KEYTRUDA 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina di morte cellulare programmata 1/ligando 1). Codice ATC: L01FF02

Meccanismo d’azione

KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono essere espressi dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale.

L’effetto antiangiogenico di lenvatinib (multi-TKI) in associazione all’effetto immunostimolante di pembrolizumab (anti-PD-1) determina un microambiente tumorale con una maggiore attivazione delle cellule T per aiutare a superare la resistenza primaria e acquisita all’immunoterapia e può migliorare le risposte tumorali rispetto a entrambi i singoli trattamenti. In modelli murini preclinici, PD-1 insieme agli inibitori TKI hanno dimostrato una attività antitumorale potenziata rispetto a entrambi i singoli agenti.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di pembrolizumab di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane, 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane sono state valutate in studi clinici sul melanoma o NSCLC precedentemente trattato. Sulla base del modello e della simulazione delle relazioni dose/esposizione per l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, non ci sono differenze clinicamente significative per l’efficacia o la sicurezza tra le dosi di 200 mg ogni 3 settimane, 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane (vedere paragrafo 4.2).

Melanoma

KEYNOTE-006: studio controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60% era di sesso maschile, il 44% aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range: 18-89]) e il 98% era di etnia bianca. Il 65% dei pazienti aveva uno Stadio M1c, il 9% aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66% non aveva ricevuto precedente terapia e il 34% aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31% aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69% aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32% aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36%) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab all’analisi finale effettuata dopo un minimo di 21 mesi di follow-up. Le Figure 1 e 2 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS in base ai risultati dell’analisi finale.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

§ In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

55,1%

55,3%

43,0%

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane

ipilimumab

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Braccio di trattamento

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat)

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Braccio di trattamento

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

100

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane:

ipilimumab:

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: studio controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose

di 2 (n=180) o 10 mg/kg di peso corporeo (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di reazioni avverse

immuno-mediate gravi o potenzialmente pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per un periodo superiore alle

12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ≥ 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status ECOG ≥ 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione di malattia programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg di peso corporeo o 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61% era di sesso maschile, il 43% aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range: 15-89]) e il 98% era di etnia bianca. L’82% aveva uno Stadio M1c, il 73% dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32% a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45% dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40% aveva valori di LDH elevati e il 23% presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia all’analisi finale in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e la Figura 3 presenta la curva di Kaplan-Meier per la PFS. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono risultati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 55% ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per molteplicità

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale all’analisi finale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-002 (popolazione intent-to-treat)

0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane 19,6% 0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Braccio di trattamento

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane

Chemioterapia

25,0%

1,3%

100

90

Sopravvivenza libera da progressione (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Tempo in mesi

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’efficacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane o

10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab, il 53% era di sesso maschile, il 33% di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range: 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di etnia bianca. L’84% dei pazienti presentava uno Stadio M1c e l’8% aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70% dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35% a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13% della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab, il 63% era di sesso maschile, il 35% di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range: 35-80). Tutti i pazienti tranne uno erano di etnia bianca. Il 63% dei pazienti aveva uno

Stadio M1c e il 2% aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45% non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39%) pazienti sono state riportate mutazioni di

BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50%) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di efficacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo sulla base di un tempo minimo di follow-up di 30 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-001

* Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti

† IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1

‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=23 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=18 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=414; 77%) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=126; 23%) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63%), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20%) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17%) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006, come riassunto nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Stato di PD-L1 nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (espressione di PD-L1 in ≥ 1% delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali – punteggio MEL) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002. L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico (IHC) con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione

di PD-L1 (79%), 69% (n=294) erano PD-L1 positivi e 31% (n=134) erano PD-L1 negativi. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 8: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-002

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80%) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18%) è stata effettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio

KEYNOTE-006. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98%), 82% erano PD-L1 positivi e 18% erano PD-L1 negativi. La Tabella 9 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di

PD-L1.

