AUGTYRO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo.

AUGTYRO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con tumori solidi in fase avanzata che esprimono una fusione genica di NTRK e che:

• hanno ricevuto in precedenza un inibitore di NTRK oppure

• non hanno ricevuto in precedenza un inibitore di NTRK e per i quali le opzioni terapeutiche non mirate a NTRK offrono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il trattamento con AUGTYRO deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali.

Test ROS1

La selezione dei pazienti per il trattamento con repotrectinib, sulla base dello stato ROS1-positivo nel NSCLC, deve essere valutata mediante un IVD con marchio CE con la corrispondente destinazione d’uso. Qualora l’IVD con marchio CE non fosse disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

Test NTRK

La selezione di pazienti per il trattamento con repotrectinib, sulla base dello stato NTRK-positivo nei tumori solidi, deve essere valutata mediante un IVD con marchio CE con la corrispondente destinazione d’uso. Qualora l’IVD con marchio CE non fosse disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

Carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo

La dose raccomandata negli adulti è 160 mg di repotrectinib una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 160 mg di repotrectinib due volte al giorno fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Tumori solidi positivi per la fusione del gene NTRK

La dose raccomandata negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è 160 mg di repotrectinib una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 160 mg di repotrectinib due volte al giorno fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Dose saltata

Se viene saltata una dose o se un paziente vomita in qualsiasi momento dopo l’assunzione di una dose, le dosi successive devono essere assunte come prescritto. Non devono essere assunte due dosi contemporaneamente.

Modifiche della dose per reazioni avverse

Le riduzioni della dose raccomandate per reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1:

Tabella 1. Riduzioni della dose raccomandate per reazioni avverse

Le modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse specifiche sono riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tabella 2. Modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse specifiche

• Sospendere fino a quando la reazione non è inferiore o uguale al Grado 1 o al valore basale.

• Riprendere alla stessa dose o a dose ridotta, come clinicamente appropriato.

• Sospendere fino a quando la reazione non è inferiore o uguale al Grado 1 o al valore basale.

• Riprendere a dose ridotta.

• Interrompere definitivamente.

• Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite.

• Interrompere definitivamente se viene confermata la diagnosi di ILD/polmonite.

• Sospendere fino a quando la reazione non è inferiore o uguale al Grado 1 o al valore basale.

• Se la risoluzione avviene entro 4 settimane, riprendere alla stessa dose o a dose ridotta.

• Sospendere fino alla risoluzione o al miglioramento della reazione avversa fino al recupero o al miglioramento al Grado 1 o al valore basale.

• Se la risoluzione avviene entro 4 settimane, riprendere alla stessa dose o a dose ridotta.

• Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere definitivamente.

• Per eventi di Grado 4 ricorrenti, interrompere definitivamente.

*Classificazione in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi dell’NCI versione 4.0

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. AUGTYRO non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 volte ULN o AST > ULN). AUGTYRO non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte ULN) o severa (bilirubina totale > 3 volte ULN); pertanto AUGTYRO non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica moderata/severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AUGTYRO nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con NSCLC

ROS1-positivo non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia di AUGTYRO nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni con tumori solidi NTRK-positivi non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

AUGTYRO è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere alla stessa ora ogni giorno. Le capsule non devono essere aperte, frantumate, masticate e il contenuto della capsula non deve essere sciolto.

AUGTYRO può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non deve essere assunto con pompelmo, succo di pompelmo o arance di Siviglia (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Efficacia nei tipi di tumore

Il beneficio di AUGTYRO è stato definito in studi a braccio singolo comprendenti pazienti adulti (N = 88) i cui tumori presentavano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di AUGTYRO sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero

limitato di tipi di tumore. L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore, nonché delle concomitanti alterazioni genomiche (vedere paragrafo 5.1).

Sistema nervoso centrale (SNC)

Nei pazienti trattati con AUGTYRO è stato segnalato un ampio spettro di reazioni avverse a livello del SNC, tra cui capogiro, atassia e disturbi cognitivi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere informati di questi rischi associati ad AUGTYRO poiché possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se si verificano reazioni avverse a carico del SNC (vedere paragrafo 4.7). Il trattamento con AUGTYRO deve essere sospeso e successivamente ripreso alla stessa dose o a dose ridotta in caso di miglioramento oppure interrotto definitivamente in base alla gravità (vedere paragrafo 4.2).

