caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 18: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase 3 su PTCL non precedentemente trattato (ITT e sALCL)

a Secondo la classificazione dell’OMS 2008.

b. Per pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

L’endpoint primario nello studio SGN35- 014 era la PFS come da IRF, definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima documentazione della malattia progressiva, decesso dovuto a qualsiasi causa o ricevimento della successiva chemioterapia antitumorale per trattare la malattia residua o progressiva, a seconda di quale evento si verifichi prima. La ricezione della radioterapia di consolidamento post-trattamento, la chemioterapia post-trattamento allo scopo di mobilizzare le cellule staminali periferiche o il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali di consolidamento non sono stati considerati come progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antitumorale.

Gli endpoint secondari principali includevano la PFS come da IRF per pazienti con sALCL confermata a livello centrale, percentuale di CR come da IRF a seguito del completamento del trattamento in studio, OS e ORR come da IRF a seguito del completamento del trattamento in studio testati mediante una procedura di verifica a sequenza fissa secondo la significatività statistica di PFS come da IRF.

L’endpoint primario e gli endpoint secondari principali protetti da alfa, valutati gerarchicamente, sono stati raggiunti. La PFS mediana come da IRF per la popolazione ITT era di 48,2 mesi nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto a 20,8 mesi nel braccio CHOP. Il rapporto di rischio stratificato era di 0,71 (IC 95%: 0,54-0,93, p = 0,011), indicante una riduzione del 29% del rischio di eventi di PFS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP. Per la sopravvivenza globale, il rapporto di rischio stratificato era di 0,66 (IC al 95%: 0,46-0,95, p = 0,024), una riduzione del 34% nel rischio di eventi OS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP.

La PFS come da IRF per i pazienti con sALCL confermato a livello centrale era un endpoint secondario principale predefinito. La PFS mediana come da IRF era di 55,7 mesi nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto a 54,2 mesi nel braccio CHOP. Il rapporto di rischio stratificato era di 0,59 (IC al 95%: 0,42-0,84), compatibile con una riduzione statisticamente significativa del 41% nel rischio di eventi PFS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP (valore p = 0,003), vedere Figura 6 e Tabella 19.

Sono state eseguite analisi di sottogruppi per pazienti con sALCL diagnosticato localmente. Per la sopravvivenza globale, il rapporto di rischio stratificato era di 0,54 (IC al 95%: 0,34-0,87), una riduzione del 46% nel rischio di eventi OS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP, vedere Figura 7. Alla fine del trattamento, il tasso di CR come da valutazione IRF era del 71,0% per i pazienti nel braccio ADCETRIS + CHP e del 53,2% per i pazienti nel braccio CHOP, con una differenza del 17,7% (IC al 95%: 7,2%-28,3%). Alla fine del trattamento, il tasso di ORR come da valutazione IRF era del 87,7% per i pazienti nel braccio ADCETRIS + CHP e del 70,8% per i pazienti nel braccio CHOP, con una differenza del 16,9% (IC al 95%: 8,1%-25,7%). Nel sottogruppo di pazienti con ALK+ sALCL e ALK- sALCL, il rapporto di rischio stratificato per PFS come da IRF era rispettivamente di 0,29 (IC al 95%: 0,11-0,79) e 0,65 (IC al 95%: 0,44-0,95).

Tabella 19: Risultati di efficacia in pazienti con sALCL non precedentemente trattato con 1,8 mg/kg di ADCETRIS il giorno 1 di un ciclo di 3 settimane (analisi primaria)

CR = remissione completa; IRF = Comitato Indipendente di Valutazione; NE: non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione.

1. La PFS come da IRF viene calcolata utilizzando pazienti con sALCL confermato centralmente, con n = 163 pazienti nel braccio A+CHP e n = 151 nel braccio CHOP. OS, CR e ORR sono calcolate usando pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

2. Il rapporto di rischio (A+CHP/CHOP) e gli intervalli di confidenza al 95% si basano su un modello di regressione stratificato di Cox per i rischi proporzionali con fattori di stratificazione (sALCL positivo per ALK rispetto a tutti gli altri e punteggio dell’International Prognostic Index [IPI] al basale). Un rapporto di rischio < 1 favorisce il braccio A+CHP.

