Trattamento dell’ipertensione negli adulti.

Ramipril e Amlodipina Zentiva è indicato come terapia sostitutiva in pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati simultaneamente al medesimo dosaggio della combinazione.

Posologia

Ramipril e Amlodipina Zentiva non deve essere utilizzato come trattamento iniziale dell’ipertensione. I dosaggi di ogni componente devono essere adattati su base individuale secondo il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa.

Se è necessaria una correzione della dose, questa dovrà essere determinata su base individuale utilizzando prima i singoli componenti ramipril e amlodipina e, solo una volta stabilizzata, la terapia potrà essere sostituita con Ramipril e Amlodipina Zentiva.

La dose raccomandata è di una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è di una capsula 10 mg/10 mg.

Popolazioni speciali

Pazienti trattati con diuretici

Si raccomanda cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti può verificarsi deplezione di fluidi e/o sali. Devono essere monitorati la funzione renale e il livello di potassio sierico.

Compromissione renale

Al fine di trovare la dose ottimale iniziale e la dose di mantenimento nei pazienti con compromissione renale, la dose per il paziente deve essere regolata su base individuale con titolazioni distinte delle dosi dei singoli componenti ramipril e amlodipina.

La dose giornaliera di ramipril nei pazienti con compromissione renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):

• se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg;

• se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;

• se la clearance della creatinina è compresa tra 10 e 30 ml/min, la dose iniziale è di 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg;

• nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è leggermente dializzabile; la dose iniziale è di 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l'esecuzione dell'emodialisi.

L'amlodipina non è dializzabile. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale, pertanto si raccomanda il dosaggio normale.

Durante il trattamento con Ramipril e Amlodipina Zentiva è necessario monitorare la funzione renale ed i livelli di potassio sierico. Nel caso di deterioramento della funzione renale, la somministrazione di Ramipril e Amlodipina Zentiva deve essere interrotta e sostituita dalla somministrazione dei suoi singoli componenti, in dosi adeguatamente adattate.

Compromissione epatica

Per trovare la dose iniziale ottimale e la dose di mantenimento dei pazienti con insufficienza epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente utilizzando i singoli componenti di amlodipina e ramipril.

Nei pazienti con insufficienza epatica, il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di ramipril è di 2,5 mg.

Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per l'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; pertanto la selezione della dose deve essere cauta e deve iniziare dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio (vedere paragrafi 5.2). La farmacocinetica dell'amlodipina non è

stata studiata nella compromissione epatica grave. L'amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata lentamente nei pazienti con compromissione epatica grave.

Anziani

Le dosi iniziali devono essere più basse e la successiva titolazione del dosaggio deve essere più graduale a causa della maggior probabilità di effetti indesiderati specialmente in pazienti molto anziani e fragili.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ramipril e Amlodipina Zentiva nei bambini non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3, ma non può essere riportata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Uso orale.

Ramipril e Amlodipina Zentiva può essere assunto indipendentemente dai pasti dal momento che il cibo non ha effetto sull'assorbimento di ramipril e amlodipina. Si raccomanda che Ramipril e Amlodipina Zentiva venga assunto sempre alla stessa ora del giorno.

Ipersensibilità al ramipril, amlodipina e altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Informazioni su ramipril

• L’uso concomitante di Ramipril e Amlodipina Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 5.1).

• Uso concomitante di Ramipril e Amlodipina Zentiva con terapia a base di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.5). Ramipril e Amlodipina Zentiva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5)

• Storia di angioedema (ereditario, idiopatico o angioedema precedente con ACE-inibitori o Antagonisti dei Recettori dell’Angiotensina-II (ARAII).

• Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).

• Importante stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con un solo rene funzionante.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.6).

• Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.

  Informazioni su amlodipina

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto acuto del miocardio.

Informazioni su Ramipril

Popolazioni speciali

Gravidanza: gli ACE-inibitori come ramipril o gli Antagonisti dei Recettori dell’Angiotensina II (ARAII) non devono essere somministrati durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con ACE- inibitori/ARAII non sia considerata essenziale, le donne che stanno pianificando una gravidanza devono

passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori/ARAII deve essere interrotto immediatamente, e, se appropriato, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.6).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione

• Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

  I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo della pressione arteriosa e del deterioramento della funzionalità renale, dovuti all’ACE-inibizione, specialmente quando un ACE-inibitore o un diuretico in associazione vengano somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.

  Deve essere prevenuta una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria la supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, ad esempio in caso di:

• pazienti con grave ipertensione;

• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

• pazienti con impedimento emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

• pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con il secondo rene funzionante;

• pazienti in cui vi è o potrebbe svilupparsi una deplezione di fluidi o di sali tali condizioni (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);

• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

• pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.