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite

I pazienti devono essere informati di riferire i sintomi di ILD/polmonite, che possono includere respiro corto, tosse, respiro sibilante, dolore o costrizione al petto ed emottisi. I pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento indicativi di ILD/polmonite. Il trattamento con AUGTYRO deve essere sospeso nei pazienti con ILD/polmonite sospetta e interrotto definitivamente se viene confermata la diagnosi di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2).

Fratture ossee

Sono state riferite fratture ossee in pazienti adulti e pediatrici trattati con AUGTYRO nel corso degli studi clinici. Nei pazienti adulti e pediatrici, alcune fratture si sono verificate nell’ambito di una caduta o altro trauma nell’area interessata. In alcuni pazienti sono state riferite anomalie radiologiche potenzialmente indicative di coinvolgimento del tumore. Sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici, la maggior parte delle fratture interessava gli arti inferiori (ad esempio, perone, tibia o piede). I pazienti che presentano segni o sintomi (ad es. dolore, cambiamenti nella mobilità, deformità) di fratture devono essere valutati tempestivamente.

Epatotossicità

È stata riferita epatotossicità farmaco-indotta in pazienti trattati con AUGTYRO (vedere paragrafo 4.8). Le prove di funzionalità epatica, tra cui ALT, AST e bilirubina, devono essere monitorate come clinicamente indicato.

Compromissione epatica

AUGTYRO non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa. A causa del potenziale rischio di sovraesposizione e dell’aumento del rischio di eventi avversi, AUGTYRO non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Contraccezione femminile e maschile

AUGTYRO può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare la terapia con AUGTYRO. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con AUGTYRO e per 2 mesi dopo la dose finale.

AUGTYRO può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, inclusi contraccettivi orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo durante il trattamento con AUGTYRO e per 4 mesi dopo la dose finale (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine sull’uso di AUGTYRO in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.

Interazioni farmacologiche

La somministrazione concomitante di AUGTYRO con un potente o moderato inibitore di

CYP3A/P-gp aumenta le concentrazioni plasmatiche di repotrectinib (vedere paragrafo 4.5) e ciò può aumentare il rischio delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con un potente o moderato inibitore di CYP3A/P-gp deve essere evitata.

Durante il trattamento con AUGTYRO, evitare il consumo di pompelmo e di prodotti a base di pompelmo.

La somministrazione concomitante di AUGTYRO con un potente o moderato induttore di CYP3A/P-gp diminuisce le concentrazioni di repotrectinib (vedere paragrafo 4.5) con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di AUGTYRO e, pertanto, deve essere evitata.

Eccipienti

AUGTYRO contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sulla base dei dati in vitro, repotrectinib è un substrato per CYP3A4 e P-gp. Effetti di altri agenti su repotrectinib

Effetto degli inibitori di CYP3A4 e degli inibitori della P-gp su repotrectinib

La somministrazione concomitante di dosi orali multiple di itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A4 e P-gp) con una singola dose di 80 mg di repotrectinib ha determinato l’aumento dell’AUC^0-inf e della C^max di repotrectinib rispettivamente di 5,9 volte e di 1,7 volte. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con potenti o moderati inibitori di CYP3A4 o P-gp (inclusi ma non limitati a ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, pompelmo o arance di Siviglia) aumenta le concentrazioni plasmatiche di repotrectinib e deve essere pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4).

Effetto degli induttori di CYP3A4 e P-gp su repotrectinib

La somministrazione concomitante di dosi orali multiple di rifampicina (un potente induttore di CYP3A4 e P-gp) con una singola dose di 160 mg di repotrectinib ha determinato la riduzione dell’AUC^0-inf e della C^max di repotrectinib rispettivamente del 92% e del 79%. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con potenti o moderati induttori di CYP3A4 o P-gp (inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico-Hypericum perforatum, apalutamide, ritonavir) riduce le concentrazioni plasmatiche di repotrectinib e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di repotrectinib su altri agenti

Effetto di repotrectinib sui substrati di CYP3A4

Repotrectinib è un moderato induttore di CYP3A4. La somministrazione concomitante di 160 mg di repotrectinib una volta al giorno per 14 giorni seguiti da una somministrazione due volte al giorno per 7 giorni ha determinato la riduzione dell’AUC^0-inf del 69% e della C^max del 48% di una singola dose orale di midazolam (un substrato di CYP3A4). A causa del rischio di fallimento terapeutico, si consiglia cautela quando substrati di CYP3A4 (inclusi ma non limitati a cisapride, ciclosporina, fentanil, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatina e simvastatina) vengono somministrati in concomitanza con repotrectinib.