3. Il valore p viene calcolato mediante un test log-rank stratificato.

4. La percentuale di PFS viene stimata mediante i metodi di Kaplan-Meier e l’IC al 95% viene calcolato mediante il metodo di trasformazione bilogaritmico complementare.

5. Il follow-up dell’OS mediana nel braccio A+CHP era di 38,5 mesi; nel braccio CHOP era di 41,0 mesi.

6. Il valore p non è aggiustato per la molteplicità.

7. Risposta secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale 2007 alla fine del trattamento.

8. Il valore p viene calcolato mediante un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.

Figura 6: Sopravvivenza libera da progressione come da IRF nella popolazione sALCL (ADCETRIS+CHP vs CHOP) (analisi primaria)

Figura 7: Sopravvivenza globale nella popolazione sALCL (ADCETRIS+CHP vs CHOP) (analisi primaria)

*Il valore p per la sopravvivenza globale non è aggiustato per la molteplicità.

Alla data di chiusura dello studio, più di 7 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, i risultati relativi alla PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione ITT indicavano una riduzione del rischio di un evento di PFS pari al 30% nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,70 [IC 95% (0,53-0,91)]). I risultati relativi alla PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione sALCL indicavano una riduzione del rischio di un evento di PFS pari al 45% nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,55 [IC al 95%

(0,39-0,79)]).

Alla data di chiusura dello studio, i risultati relativi alla sopravvivenza globale continuavano a indicare un beneficio e risultavano in linea con i risultati presentati al momento dell’analisi primaria. I risultati relativi alla sopravvivenza globale nella popolazione ITT indicavano una riduzione del rischio di decesso del 28% nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,72

[IC 95% (0,53-0,99)]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale nella popolazione sALCL indicavano una riduzione del rischio di decesso del 34% nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,66 [IC 95% (0,43-1,01)]) (vedere Figura 8).

Figura 8: Sopravvivenza globale nella popolazione sALCL (ADCETRIS + CHP vs CHOP) (chiusura dello studio)

Studio SG035-0004

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico su 58 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario. Vedere la Tabella 20 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 20: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia nello studio di fase II sul linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario al basale

a. Un paziente aveva uno stato ECOG basale pari a 2, non ammesso dal protocollo e raccolto come Criterio di inclusione non soddisfatto.

b. Il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento del trattamento di prima linea.

Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e la prima dose di ADCETRIS è stato di 16,8 mesi.

Dieci (10) pazienti (17%) hanno ricevuto 16 cicli di ADCETRIS, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 7 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con ADCETRIS è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso obiettivo di risposta (ORR) valutato dall’IRF è stato dell’86% (50 dei 58 pazienti nel set ITT). La remissione completa è stata del 59% (34 dei 58 pazienti nel set ITT) ed è stata ottenuta una riduzione del tumore (di qualsiasi grado) nel 97% dei pazienti. La sopravvivenza globale stimata a

5 anni era del 60% (IC 95% [47%-73%]). Il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato 71,4 mesi. In generale, le valutazioni degli sperimentatori corrispondevano alla revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 9 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali, e 9 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto autologo di cellule staminali. Per gli ulteriori risultati di efficacia, vedere Tabella 21 e Figura 9.

Tabella 21: Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane

a. Il range per la durata della risposta (DOR) è andato da 0,1 mesi a 39,1+ mesi, e il tempo mediano di follow-up dalla prima dose, per i pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva (OR) secondo l’IRF è stato di 15,5 mesi.

b. Non stimabile.

Figura 9: Diagramma di Kaplan-Meier della OS

Un’analisi esplorativa intra-paziente ha mostrato che circa il 69% dei pazienti con sALCL in trattamento con ADCETRIS come parte dello studio clinico SG035-0004 ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga PFS, rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 17 pazienti (29%) con sintomi B al basale, 14 pazienti (82%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con ADCETRIS.