  In genere, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali azioni correttive devono essere attentamente valutate contro il rischio di un sovraccarico di volume).

  Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (SRAA)

  E’dimostrato che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Non è raccomandato, pertanto, il duplice blocco del SRAA attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren (vedere paragrafi 5.1).

  Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e deve essere soggetta ad uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

• Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico.

• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

• Anziani

Vedere paragrafo 4.2.

Intervento chirurgico

Si raccomanda di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e il dosaggio deve essere regolato, in particolare, nelle prime settimane di trattamento. Un monitoraggio particolarmente accurato è richiesto

nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Vi è il rischio di compromissione della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene.

Ipersensibilità/Angioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE-inibitori incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Ramipril e Amlodipina Zentiva. Il trattamento con Ramipril e Amlodipina Zentiva non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril (inibitore della neprilisina (NEP)), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

In caso di angioedema, Ramipril e Amlodipina Zentiva deve essere interrotto.

La terapia di emergenza deve essere avviata tempestivamente. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi.

Nei pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni risultano aumentate durante la terapia con ACE-inibitori. Prima di effettuare la desensibilizzazione deve essere presa in considerazione la temporanea sospensione di Ramipril e Amlodipina Zentiva.

Monitoraggio degli elettroliti: iponatriemia

In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata riscontratala sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e conseguente iponatremia. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Potassio sierico

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia.

Il rischio di sviluppare iperkaliemia si verifica anche in pazienti di età superiore a 70 anni, con diabete mellito non controllato, disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica.

I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia/agranulocitosi

Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, come anche trombocitopenia ed anemia, ed inoltre è stata osservata depressione del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio della conta dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con danno renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia), ed in tutti coloro che sono trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni nel profilo ematico (vedere paragrafo 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE-inibitori causano un più alto tasso di angioedema in pazienti neri rispetto a pazienti non neri.

Come altri ACE-inibitori, ramipril può risultare meno efficace nella capacità di abbassare la pressione nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente per una maggiore prevalenza, nella popolazione nera ipertesa, di ipertensione con bassi livelli di renina.

Tosse

É stata osservata tosse a seguito di uso di ACE-inibitori. Tipicamente, si tratta di tosse non-produttiva, persistente e che si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Informazioni su amlodipina

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, condotto su pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV di NYHA), amlodipina è stata associata ad una maggiore incidenza di casi di edema polmonare, rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, poiché tali sostanze possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa l’emivita plasmatica di amlodipina risulta prolungata e i valori di AUC sono più elevati; per questi pazienti non sono state stabilite raccomandazioni specifiche relative al dosaggio.

Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso dell’intervallo di dosi, ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica, possono essere richiesti una lenta regolazione del dosaggio ed un attento monitoraggio.

Anziani

Nei pazienti anziani l’aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 5.2).

Pazienti con compromissione renale

In questi pazienti l’amlodipina può essere usata a dosi normali. Alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono legate al grado di compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile.

Ramipril e Amlodipina Zentiva contiene sodio.

Ramipril e Amlodipina Zentiva contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Informazioni su Ramipril

I dati degli studi clinici hanno evidenziato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o di aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema SRAA (vedere paragrafi 5.1).

Associazioni controindicate

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.4

I trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici con carica negativa, quali la dialisi o l’emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche), e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran-solfato sono controindicati a causa dell’aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di agenti antipertensivi.

Precauzioni d’uso

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Ramipril e Amlodipina Zentiva si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Ramipril e Amlodipina Zentiva in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di Ramipril e Amlodipina Zentiva con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Tacrolimus: può causare iperpotassiemia, si raccomanda quindi un attento monitoraggio dei livelli di potassio sierico.

Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Agenti antipertensivi (ad es. diuretici) ed altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcolici, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): è necessario prevenire il potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.4 relativo ai diuretici).

Vasopressori simpatomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici ed altre sostanze che possono alterare la conta delle cellule ematiche: aumento della probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e, pertanto, può aumentare la tossicità del litio. I livelli sierici di litio devono essere monitorati.

Agenti antidiabetici, inclusa l’insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche e si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: si deve prevenire la riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.

Informazioni su amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina

Inibitori di CYP3A4: l’uso concomitante di amlodipina con potenti o moderati inibitori di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Possono essere necessari il monitoraggio clinico e l’aggiustamento del dosaggio.

Sussiste un aumento del rischio di ipotensione nei pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina. Si raccomanda di tenere i pazienti sotto stretta osservazione quando l’amlodipina viene co-somministrata con claritromicina.