Effetto di repotrectinib sui substrati di CYP2B6

Studi in vitro indicano che repotrectinib è un induttore di CYP2B6. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con substrati sensibili di CYP2B6 (inclusi ma non limitati a bupropione, efavirenz) può ridurre la loro esposizione.

Effetto di repotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR

Da studi in vitro è emerso che repotrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) che includono CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e UGT. I dati in vitro indicano inoltre che repotrectinib inibisce CYP2C8, CYP2C9 e UGT1A1. Non è noto l’effetto netto in vivo di induzione e inibizione né la sua rilevanza clinica. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (inclusi ma non limitati a repaglinide, warfarin, tolbutamide o omeprazolo) può alterare la loro esposizione.

Effetto di repotrectinib su altri substrati di trasporto

I dati in vitro indicano che repotrectinib inibisce P-gp, la proteina resistente al cancro della mammella (BCRP), il polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP1B1), la proteina di estrusione multifarmaco e tossine (MATE1) e MATE2-K. La somministrazione concomitante di AUGTYRO con substrati sensibili di P-gp (inclusi ma non limitati a dabigatran etexilato, digossina, edoxaban o fexofenadina), di BCRP (inclusi ma non limitati a metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), di OATP1B1 (inclusi ma non limitati a valsartan, statine), di MATE1 o MATE2-K (inclusa ma non limitata a metformina) può aumentare la loro esposizione. La rilevanza clinica non è nota.

Contraccettivi orali

Repotrectinib è un moderato induttore di CYP3A4 e ciò può ridurre l’esposizione a progestinici o estrogeni in misura tale da poter ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, inclusi i contraccettivi orali. Pertanto, alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali ad azione sistemica si consiglia di utilizzare un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare la terapia con AUGTYRO.

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con AUGTYRO e per almeno 2 mesi dopo la dose finale. AUGTYRO può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, inclusi i contraccettivi orali. Se si utilizza la contraccezione ormonale, si deve consigliare alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo la dose finale di AUGTYRO.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di AUGTYRO nelle donne in gravidanza. Sulla base di studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, repotrectinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. AUGTYRO deve essere usato solo se le condizioni cliniche della donna rendono necessario il trattamento con AUGTYRO. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se repotrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con AUGTYRO e per 10 giorni dopo la dose finale.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con repotrectinib (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di repotrectinib sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

AUGTYRO altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati dei potenziali effetti sul SNC e disturbi della vista associati ad AUGTYRO poiché tali effetti possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o utilizzare macchinari se manifestano reazioni avverse a carico del SNC e disturbi della vista (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni negli adulti sono state capogiro (65%), disgeusia (57%), stipsi (39%), parestesia (39%), anemia (38%) e dispnea (31%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezione polmonare (6,2%), dispnea (3,5%), versamento della pleura (3,0%), piressia (1,2%), debolezza muscolare (1,1%), anemia (1,1%) e polmonite (1,1%). Reazioni avverse di Grado ≥ 3 si sono verificate nel 43% dei pazienti e quelle riferite più frequentemente sono state anemia (8,8%), dispnea (6,7%), infezione polmonare (5,7%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (3,4%), peso aumentato (3,2%), aspartato aminotransferasi aumentata (2,7%), versamento della pleura (2,3%) e conta dei neutrofili diminuita (2,1%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa è avvenuta nel 6,2% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le Tabelle 3 e 4 riassumono le reazioni avverse riferite nei pazienti trattati con AUGTYRO rispettivamente nello studio TRIDENT-1 sugli adulti (n = 565) e nello studio CARE (n = 38) che includeva pazienti pediatrici. Queste reazioni sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

< 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Salvo diversa indicazione, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificate nei pazienti esposti ad AUGTYRO con una durata mediana di 7,6 mesi nello studio clinico. Per informazioni sullo studio clinico principale, vedere paragrafo 5.1.