Studio C25006

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate anche in uno studio multicentrico di fase IV in aperto, a braccio singolo, condotto su 50 pazienti con sALCL recidivante o refrattario. L’ORR valutato dall’IRF è stato pari al 64% (32 dei 50 pazienti nel set ITT). La DOR mediana valutata dall’IRF non è stata raggiunta (IC al 95%: 19,71 mesi; NV). Il tasso di CR è stato del 30% (15 dei 50 pazienti nel set ITT) ed è stata ottenuta una riduzione del tumore (di qualsiasi grado)

nel 93% dei pazienti valutabili. La DOCR mediana valutata dall’IRF non è stata raggiunta (IC al 95%: 10,61 mesi; NV). Le valutazioni della risposta da parte dell’IRF e dello sperimentatore sono risultate generalmente coerenti tra loro. Dei pazienti trattati, 13 sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto di cellule staminali emopoietiche.

I dati aggregati degli studi C25006 e SG035-0004 (n = 108) mostrano un ORR valutato dall’IRF pari al 76% (82 dei 108 pazienti nel set ITT). La DOR mediana valutata dall’IRF è stata di 17,0 mesi (IC al 95%: 12,62-32,46). La CR è stata del 45% (49 dei 108 pazienti nel set ITT) ed è stata ottenuta una riduzione del tumore (di qualsiasi grado) nel 96% dei pazienti valutabili. La DOCR mediana valutata dall’IRF è stata di 26,3 mesi (IC al 95%: 16,16; NV). Le valutazioni della risposta da parte dell’IRF e dello sperimentatore sono risultate generalmente coerenti tra loro.

Studio SGN35-006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia del ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con ADCETRIS è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Sette pazienti affetti da sALCL recidivante hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di

30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 8,5 (range: da 2 a 30 cicli). Degli

8 pazienti con sALCL, 3 sono stati ritrattati due volte, per un totale di 11 sedute. Il ritrattamento con ADCETRIS ha determinato 6 CR (55%) e 4 PR (36%), per un ORR del 91%. La durata mediana della risposta è stata di 8,8 e 12,3 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR(CR+PR) e una CR.

Linfoma cutaneo a cellule T Studio C25001

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio pivotal di fase III in aperto, randomizzato, multicentrico su 128 pazienti con CTCL CD30+ confermato all’esame istologico. La positività a CD30 è stata definita come una percentuale ≥ 10% di cellule linfoidi target con pattern di colorazione di membrana, citoplasmatica e/o dell’apparato di Golgi sulla base di un saggio immunoistochimico (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). I pazienti con diagnosi di micosi fungoide (MF) o linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo (pcALCL) sono stati considerati eleggibili per lo studio. I pazienti sono stati stratificati in base a questi tipi di malattia e randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ADCETRIS oppure il trattamento scelto dal medico tra metotrexato o bexarotene. I pazienti con pcALCL erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia o ad almeno 1 terapia sistemica, mentre i pazienti con MF avevano ricevuto in precedenza almeno

1 terapia sistemica. I pazienti con diagnosi concomitante di ALCL sistemico, sindrome di Sézary e altri linfomi non Hodgkin (ad eccezione di papulosi linfomatoide [LyP]) sono stati esclusi da questo studio. I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS per via endovenosa nell’arco di

30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli, oppure con il trattamento scelto dal medico per un massimo di 48 settimane. Il numero mediano di cicli è stato di circa 12 nel braccio con ADCETRIS. Nel braccio con il trattamento scelto dal medico, la durata mediana del trattamento (numero di cicli) è stata di circa 16 settimane (5,5 cicli) per i pazienti in terapia con bexarotene e di 11 settimane (3 cicli) per i pazienti in terapia con metotrexato. Nella Tabella 22 sono riassunte le caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Tabella 22: Riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale nello studio di fase III su CTCL (popolazione ITT)

a. I dati relativi alla stadiazione per un paziente in ciascun braccio sono risultati incompleti e non sono stati inclusi in tabella.