Tabella 9: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-006

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

KEYNOTE-716: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma resecato in Stadio IIB o IIC

L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-716, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su pazienti con melanoma resecato in Stadio IIB o IIC. Un totale di 976 pazienti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (o la dose pediatrica [da 12 a 17 anni di età] di 2 mg/kg per via endovenosa [fino ad un massimo di 200 mg] ogni tre settimane (n=487) o placebo (n=489), fino ad un anno fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per Stadio T secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o da melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento

chirurgico. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio con immagini ogni sei mesi dalla randomizzazione fino al quarto anno, poi una volta all’anno dopo 5 anni dalla randomizzazione o fino alla comparsa di recidiva, a seconda di quale evento si fosse verificato prima.

Le caratteristiche basali dei 976 pazienti erano: età mediana di 61 anni (range: 16-87; 39% di età pari o superiore a 65 anni; 2 pazienti adolescenti [uno per braccio di trattamento]), il 60% di sesso maschile e PS ECOG pari a 0 (93%) e 1 (7%). Il 64% era in Stadio IIB e il 35% era in Stadio IIC.

L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS, recurrence-free survival) valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o decesso, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Gli outcome secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS, distant

metastasis-free survival) e l’OS nell’intera popolazione. L’OS non è stata formalmente valutata al momento di questa analisi. Lo studio, nella sua analisi ad interim pre-specificata, ha inizialmente dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,65; IC 95% 0,46, 0,92;

p-value = 0,00658) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo. I risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata della RFS a un follow-up mediano di 20,5 mesi sono riassunti nella Tabella 10. I risultati della RFS aggiornata a un follow-up mediano di 38,5 mesi sono stati coerenti con quelli dell’analisi finale della RFS per i pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo (HR 0,62; IC 95% 0,49, 0,79) (vedere Figura 4). Lo studio, nella sua analisi ad interim pre-specificata a un follow-up mediano di 26,9 mesi, ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DMFS (HR 0,64; IC 95% 0,47, 0,88; p-value = 0,00292) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo. I risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata della DMFS a un follow-up mediano di 38,5 mesi sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 5.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-716

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test stratificato per Stadio T secondo l’ottava edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC)

NR = non raggiunto

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-716 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da recidiva (%)

Tempo in mesi

Pembrolizumab Placebo

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-716 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (%)

Tempo in mesi

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato in Stadio III

L’efficacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-054, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto su pazienti con melanoma completamente resecato in Stadio IIIA (metastasi dei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di

1 019 pazienti adulti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n=514) o placebo (n=505), fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell’AJCC per Stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC linfonodi positivi ≥ 4) e per regione geografica (Nord America, paesi Europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico o dall’interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni

12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per i primi due anni, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1 019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25% di età pari o superiore a 65 anni), il 62% di sesso maschile e un PS ECOG pari a 0 (94%) e 1 (6%). Il 16% era allo

Stadio IIIA, il 46% era allo Stadio IIIB, il 18% era allo Stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il 20% era allo Stadio IIIC (linfonodi positivi ≥ 4), il 50% era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44% era BRAF wild type. L’espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante esame IHC con l’anticorpo 22C3 anti PD-L1; l’84% dei pazienti presentava melanoma PD-L1 positivo (espressione di PD-L1 in ≥ 1% delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio di quello utilizzato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli outcome primari di efficacia erano la RFS valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o morte, a seconda di quale evento si fosse verificato prima. Gli outcome secondari erano la DMFS e l’OS nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo. L’OS non è stata formalmente valutata al momento di queste analisi. Lo studio ha inizialmente dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,57; IC 98,4% 0,43, 0,74; p-value < 0,0001) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo nella sua analisi ad interim pre-specificata. I risultati di efficacia aggiornati con un tempo di follow-up di 45,5 mesi sono riassunti nella Tabella 11 e nelle Figure 6 e 7.