Tabella 3. Reazioni avverse verificatesi in pazienti adulti trattati con AUGTYRO

a Iperuricemia (iperuricemia, acido urico ematico aumentato)

b Capogiro (capogiro, vertigine, capogiro posturale, capogiro da sforzo, vertigine posizionale)

c Atassia (atassia, alterazione dell’andatura, disturbo dell’equilibrio, atassia cerebellare, coordinazione anormale, nistagmo)

d Disturbi cognitivi (compromissione della memoria, alterazione dell’attenzione, disturbo cognitivo, stato confusionale, delirium, amnesia, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, afasia, stato di coscienza alterato, riduzione del livello di coscienza, bradifrenia, delirio, disgrafia, allucinazione, disabilità intellettiva, disturbo mentale, alterazioni dello stato mentale, scompenso neurologico)

e Parestesia (parestesia, ipoestesia, disestesia, sensazione di bruciore, anestesia, sensazione di insetti striscianti)

f Neuropatia sensitiva periferica (nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, polineuropatia)

g Anomalie del sonno (sonnolenza, insonnia, ipersonnia, sindrome di apnea del sonno, disturbo del sonno, sogni anormali, narcolessia, sindrome di apnea ostruttiva nel sonno, russamento)

h Disgeusia (disgeusia, disturbo del gusto, ageusia, disturbo sensoriale, allodinia, ipogeusia, perdita sensoriale)

i Disturbi della vista (visione offuscata, compromissione della visione, occhio secco, fotofobia, difetto del campo visivo, congiuntivite, diplopia, dolore oculare, edema periorbitale, astenopia, cataratta, ematoma dell’occhio, reazione di fotosensibilità, acuità visiva ridotta, mosche volanti nel vitreo, blefarospasmo, cataratta nucleare, cecità ai colori, infezione oculare, edema oculare, tumefazione degli occhi, disturbo palpebrale, lesione della palpebra, prurito della palpebra, glaucoma, iridociclite, miopia, cecità notturna, herpes zoster oftalmico, edema orbitale)

j Polmonite (polmonite, malattia polmonare interstiziale)

k Fratture ossee (frattura del piede, frattura di costa, frattura patologica, frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura del femore, frattura del perone, frattura vertebrale da compressione, frattura sternale, frattura di arto superiore)

Tabella 4. Reazioni avverse verificatesi in pazienti pediatrici di età ≤ 18 anni trattati con AUGTYRO nello studio CARE*

a Iperuricemia (iperuricemia, acido urico ematico aumentato)

b Atassia (alterazione dell’andatura, atassia)

c Disturbi cognitivi (afasia, stato confusionale, compromissione della memoria, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, riduzione del livello di coscienza)

d Anomalie del sonno (sonnolenza, insonnia, sindrome di apnea ostruttiva nel sonno)

e Disgeusia (disgeusia, allodinia)

f Neuropatia sensitiva periferica (neuropatia sensitiva periferica, neuropatia motoria periferica)

g Disturbi della vista (visione offuscata, dolore oculare, emianopia omonima, fotofobia, compromissione della visione)

h Fratture ossee (frattura della caviglia, frattura del piede, frattura da stress, frattura del perone, frattura, frattura della tibia)

* Le frequenze includono dati di due pazienti adulti

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Capogiro

Tra i 565 pazienti adulti che hanno ricevuto almeno una dose di AUGTYRO nello studio TRIDENT-1, capogiro (comprendente capogiro, vertigine, capogiro posturale, capogiro da sforzo e vertigine posizionale) è stato riferito nel 65,5% (370/565) dei pazienti; capogiro di Grado 3 è stato riferito nel 3,2% (18/565) dei pazienti.

Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 7 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,1 anni). La risoluzione si è verificata in 187 pazienti (50,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 40,0 settimane (intervallo: da 0,1 settimane a 323,6+ settimane). A causa del capogiro, si è resa necessaria una riduzione della dose nell’11,5% (65/565) dei pazienti e nel 10,3% (58/565) è stato necessario sospendere la dose di AUGTYRO.

Atassia

Atassia (comprendente atassia, alterazione dell’andatura, disturbo dell’equilibrio, atassia cerebellare e coordinazione anormale) è stata riferita nel 29,0% (164/565) dei pazienti; atassia di Grado 3 è stata riferita nello 0,5% (3/565) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 17 giorni (intervallo: da 1 giorno a 3,1 anni). La risoluzione si è verificata in 85 pazienti (51,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 28,4 settimane (intervallo: da 0,4+ settimane a 257,6+ settimane). A causa dell’atassia, si è resa necessaria una riduzione della dose nel 7,6% (43/565) dei pazienti, nel 5,0% (28/565) è stato necessario sospendere la dose e nello 0,2% (1/565) la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta.