Le precedenti terapie dirette alla cute più comuni nella popolazione ITT sono state: radioterapia (64%), fototerapia (48%) e steroidi per uso topico (17%). Le precedenti terapie sistemiche più comuni nella popolazione ITT sono state: chemioterapia (71%), immunoterapia (43%) e bexarotene (38%).

L’endpoint primario è stato il tasso di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4) (durata dalla prima risposta all’ultima risposta ≥ 4 mesi), calcolato da un esame indipendente del punteggio di risposta globale (Global Response Score, GRS) che consisteva in esami della cute (strumento modificato di valutazione ponderata della gravità [mSWAT] applicato dallo sperimentatore), valutazione radiografica linfonodale e viscerale e rilevazione di cellule di Sézary circolanti (Olsen 2011). Nella Tabella 23 sono riportati i risultati relativi all’ORR4 e agli altri endpoint secondari principali.

Tabella 23: Risultati di efficacia nei pazienti affetti da CTCL e trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane (popolazione ITT)

a. Calcolato in base a una procedura di Holm ponderata.

Le analisi pre-specificate per sottogruppi della ORR4 valutata da IRF sono state eseguite in base a: sottotipo CTCL dei pazienti, scelta del trattamento da parte del medico, stato ECOG al basale, età, sesso e area geografica. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con ADCETRIS rispetto ai pazienti trattati con il farmaco scelto dal medico. La ORR4 era pari al 50% e 75% nel braccio con ADCETRIS rispetto al 10,2% e al 20% nel braccio con il farmaco scelto dal medico, rispettivamente per MF e pcALCL.

Tra i bracci di trattamento non sono state osservate differenze significative nella qualità di vita (valutata in base al questionario EuroQol a cinque dimensioni [EQ-5D] e al Functional Assessment of Cancer Therapy-General [FACT-G]).

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in due ulteriori studi in aperto condotti su 108 pazienti con CTCL CD30+ recidivante (inclusi MF e pcALCL così come SS, LyP e CTCL a istologia mista), indipendentemente dal livello di espressione di CD30. I pazienti sono stati trattati con ADCETRIS 1,8 mg/kg per via endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli. I risultati di sicurezza ed efficacia in questi studi sono in linea con quelli dello studio C25001. I tassi di risposta globale sono stati 54-66% per MF; 67% per pcALCL; 50% per SS; 92% per LyP; e 82-85% per CTCL a istologia mista.

Popolazione pediatrica

Terapia in associazione C25004

La sicurezza e l’attività antitumorale di ADCETRIS in associazione con chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto condotto su 59 pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con HL CD30+ classico in stadio avanzato non trattato in precedenza. Tutti i pazienti presentavano una malattia con espressione di CD30 confermata all’esame istologico. Nel 59% dei pazienti (n = 35) era presente un coinvolgimento di sedi extranodali. Tutti i 59 pazienti pediatrici sono stati trattati nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni con

48 mg/m² di ADCETRIS somministrato come infusione endovenosa in 30 minuti + doxorubicina 25 mg/m², vinblastina 6 mg/m² e dacarbazina 375 mg/m². La dose di ADCETRIS calcolata sulla superficie corporea (BSA) è stata scelta per corrispondere alle esposizioni PK osservate negli adulti nello studio C25003. La dose pediatrica massima tollerata (MTD) non è stata raggiunta. La maggioranza dei pazienti (88%) ha ottenuto una risposta obiettiva mediante valutazione dell’IRF a

fine trattamento (EOT), con il 76% che ha ottenuto una CR. Non sono stati registrati decessi. Nella popolazione di sicurezza, 13 pazienti in totale (22%) sono stati sottoposti a radioterapia dopo il Ciclo 6.