Non è raccomandata la somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità di amlodipina e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

Dantrolene (per infusione): negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti particolarmente soggetti a ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti della riduzione della pressione arteriosa di amlodipina si sommano agli effetti di riduzione della pressione esercitata da altri farmaci con proprietà antipertensive.

Tacrolimus: sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina, sebbene il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è ancora del tutto conosciuto. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, quando appropriato, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Inibitori del Target meccanicistico della Rapamicina (mTOR): gli inibitori mTOR quali sirolimus, temsirolimus, e everolimus sono substarti del CYP3A.

L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori mTOR.

Ciclosporina: non sono stati condotti studi d’interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, in cui sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione minima (media dallo 0% al 40%) di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina e, se necessario, si deve ridurre la dose di ciclosporina.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% nella esposizione a simvastatina, se confrontato con simvastatina somministrata da sola. Bisogna limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Negli studi di interazione clinica, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Effetti dei singoli componenti di questa associazione su gravidanza e allattamento:

Ramipril e Amlodipina Zentiva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Ramipril e Amlodipina Zentiva non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione se continuare/interrompere l'allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con Ramipril e Amlodipina Zentiva deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Gravidanza

Informazioni su Ramipril

Ramipril e Amlodipina Zentiva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo

4.3).

L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento nel rischio. A meno che il proseguimento della terapia con ACE-inibitori non sia considerato indispensabile, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

Esposizione alla terapia con ACE inibitori/Antagonisti Recettore Angiotensina II (ARAII)durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.4).

Informazioni su Amlodipina

La sicurezza di amlodipina nella gravidanza umana non è stata stabilita.

Negli studi su animali è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta un maggior rischio per la madre e per il feto.

Allattamento

Informazioni su Ramipril

Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti relative all’uso di ramipril durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato durante l’allattamento al seno e devono essere

messi in atto trattamenti alternativi con migliori e consolidati profili di sicurezza, specialmente se si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Informazioni su Amlodipina

L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7 %, con un massimo del 15 %. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se proseguire/interrompere l’allattamento o se proseguire/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità

Informazioni su Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici riguardanti il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto sono stati evidenziati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Ramipril e Amlodipina Zentiva altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi di un calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento o nausea) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e pertanto possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, quindi, possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad es. guida di veicoli o uso di macchinari).

Ciò può accadere soprattutto all’inizio del trattamento, o quando si sta passando a Ramipril e Amlodipina Zentiva da altri medicinali. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento. Dopo la prima dose o dopo i successivi aumenti della dose non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari per diverse ore.

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione. Reazioni avverse gravi includono angioedema, iperpotassiemia, danno renale o compromissione epatica, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

Le più comuni reazioni avverse segnalate durante il trattamento con amlodipina sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita usando la convenzione seguente:

Molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1.000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate quando ramipril e amlodipina sono stati somministrati in maniera indipendente:

* nella maggior parte dei casi con colestasi

Popolazione pediatrica

La sicurezza di ramipril è stata monitorata su 325 bambini e adolescenti, con età compresa tra i 2 ed i 16 anni, nel corso di due studi clinici. Sebbene la natura e la gravità degli effetti indesiderati siano risultati simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti effetti indesiderati è maggiore nei bambini:

Tachicardia, congestione nasale e rinite: “comune” (≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica e “non comune” (≥1/1.000, <1/100) nella popolazione adulta.

Congiuntivite:  “comune”  (≥1/100,  <1/10)  nella  popolazione  pediatrica  e  “raro”  (≥1/10.000,

<1/1.000) nella popolazione adulta.

Tremore e orticaria: “non comune” (≥1/1.000, <1/100) nella popolazione pediatrica e “raro” (≥1/10.000, <1/1.000) nella popolazione adulta.

Il profilo di sicurezza complessivo per ramipril nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Informazioni su Ramipril

Sintomi

I sintomi associati al sovradosaggio da ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione dell’equilibrio elettrolitico, e insufficienza renale.

Gestione

I pazienti devono essere strettamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono disintossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o la somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi.

Informazioni su Amlodipina

L’esperienza di casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi

I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio può provocare eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata osservata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata, fino allo shock ed esiti fatali.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

L’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzionalità cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e una attenzione al volume dei fluidi circolanti e alla produzione di urine.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via venosa di calcio gluconato può rivelarsi utile per annullare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi può essere utile eseguire la lavanda gastrica. In volontari sani è stato evidenziato che la somministrazione di carbone vegetale fino a 2 ore dopo l’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Dal momento che l’amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è verosimile che la dialisi non apporti beneficio.