Disturbi cognitivi

Disturbi cognitivi sono stati riferiti nel 22,3% (126/565) dei pazienti. I disturbi cognitivi includevano compromissione della memoria (12,2%), alterazione dell’attenzione (10,3%), disturbo cognitivo (6,2%), stato confusionale (2,1%), delirium (1,2%), amnesia (0,9%), disturbo da deficit di attenzione/iperattività, afasia (0,7% ciascuno), riduzione del livello di coscienza (0,5%), stato di coscienza alterato, scompenso neurologico (0,4% ciascuno), bradifrenia, delirio, disgrafia, allucinazioni, disabilità intellettiva, disturbo mentale e alterazione dello stato mentale (0,2% ciascuno); disturbi cognitivi di Grado 3 sono stati riferiti nell’1,2% (7/565) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato di 37 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,1 anni). La risoluzione si è verificata in 56 pazienti (44,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di

69,3 settimane (intervallo: da 0,1 settimane a 235,7+ settimane). A causa delle reazioni avverse cognitive, si è resa necessaria una riduzione della dose nell’1,9% (11/565) dei pazienti, nell’1,6% (9/565) è stato necessario sospendere la dose e nello 0,9% (5/565) dei pazienti la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta.

L’incidenza delle reazioni avverse a carico del SNC riferite è stata simile nei pazienti con o senza metastasi al SNC.

Fratture ossee

Fratture ossee (comprendenti frattura del piede, frattura di costa, frattura patologica, frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura del femore, frattura del perone, frattura vertebrale da compressione, frattura sternale, frattura di arto superiore) sono state riferite nel 3,5% (20/565) dei pazienti; fratture ossee di Grado 3 sono state riferite nello 0,4% (2/565) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,6 mesi (intervallo: da 10 giorni a 2,5 anni). La risoluzione si è verificata in 10 pazienti (50,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 40 settimane (intervallo: da

0,1 settimane a 220,9+ settimane). La sospensione della dose si è resa necessaria nello 0,7% (4/565) dei pazienti. A causa delle fratture ossee, l’interruzione del trattamento con AUGTYRO si è resa necessaria nello 0,2% (1/565) dei pazienti.

Fratture ossee (comprendenti frattura della caviglia, frattura del piede, frattura, frattura da stress, frattura della tibia e frattura del perone) sono state riferite nel 18,4% (7/38) dei pazienti pediatrici; fratture ossee di Grado 3 sono state riferite nel 5,3% (2/38) dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 25 giorni a 16,9 mesi). La risoluzione si è verificata nel 57,1% (4/7) dei pazienti, con un tempo alla risoluzione compreso tra 10 giorni e 6,7 mesi. La sospensione della dose si è resa necessaria nel 10,5% (4/38) dei pazienti. A causa delle fratture ossee, l’interruzione del trattamento con AUGTYRO si è resa necessaria nel 2,6% (1/38) dei pazienti pediatrici.

ILD/polmonite

Tra i 565 pazienti trattati con AUGTYRO, è stata riferita ILD/polmonite nel 3,2% (18/565) dei pazienti; ILD/polmonite di Grado 3 è stata riferita nello 0,9% (5/565) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: da 18 giorni a 11,7 mesi). La risoluzione si è verificata in 12 pazienti (66,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,4 settimane (intervallo: da

0,6 settimane a 67,7 settimane). A causa di ILD/polmonite, si è resa necessaria la sospensione della dose nell’1,4% (8/565) dei pazienti, nello 0,5% (3/565) dei pazienti si è resa necessaria una riduzione della dose e nello 0,9% (5/565) dei pazienti la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta definitivamente.

Dispnea

Tra i 565 pazienti trattati con AUGTYRO, la dispnea si è manifestata nel 31,3% (177/565) dei pazienti, di Grado 3 nel 5,1% (29/565). Il tempo mediano all’insorgenza della dispnea è stato di

43 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,1 anni). La risoluzione si è verificata in 75 pazienti (42,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 35,6 settimane (intervallo: da 0,1 settimane a 269,1+ settimane). A causa della dispnea, si è resa necessaria una riduzione della dose nell’1,6% (9/565) dei pazienti, nel 6,5% (37/565) è stata necessaria la sospensione della dose e nell’1,1% (6/565) dei pazienti la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta.