Monoterapia C25002

La sicurezza, la farmacocinetica e l’attività antitumorale di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico di fase I/II in aperto, con agente singolo e incremento progressivo della dose (C25002), condotto su 36 pazienti pediatrici (età 7-17 anni) con HL e sALCL r/r (bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, n = 12; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n = 24). Nella fase I dello studio è stato determinato il profilo di sicurezza (vedere paragrafo 5.2). La fase I ha incluso 3 pazienti con HL r/r trattati alla dose di 1,4 mg/kg e 9 pazienti (7 con HL r/r e 2 con sALCL) trattati alla dose di 1,8 mg/kg. La MTD non è stata raggiunta. La RP2D è stata stabilita a 1,8 mg/kg. Nello studio un totale di

16 pazienti con HL r/r e 17 pazienti con sALCL r/r, di cui 10 alla prima recidiva, sono stati trattati con ADCETRIS alla dose di 1,8 mg/kg. Il tasso di risposta globale (ORR) secondo un Independent Review Facility (IRF) è stato analizzato in entrambe le fasi dello studio alla RP2D. Dei 33 pazienti che hanno ricevuto la RP2D, 32 sono stati ritenuti valutabili per la risposta. L’ORR è stato del 47% nei pazienti valutabili per la risposta con HL r/r, del 53% nei pazienti con sALCL r/r e del 60% nei pazienti con sALCL alla prima recidiva. Otto pazienti con HL e 9 pazienti con sALCL sono stati successivamente sottoposti a SCT dopo il trattamento con ADCETRIS.

Monoterapia

La farmacocinetica di brentuximab vedotin è stata valutata in studi di fase I e in un’analisi della farmacocinetica di popolazione su dati derivati da 314 pazienti. In tutti gli studi clinici, brentuximab vedotin è stato somministrato per infusione endovenosa.

Le concentrazioni massime dell’anticorpo coniugato a farmaco brentuximab vedotin sono state generalmente osservate al termine dell’infusione, o al tempo del prelievo che si approssimava maggiormente al termine dell’infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell’anticorpo coniugato a farmaco con un’emivita terminale di 4-6 giorni circa. Le esposizioni sono state approssimativamente proporzionali alle dosi. È stato riscontrato un accumulo da minimo ad assente dell’anticorpo coniugato a farmaco, con dosi multiple somministrate ogni 3 settimane, coerentemente con la stima per l’emivita terminale. La Cmax e l’AUC tipiche dell’anticorpo coniugato a farmaco dopo una singola somministrazione di 1,8 mg/kg, in uno studio di fase I, sono state rispettivamente circa 31,98 μg/mL e 79,41 μg/mL al giorno.

La MMAE è il principale metabolita di brentuximab vedotin. I valori mediani di Cmax, AUC e Tmax per MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg dell’anticorpo coniugato a farmaco, in uno studio di

fase I, sono stati rispettivamente circa 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL al giorno e 2,09 giorni. L’esposizione alla MMAE diminuisce in seguito a dosi multiple, con circa il 50-80% dell’esposizione della prima dose osservata per le dosi successive. In seguito, la MMAE viene metabolizzata prevalentemente in un metabolita di pari potenza, tuttavia l’esposizione a questo metabolita è di un ordine di grandezza inferiore rispetto a quella della MMAE. Pertanto, è improbabile che contribuisca in modo sostanziale agli effetti sistemici della MMAE.

Nel primo ciclo, la più alta esposizione a MMAE è stata associata con una diminuzione assoluta della conta dei neutrofili.

Terapia di associazione

La farmacocinetica di ADCETRIS in associazione con AVD è stata valutata in un singolo studio di fase 3 in 661 pazienti. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la farmacocinetica di ADCETRIS in associazione con AVD era coerente con quella in monoterapia.

Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple da 1,2 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 2 settimane, le concentrazioni sieriche massime di ADC sono state osservate in prossimità del termine dell’infusione e l’eliminazione ha mostrato un calo multi-esponenziale con un t1/2z di circa 4-5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche massimali di MMAE sono state osservate circa 2 giorni dopo il termine dell’infusione e hanno mostrato un calo mono-esponenziale con un t1/2z di circa 3-4 giorni.

Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple di 1,2 mg/kg di brentuximab vedotin ogni due settimane, le concentrazioni minime allo steady-state di ADC e MMAE sono state ottenute entro il Ciclo 3. Una volta raggiunto lo steady-state, la PK di ADC non ha mostrato variazioni nel tempo. L’accumulo di ADC (come valutato dall’AUC14D tra il Ciclo 1 e il Ciclo 3) era di 1,27 volte.

