DIACOMIT 100 MG CAPSULE RIGIDA

Diacomit è indicato per l’uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche refrattarie al trattamento con clobazam e valproato in pazienti con epilessia mioclonica severa dell’infanzia (severe myoclonic epilepsy in infancy, SMEI, sindrome di Dravet).

Diacomit deve essere somministrato sotto stretto controllo del pediatra o del neurologo pediatrico esperto

nella diagnosi e nella gestione dell’epilessia del lattante e del bambino.

Posologia

Popolazione pediatrica

La dose di stiripentolo è calcolata in mg/kg di peso corporeo.

Il dosaggio giornaliero può essere somministrato suddividendolo in 2 o 3 dosi.

L'avvio della terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere intrapreso gradualmente aumentando progressivamente il dosaggio fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/kg/die somministrata insieme a clobazam e valproato.

L'aumento del dosaggio di stiripentolo deve essere graduale, iniziando con 20 mg/kg/die per 1 settimana, quindi proseguendo con 30 mg/kg/die per 1 settimana. L'ulteriore aumento del dosaggio dipende dall'età.

• ai bambini di età inferiore a 6 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 20 mg/kg/die nella terza settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo tre settimane;

• ai bambini di età compresa tra 6 e 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 10 mg/kg/die ogni settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo quattro settimane;

• ai bambini e adolescenti di età superiore a 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 5 mg/kg/die ogni settimana fino a raggiungere la dose ottimale in base al giudizio clinico.

  La dose consigliata di 50 mg/kg/die è basata sui risultati degli studi clinici disponibili ed è l'unica dose di Diacomit valutata negli studi pivotal (vedere paragrafo 5.1).

  Lo stiripentolo va sempre assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in

  ambiente acido (per esempio l’esposizione agli acidi gastrici a stomaco vuoto).

  Lo stiripentolo non dovrebbe essere assunto con latte o latticini (yogurt, formaggi a pasta molle ecc.), bibite gassate, succo di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina.

  Bambini di età inferiore a 3 anni

  La valutazione clinica pivotal di stiripentolo è stata condotta in bambini di 3 anni e di età superiore a 3 anni affetti da SMEI. La decisione clinica inerente l’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. In questo gruppo di pazienti con età inferiore a 3 anni, la terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere iniziata solo quando la diagnosi di SMEI è stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1). I dati relativi all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore a 12 mesi sono limitati. Per questi pazienti l'utilizzo dello stiripentolo deve avvenire sotto stretto controllo medico.

  Pazienti di età ≥ 18 anni

  Non sono stati raccolti dati a lungo termine in un numero sufficiente di adulti per confermare il mantenimento dell'effetto in questa popolazione. Il trattamento deve essere continuato finché se ne osserva l'efficacia.

  Aggiustamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con lo stiripentolo Malgrado l’assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni del medicinale, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dello schema posologico di altri medicinali

  antiepilettici somministrati in associazione con stiripentolo, vengono fornite in base all’esperienza

  clinica.

• Clobazam

  Negli studi pivotal, quando è stata iniziata la terapia con stiripentolo, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/kg/die solitamente somministrata due volte al giorno in dosi separate. In presenza di segni clinici dovuti a reazioni avverse o sovradosaggio di clobazam (per esempio sonnolenza, ipotonia e irritabilità in bambini piccoli), questa dose giornaliera è stata ridotta del 25% ogni settimana. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a co- somministrazione di stiripentolo nei bambini con sindrome di Dravet.

• Valproato

La potenziale interazione metabolica tra stiripentolo e valproato è considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto stiripentolo, non sono necessarie modifiche nel dosaggio del valproato salvo che per ragioni di sicurezza clinica. Negli studi pivotal, in presenza di reazioni avverse gastrointestinali come perdita di appetito o perdita di peso, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30% circa ogni settimana.

Risultati di laboratorio anormali

Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o dei test della funzione epatica, la decisione clinica di continuare l’uso o aggiustare la dose di stiripentolo, congiuntamente all’aggiustamento della dose di clobazam e valproato, deve essere valutata su base individuale, prendendo in considerazione i potenziali benefici clinici e rischi per il paziente (vedere

paragrafo 4.4).

Effetto della formulazione

La formulazione della bustina prevede una Cmax leggermente superiore rispetto a quella delle capsule quindi le formulazioni non sono bioequivalenti. Si raccomanda, qualora sia necessario passare ad un’altra formulazione, che tale passaggio avvenga sotto supervisione clinica, per evitare problemi di tollerabilità (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale ed epatica

L’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica

(vedere paragrafo 4.4) Modo di somministrazione

Uso orale

La capsula deve essere assunta intera con un bicchiere d'acqua.