Epatotossicità

Tra i 565 pazienti trattati con AUGTYRO, alanina transaminasi (ALT) aumentata si è verificata nel 22,1% (125/565) dei pazienti, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata nel 20,9% (118/565), comprese ALT aumentata di Grado 3 nell’1,8% (10/565) e AST aumentata nel 2,5% (14/565). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,9 anni). La risoluzione si è verificata in 120 pazienti (78,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5 settimane (da

0,7+ settimane a 92,0+ settimane). La sospensione della dose si è resa necessaria nel 3% (17/565) dei pazienti, per l’1,2% (7/565) dei pazienti è stata necessaria una riduzione della dose.

Disturbi della vista

Tra i 565 pazienti che hanno ricevuto AUGTYRO, si sono manifestate alterazioni della vista nel 14,2% (80/565) dei pazienti, compresi disturbi della vista di Grado 3 nello 0,5% (3/565). I disturbi della vista comprendevano visione offuscata (4,1%), compromissione della visione (2,3%), occhio secco (1,6%). La risoluzione si è verificata in 34 pazienti (42,5%) con un intervallo di tempo alla risoluzione compreso tra 0,1 settimane e 226,9+ settimane. A causa dei disturbi della vista, la sospensione della dose si è resa necessaria nell’1,2% (7/565) dei pazienti, nello 0,2% (1/565) dei pazienti si è resa necessaria una riduzione della dose e nello 0,2% (1/565) dei pazienti la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta definitivamente.

Debolezza muscolare

AUGTYRO può causare debolezza muscolare con o senza aumento della creatinfosfochinasi (CPK). Tra i 565 pazienti trattati con AUGTYRO, la debolezza muscolare si è manifestata nel 21,6% (122/565) dei pazienti, di Grado 3 nell’1,9% (11/565). Il tempo mediano all’insorgenza della debolezza muscolare è stato di 39 giorni (intervallo: da 1 giorno a 3,4 anni). La risoluzione si è verificata in 49 pazienti (40,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 86,6 settimane (intervallo: da 0,3 settimane a 236,6+ settimane). A causa della debolezza muscolare, si è resa necessaria la sospensione della dose nel 5,5% (31/565) dei pazienti, nel 4,8% (27/565) dei pazienti si è resa necessaria una riduzione della dose e nello 0,9% (5/565) dei pazienti la somministrazione di AUGTYRO è stata interrotta definitivamente.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di AUGTYRO è stata valutata in 38 pazienti pediatrici (inclusi 22 pazienti pediatrici di età < 12 anni, 14 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni e 2 pazienti di età ≥ 18 anni) con tumori avanzati o metastatici che presentavano fusioni dei geni ALK, ROS1 o NTRK1-3 nello studio CARE di fase I/II, in aperto, a braccio singolo, multicentrico e multicoorte. Dei 14 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, 7 pazienti erano positivi per NTRK.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sono risultate paragonabili per frequenza e intensità a quelle osservate negli adulti, ad eccezione delle fratture ossee che sono state osservate con una frequenza superiore nei pazienti pediatrici (18,4%) rispetto agli adulti (3,5%). Non sono emerse differenze evidenti nello spettro delle reazioni avverse riferite negli adulti e nella popolazione pediatrica e non sono state osservate reazioni avverse nuove o inattese. Gli eventi riportati nella popolazione adulta possono essere osservati anche nei bambini e negli adolescenti. Le reazioni avverse più frequenti nei pazienti pediatrici sono state stipsi, stanchezza e cefalea. Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 più frequenti nei pazienti pediatrici sono state peso aumentato, diarrea e fratture ossee.

Anziani

Dei 565 pazienti che hanno ricevuto AUGTYRO, il 25% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 6% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. La frequenza delle reazioni avverse è stata in genere simile per i pazienti di età < 65 anni e per i pazienti di età ≥ 65 anni. Le frequenze delle reazioni avverse gravi sono state superiori nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (48%) e di età ≥ 75 anni (63%) rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni (37%). Le reazioni avverse gravi più comuni nei pazienti di età ≥ 65 anni sono state infezione polmonare, dispnea e versamento della pleura. Il tasso di discontinuazioni è stato più elevato nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (16%) e

≥ 75 anni (23%) rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni (9%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

L’esperienza di sovradosaggio con AUGTYRO è limitata. I sintomi del sovradosaggio non sono stabiliti. In caso di sovradosaggio, i medici devono attenersi alle misure di supporto generali e trattare in base ai sintomi.