L’esposizione di MMAE (valutata dall’AUC14D tra il Ciclo 1 e il Ciclo 3) ha mostrato una riduzione col tempo di circa il 50%.

La farmacocinetica di ADCETRIS in associazione con CHP è stata valutata in un singolo studio di fase 3 in 223 pazienti (SGN35-014). Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple di 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane, la farmacocinetica di ADC e MMAE è risultata simile a quella della monoterapia.

La farmacocinetica di ADCETRIS nel regime BrECADD non è stata oggetto di studio. Distribuzione

In vitro, il legame di MMAE alle proteine plasmatiche nel siero umano è stato da 68 a 82%. È improbabile che MMAE spiazzi o sia spiazzato da medicinali che hanno un alto legame con le proteine. In vitro, MMAE era un substrato della P-glicoproteina e non ha inibito tale proteina a concentrazioni cliniche.

Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo steady-state era circa 6-10 L per l’anticorpo coniugato a farmaco. In base alla stima della farmacocinetica di popolazione, il volume centrale tipico apparente di distribuzione di MMAE è stato di 35,5 L.

Biotrasformazione

Si prevede che l’anticorpo coniugato a farmaco sia catabolizzato come proteina con gli aminoacidi componenti riciclati o eliminati.

In vivo, i dati negli animali e nell’uomo suggeriscono che solo una piccola frazione di MMAE rilasciata da brentuximab vedotin sia metabolizzata. I livelli dei metaboliti di MMAE non sono stati misurati nel plasma umano. Almeno un metabolita di MMAE ha dimostrato attività in vitro.

MMAE è un substrato del CYP3A4 e probabilmente del CYP2D6. In vitro, i dati indicano che il metabolismo di MMAE avviene principalmente mediante ossidazione da parte del CYP3A4/5. In vitro, studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani indicano che MMAE inibisce solo il CYP3A4/5 a concentrazioni molto più alte di quelle ottenute nel contesto clinico. MMAE non inibisce altre isoforme.

MMAE non ha indotto alcun enzima principale del CYP450 nelle colture primarie di epatociti umani.

Eliminazione

L’anticorpo coniugato a farmaco viene eliminato mediante catabolismo, con una CL e un’emivita tipiche, stimate rispettivamente a 1,5 L/die e a 4-6 giorni.

L’eliminazione di MMAE è limitata dalla sua velocità di rilascio dall’anticorpo coniugato a farmaco, la LC apparente tipica e l’emivita di MMAE sono state rispettivamente 19,99 L/die e 3-4 giorni.

È stato eseguito uno studio di escrezione in pazienti trattati con una dose di 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin. Circa il 24% della MMAE totale somministrata come parte dell’anticorpo coniugato a farmaco, nel corso di un’infusione di brentuximab vedotin, è stato ritrovato sia nelle urine sia nelle feci, nell’arco di 1 settimana. Della MMAE recuperata, approssimativamente il 72% è stato ritrovato nelle feci. Una quantità minore di MMAE (28%) è stata escreta nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione emerge che la concentrazione basale di albumina sierica rappresentava una covariata significativa della clearance di MMAE. L’analisi ha indicato che la clearance di MMAE è stata 2 volte inferiore nei pazienti con basse concentrazioni di albumina

sierica < 3,0 g/dL, rispetto ai pazienti con concentrazioni di albumina sierica che rientravano nel range normale.

Compromissione epatica

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n = 1), moderata (Child-Pugh B; n = 5) e severa (Child-Pugh C; n = 1). Confrontata con pazienti con funzione epatica normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione epatica è aumentata approssimativamente di 2,3 volte (IC 90% 1,27-4,12 volte).