Tabella 11: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-054

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato NR = non raggiunto

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da recidiva (%)

Pembrolizumab: Placebo:

Tempo in mesi

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (%)

Placebo:

Il beneficio della RFS e della DMFS è stato costantemente dimostrato in tutti i sottogruppi, compresi l’espressione tumorale di PD-L1, lo stato della mutazione di BRAF e lo Stadio della malattia (secondo la settima edizione dell’AJCC). Questi risultati sono stati coerenti quando riclassificati in un’analisi post-hoc secondo l’attuale sistema di stadiazione dell’ottava edizione dell’AJCC.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

KEYNOTE-671: studio controllato per il trattamento neoadiuvante e adiuvante di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino, somministrato come trattamento neoadiuvante e continuato in monoterapia come trattamento adiuvante è stata studiata nel KEYNOTE-671, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità erano pazienti precedentemente non trattati con NSCLC resecabile ad alto rischio di recidiva (Stadio II, IIIA o IIIB (N2) secondo l’8^a edizione dell’AJCC), indipendentemente dall’espressione tumorale di PD-L1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. I test per le aberrazioni genomiche tumorali o driver oncogeni non erano obbligatori per l’arruolamento.

I seguenti criteri di selezione definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva inclusi nell’indicazione terapeutica e che riflettono la popolazione di pazienti con Stadio II – IIIB (N2) secondo l’8^a edizione del sistema di stadiazione: dimensione del tumore > 4 cm; o tumori di qualsiasi dimensione con stato N1 o N2; o tumori invasivi delle strutture toraciche (invadono direttamente la pleura parietale, la parete toracica, il diaframma, il nervo frenico, la pleura mediastinica, il pericardio parietale, il mediastino, il cuore, i grandi vasi, la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l’esofago, il corpo vertebrale, la carena); o tumori che coinvolgono il bronco principale con tumore > 4 cm; o

tumori > 4 cm che causano atelettasia ostruttiva che si estende all’ilo; o tumori con nodulo(i) separato(i) nello stesso lobo o in un lobo ipsilaterale differente da quello del tumore del polmone primario.

Se indicato, i pazienti hanno ricevuto radioterapia adiuvante prima di pembrolizumab adiuvante o placebo. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo Stadio (II vs. III), espressione tumorale di PD-L1 (TPS ≥ 50% o < 50%), istologia (squamoso vs. non squamoso) e regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Braccio di trattamento A: pembrolizumab neoadiuvante 200 mg al Giorno 1 in associazione a cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² al Giorno 1 o gemcitabina 1 000 mg/m² ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 cicli. A seguito di intervento chirurgico, pembrolizumab 200 mg è stato somministrato ogni 3 settimane per un massimo di 13 cicli.

• Braccio di trattamento B: placebo neoadiuvante al Giorno 1 in associazione a cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² al Giorno 1 o gemcitabina 1 000 mg/m² ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 cicli. A seguito di intervento chirurgico, placebo è stato somministrato ogni 3 settimane per un massimo di 13 cicli.

Tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino a completamento del trattamento (17 cicli), fino alla progressione della malattia che precludeva un intervento chirurgico definitivo, fino a recidiva della malattia nella fase adiuvante, fino alla progressione della malattia per coloro che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico o che hanno subìto una resezione incompleta e sono entrati nella fase adiuvante o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, alla Settimana 7 e alla Settimana 13 nella fase neoadiuvante ed entro 4 settimane

prima dell’inizio della fase adiuvante. A seguito dell’inizio della fase adiuvante, la valutazione dello

stato del tumore è stata eseguita ogni 16 settimane fino alla fine del 3°anno e a seguire ogni 6 mesi.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) valutata dallo sperimentatore. Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta patologica completa (pathological complete response, pCR) e il tasso di risposta patologica maggiore (major pathological response, mPR) valutato da un comitato di revisione indipendente in cieco della patologia (BIPR).

Un totale di 797 pazienti è stato randomizzato nel KEYNOTE-671: 397 pazienti nel braccio pembrolizumab e 400 nel braccio placebo. Le caratteristiche basali erano: età mediana di 64 anni (range: da 26 a 83), 45% di età pari o superiore a 65 anni; 71% di sesso maschile; 61% di etnia bianca, 31% di etnia asiatica e 2% di etnia nera. Il 63% e il 37% avevano un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; il 30% aveva malattia di Stadio II e il 70% di Stadio III; il 33% aveva

TPS ≥ 50% e il 67% aveva TPS < 50%; il 43% aveva tumori con istologia squamosa e il 57% aveva tumori con istologia non squamosa; il 31% proveniva dall’Asia orientale. Il 4% dei pazienti aveva mutazioni di EGFR e nel 66% lo stato mutazionale di EGFR non era noto. Il 3% dei pazienti aveva traslocazioni di ALK e nel 68% lo stato di traslocazioni di ALK non era noto.