Per garantire che l'intera quantità di polvere sia assunta dal paziente, la capsula non deve essere aperta. Per

informazioni sull’interazione dello stiripentolo con il cibo vedere il paragrafo 4.5.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Anamnesi di psicosi sotto forma di episodi deliranti.

Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital

Questi medicinali non devono essere co-somministrati con lo stiripentolo nel trattamento della sindrome di Dravet. Il dosaggio giornaliero di clobazam e/o valproato deve essere ridotto in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con stiripentolo (vedere paragrafo 4.2).

Tasso di crescita dei bambini

Data la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali durante il trattamento con stiripentolo e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale associazione terapeutica deve essere attentamente monitorato.

Conta delle cellule ematiche

La neutropenia può essere associata alla somministrazione di stiripentolo, clobazam e valproato. La conta delle cellule ematiche deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con stiripentolo. La conta delle cellule ematiche deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.

Funzione epatica

Prima di iniziare il trattamento con stiripentolo la funzione epatica deve essere valutata. La funzione epatica deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.

Compromissione della funzione epatica o renale

In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, l’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.2).

Sostanze che interferiscono con gli enzimi CYP

Lo stiripentolo è un inibitore degli enzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e può incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da tali enzimi e aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Gli studi in vitro hanno suggerito che il metabolismo di fase 1 dello stiripentolo è catalizzato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.

Popolazione pediatrica

Gli studi clinici pivotal non hanno incluso i bambini di età inferiore ai 3 anni. Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con stiripentolo.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’

Potenziale interazione tra prodotti medicinali e stiripentolo

Non è stata ben stabilita l’influenza di altri medicinali antiepilettici sulla farmacocinetica dello stiripentolo. Non si conosce l’impatto sul metabolismo dello stiripentolo dei macrolidi e degli agenti medicinali antifungini azolici noti inibitori del CYP3A4 e substrati dello stesso enzima. Analogamente, non è noto l’effetto dello stiripentolo sul loro metabolismo.

Gli studi in vitro hanno suggerito che il metabolismo di fase 1 dello stiripentolo è catalizzato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.

Effetti dello stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450

Molte di queste interazioni sono state confermate parzialmente mediante studi in vitro e in sperimentazioni cliniche. L’aumento dei livelli allo stato stazionario con l’uso combinato di stiripentolo, valproato e clobazam nei bambini è simile a quello degli adulti, nonostante la notevole variabilità interindividuale.

In concentrazioni terapeutiche, lo stiripentolo inibisce in maniera significativa parecchi isoenzimi CYP450: per esempio, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Di conseguenza, si possono attendere interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicinali. Tali interazioni possono produrre un aumento dei livelli sistemici di tali principi attivi che possono comportare un incremento degli effetti farmacologici e a un aumento di reazioni avverse.

Deve essere prestata molta attenzione nel caso in cui le condizioni cliniche necessitino di associare lo stiripentolo con medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (per esempio citalopram o omeprazolo) o dal CYP3A4 (per esempio inibitori della proteasi dell'HIV, antistaminici come astemizolo e clorfeniramina, calcio-antagonisti, statine, contraccettivi orali o codeina) a causa dell'aumentato rischio di reazioni avverse (vedere più avanti in questo paragrafo i medicinali antiepilettici). Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche o le reazioni avverse. Potrebbe essere necessario modificare la dose.

La co-somministrazione di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico stretto deve essere evitata, a causa del notevole aumento del rischio di gravi reazioni avverse.

I dati relativi al potenziale di inibizione del CYP1A2 sono limitati, pertanto non si possono escludere interazioni con la teofillina o la caffeina causate dall'aumento dei livelli plasmatici di caffeina e teofillina che può verificarsi in seguito all’inibizione del loro metabolismo epatico con conseguente potenziale tossicità.

L’uso in associazione con stiripentolo non è raccomandato. Questa avvertenza non si limita esclusivamente

ai medicinali, ma riguarda un numero considerevole di alimenti (per esempio: cola, cioccolato, caffè, tè e bevande energetiche) e prodotti per la nutrizione destinati ai bambini: i pazienti non devono assumere bevande a base di cola, che contengono quantità significative di caffeina o cioccolato, che contiene tracce di teofillina (vedere paragrafo 4.2).