Compromissione renale

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione renale lieve (n = 4), moderata (n = 3) e severa (n = 3). Confrontata con pazienti con funzione renale normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) è aumentata approssimativamente di 1,9 volte (IC 90% 0,85-4,21 volte). Non sono stati osservati effetti in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Anziani

Diversi studi hanno preso in esame la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin, includendo dati di 380 pazienti fino a 87 anni (34 pazienti di età ≥ 65-< 75 anni e 17 pazienti di età ≥ 75 anni). Inoltre, è stata esaminata la farmacocinetica di popolazione di brentuximab in

associazione con AVD, inclusi i dati derivanti da 661 pazienti fino a 82 anni di età (42 pazienti ≥ 65 anni-< 75 anni e 17 pazienti ≥ 75 anni di età). L’influenza dell’età sulla farmacocinetica è stata esaminata in tutte le analisi e non è risultata essere una covariata significativa.

Popolazione pediatrica Monoterapia

C25002

La farmacocinetica dell’anticorpo coniugato a farmaco (ADC) brentuximab vedotin e di MMAE in seguito a infusione endovenosa di 30 minuti di BV somministrato alla dose di 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg ogni 3 settimane è stata valutata in uno studio clinico di fase I/II condotto su 36 pazienti pediatrici

(età 7-17 anni) con HL e sALCL r/r (bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, n = 12; adolescenti di età

compresa tra 12 e 17 anni, n = 24) (vedere paragrafo 5.1). La Cmax dell’ADC è stata generalmente osservata al termine dell’infusione o al momento del prelievo più vicino al termine dell’infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell’ADC, con un’emivita terminale di 4-5 giorni circa. Le esposizioni sono state approssimativamente proporzionali alla dose, con una tendenza a esposizioni più basse all’ADC per età/peso inferiori nella popolazione in studio. L’AUC mediana dell’ADC nei bambini e negli adolescenti partecipanti allo studio è stata rispettivamente inferiore di circa il 14% e il 3% rispetto ai pazienti adulti, mentre le esposizioni a MMAE sono state rispettivamente inferiori del 53% e superiori del 13% rispetto ai pazienti adulti. La Cmax e l’AUC mediane dell’ADC dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono state 29,8 µg/mL e

67,9 µg/mL/die rispettivamente nei pazienti di età < 12 anni e 34,4 µg/mL e 77,8 µg/mL/die rispettivamente nei pazienti di età ≥ 12 anni. I valori mediani di Cmax, AUC e Tmax per MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono stati 3,73 ng/mL, 17,3 ng/mL/die e 1,92 giorni rispettivamente nei pazienti di età < 12 anni e 6,33 ng/mL, 42,3 ng/mL/die e 1,82 giorni rispettivamente nei pazienti di età ≥ 12 anni. Nei pazienti pediatrici con positività confermata per ADA è stata riscontrata una tendenza a un incremento della clearance di brentuximab vedotin. Nessun paziente di età < 12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA positivi.

Terapia in associazione C25004

La farmacocinetica dell’ADC di brentuximab vedotin e di MMAE in seguito a infusione endovenosa di 30 minuti di BV somministrato alla dose di 48 mg/m² ogni 2 settimane in associazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) è stata valutata in uno studio clinico di fase I/II condotto su 59 pazienti pediatrici (età 6-17 anni) con linfoma di Hodgkin classico CD30+ in stadio avanzato di recente diagnosi (bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, n = 11; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n = 48). La Cmax dell’ADC è stata osservata nel siero approssimativamente al termine dell’infusione, con un calo multiesponenziale e un’emivita terminale di circa 4 giorni. La Cmax di MMAE è stata osservata nel plasma approssimativamente 2 giorni dopo la somministrazione di BV, con un’emivita di 2 giorni circa. La media geometrica di Cmax e dell’AUC dell’ADC dopo una dose singola di 48 mg/m² è stata rispettivamente di 22,5 µg/mL e 46,7 µg/mL/die. La media geometrica di Cmax e dell’AUC per MMAE dopo una dose singola di 48 mg/m² è stata rispettivamente di 4,9 ng/mL e 27,2 ng/mL/die. Simili esposizioni all’ADC sono state raggiunte dopo la somministrazione di una dose di BV calcolata sulla superficie corporea pari a 48 mg/m² in associazione con AVD in gruppi in età pediatrica (< 12 anni, 12-16 anni e > 16 anni).