L’81% dei pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino è stato sottoposto a intervento chirurgico definitivo rispetto al 76% dei pazienti nel braccio chemioterapia contenente platino.

Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di OS, EFS, pCR e mPR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino seguito da pembrolizumab in monoterapia rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia contenente platino seguito da solo placebo. All’analisi ad interim

pre-specificata (tempo di follow-up mediano di 21,4 mesi (range: da 0,4 a 50,6 mesi)), l’HR di EFS era 0,58 (IC 95%: 0,46, 0,72; p < 0,0001) per i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino seguito da pembrolizumab in monoterapia rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia contenente platino seguito da solo placebo. Al momento di questa analisi, i risultati di OS non erano maturi.

Nella Tabella 12 sono riassunti i principali risultati di efficacia all’analisi ad interim pre-specificata a un tempo mediano di follow-up di 29,8 mesi (range: da 0,4 a 62,0 mesi). Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e l’EFS sono mostrate nelle Figure 8 e 9.

Tabella 12: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-671

* In base alle stime di Kaplan-Meier

† In base al modello di regressione di Cox con trattamento come una covariata stratificata per stadio, espressione tumorale di PD-L1, istologia e regione geografica

‡ In base al log-rank test stratificato NR = non raggiunto

Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-671 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da eventi per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-671 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da eventi (%)

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-671 è stata eseguita un’analisi esplorativa di sottogruppo post-hoc nei pazienti che avevano PD-L1 TPS ≥ 50% (braccio pembrolizumab [n=132; 33%] vs. braccio placebo [n=134; 34%]); TPS = 1 - 49% (braccio pembrolizumab [n=127; 32%] vs. braccio placebo [n=115; 29%]) e TPS < 1% (braccio pembrolizumab [n=138; 35%] vs. braccio placebo [n=151; 38%]). L’HR di EFS era 0,48 (IC 95%: 0,33, 0,71) nei pazienti con TPS ≥ 50%, 0,52 (IC 95%: 0,36, 0,73) nei

pazienti con TPS = 1 - 49% e 0,75 (IC 95%: 0,56, 1,01) nei pazienti con TPS < 1%. L’HR di OS era

0,55 (IC 95%: 0,33, 0,92) nei pazienti con TPS ≥ 50%, 0,69 (IC 95%: 0,44, 1,07) nei pazienti con

TPS = 1 - 49% e 0,91 (IC 95%: 0,63, 1,32) nei pazienti con TPS < 1%.

KEYNOTE-091: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC resecato

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-091, uno studio multicentrico, randomizzato, in triplo cieco, controllato con placebo condotto su pazienti affetti da NSCLC ad alto rischio di recidiva (Stadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA secondo la 7^a edizione dell’AJCC) a seguito di resezione chirurgica completa, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto precedente radioterapia neoadiuvante e/o chemioterapia neoadiuvante e che non avevano ricevuto in precedenza o pianificato radioterapia adiuvante per il tumore maligno in atto. I test per le aberrazioni genomiche tumorali/driver oncogeni non erano obbligatori per l’arruolamento.

I seguenti criteri di selezione definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva inclusi nell’indicazione terapeutica e che riflettono la popolazione di pazienti con Stadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA secondo la 7^a edizione del sistema di stadiazione: dimensione del tumore ≥ 4 cm; o tumori di qualsiasi dimensione con stato N1 o N2; o tumori invasivi delle strutture toraciche (invadono direttamente la pleura parietale, la parete toracica, il diaframma, il nervo frenico, la pleura mediastinica, il pericardio parietale, il mediastino, il cuore, i grandi vasi, la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l’esofago, il corpo vertebrale, la carena); o tumori che coinvolgono il bronco principale a meno di 2 cm di distanza dalla carena, ma senza coinvolgimento della carena; o tumori associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva dell’intero polmone; o tumori con nodulo(i) separato(i) nello stesso lobo o in un lobo ipsilaterale differente da quello del tumore primario. Lo studio non ha incluso pazienti che avevano stato N2 con tumori che invadevano anche il mediastino, il cuore, i grandi vasi, la trachea, il nervo laringeo ricorrente, l’esofago, il corpo vertebrale, la carena o con nodulo(i) tumorale(i) separato(i) in un lobo ipsilaterale differente.