Poiché lo stiripentolo inibiva il CYP2D6 in vitro in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, le sostanze metabolizzate da questo enzima, come: beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggette a interazioni metaboliche con lo stiripentolo. Per le sostanze metabolizzate dal CYP2D6, con titolazione individuale della dose, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose stessa.

Potenziali interazioni dello stiripentolo con altri medicinali

In assenza di dati clinici disponibili, è necessario usare molta cautela nelle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con lo stiripentolo:

Combinazioni indesiderate (da evitare se non strettamente necessarie)

• Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina)

  Ergotismo con possibilità di necrosi delle estremità (inibizione dell’eliminazione epatica della segale

  cornuta).

• Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil

  Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia tipo torsione di punta/ wave burst.

• Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)

  Maggiori concentrazioni di immunosoppressori nel sangue (riduzione del metabolismo epatico).

• Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.)

  Maggiore rischio di reazioni avverse dose dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico dei medicinali che abbassano il livello di colesterolo)

  Combinazioni che richiedono precauzioni

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  Possibile aumento dei livelli plasmatici di benzodiazepina a causa del ridotto metabolismo epatico con conseguente eccessiva sedazione.

• Clorpromazina

  Stiripentolo aumenta l’effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina.

• Effetti su altri farmaci antiepilettici (AEDs)

  L’inibizione degli isoenzimi CYP2C19 e CYP3A4 del CYP450, può provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo a livello epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere paragrafo 4.2), valproato (vedere paragrafo 4.2), diazepam (aumento del rilassamento muscolare), etosuccimide e tiagabina. Ne consegue un aumento dei livelli plasmatici di questi anticonvulsanti con potenziali rischi di sovradosaggio. Si raccomanda il monitoraggio clinico delle concentrazioni plasmatiche di anticonvulsivanti qualora questi siano utilizzati in combinazione con stiripentolo nonché l’eventuale aggiustamento della dose.

• Topiramato

  In un programma di uso compassionevole effettuato in Francia, allo stiripentolo è stato aggiunto topiramato, clobazam e valproato nel 41% dei 230 casi. L’osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato prove che indichino la necessità di modificare la dose e lo schema posologico del topiramato qualora questo venga somministrato con stiripentolo.

  Per quanto riguarda il topiramato, si ritiene che non si debba verificare la potenziale competizione dell’inibizione sul CYP2C19, in quanto è probabile che per questa siano necessarie concentrazioni plasmatiche di 5-15 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche ottenute con la dose e i programmi di dosaggio standard raccomandati.

• Levetiracetam

Il levetiracetam non è coinvolto in modo significativo nel metabolismo epatico. Di conseguenza, a livello farmacocinetico non si prevedono interazioni di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.

Gravidanza

Rischio collegato all’epilessia e a medicinali antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di 2-3 volte maggiore rispetto al 3% circa rilevato nella popolazione generale. Sebbene altri fattori, per esempio l’epilessia, possa essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento è, per larga misura, dovuto alla terapia. Nella popolazione sottoposta a terapia, è stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia.

Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto il peggioramento della malattia può risultare deleterio sia per la madre che per il feto.

Rischio collegato all’uso di stiripentolo

Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte. Gli studi su animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Considerate le indicazioni, non è prevista la somministrazione di stiripentolo durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. La decisione clinica riguardo all’uso di stiripentolo durante la gravidanza dovrà essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. È necessaria cautela nel prescriverlo alle donne in gravidanza. Si consiglia l’uso di un metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

In assenza di studi sull’uomo relativi all’escrezione di latte materno e dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento. Nel caso in cui si decida di continuare la terapia di stiripentolo durante l’allattamento al seno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione per eventuali eventi avversi.

Fertilità

Negli studi su animali, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati clinici disponibili, i rischi potenziali sull'uomo non sono noti.

Stiripentol influenza notevolmente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari perché può causare capogiri e atassia. Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari finché non abbiano acquisito sufficiente esperienza per valutare se ciò influisce negativamente sulle loro capacità (vedere paragrafo 4.8).

Riepilogo del profilo di sicurezza

I più comuni effetti indesiderati dello stiripentolo sono anoressia, perdita di peso, insonnia, sonnolenza, atassia, ipotonia e distonia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune

(da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a< 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro

(< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

*I dati sulla trombocitopenia derivano sia da test clinici che dall'esperienza post-marketing. Descrizione di alcune reazioni avverse

Molte delle reazioni avverse sopra descritte sono spesso dovute a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali anticonvulsivanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di detti medicinali.

Segnalazione delle reazioni averse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio clinico. Il trattamento è di sostegno (interventi sintomatici in unità di cura intensiva).