I pazienti potevano aver ricevuto o meno una chemioterapia adiuvante come raccomandato dal medico. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che avevano ricevuto più di 4 cicli di chemioterapia adiuvante non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo Stadio (IB vs. II vs. IIIA), chemioterapia adiuvante (nessuna chemioterapia adiuvante vs. chemioterapia adiuvante), stato di PD-L1 (TPS < 1% [negativo] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥ 50%) e regione geografica (Europa occidentale vs. Europa orientale vs. Asia vs.

Resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab 200 mg (n=590) o placebo (n=587) per via endovenosa ogni 3 settimane.

Il trattamento è stato proseguito fino a recidiva della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a circa

1. anno (18 dosi). I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio con immagini ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per il primo anno, poi ogni 6 mesi per gli anni da 2 a 3 e successivamente ogni anno fino alla fine del 5° anno. Dopo il 5° anno, il monitoraggio con immagini è stato eseguito secondo lo standard di cura locale.

   Dei 1 177 pazienti randomizzati, 1 010 (86%) hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino dopo resezione completa. Tra questi 1 010 pazienti nello studio KEYNOTE-091, le caratteristiche basali erano: età mediana di 64 anni (range: da 35 a 84), il 49% di età pari o superiore a 65 anni; il 68% di sesso maschile; il 77% di etnia bianca, il 18% di etnia asiatica, l’86% fumatori o ex fumatori. Il 61% e il 39% avevano un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente. Il 12% aveva malattia di Stadio IB (T2a ≥ 4 cm), il 57% di Stadio II e il 31% di Stadio IIIA. Il 39% aveva un’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1% [negativo], il 33% aveva TPS 1-49%, il 28% aveva

   TPS ≥ 50%. Il 7% aveva mutazioni note di EGFR, il 38% era senza mutazioni di EGFR e nel 56% lo stato mutazionale di EGFR non era noto. Il 52% proveniva dall’Europa occidentale, il 20% dall’Europa orientale, il 17% dall’Asia e l’11% dal Resto del mondo.

   Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione totale e nella popolazione con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 50%, dove la DFS era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (recidiva locale/regionale, metastasi a distanza), un secondo tumore maligno o decesso, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. Gli outcome secondari di efficacia erano la DFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 1% e l’OS nella popolazione totale e nelle popolazioni con espressione tumorale di PD-L1 TPS ≥ 50% e TPS ≥ 1%.

   Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS nella popolazione totale [HR = 0,76 (IC 95%: 0,63, 0,91; p = 0,0014)] ad un’analisi ad interim pre-specificata con un tempo mediano di follow-up di 32,4 mesi (range: da 0,6 a 68 mesi) per i pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto ai pazienti randomizzati nel braccio placebo. Nella Tabella 13 e nella

   Figura 10 sono riassunti i risultati di efficacia nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante all’analisi finale della DFS eseguita ad un tempo mediano di follow-up di 46,7 mesi (range: da 0,6 a 84,2). Al momento di questa analisi, i risultati di OS non erano maturi con solo il 58% degli eventi di OS pre-specificati nella popolazione totale. Un’analisi esplorativa di OS ha suggerito una tendenza a favore di pembrolizumab rispetto al placebo con un HR di 0,79 (IC 95%: 0,62, 1,01) nei pazienti che avevano ricevuto chemioterapia adiuvante.

   Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-091 nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante

   Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni3 settimane n=506	Placebon=504
   DFS
   Numero (%) di pazienti con evento	225 (44%)	262 (52%)
   Hazard ratio* (IC 95%)	0,76 (0,64; 0,91)
   Mediana in mesi (IC 95%)	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)

   * In base al modello di regressione multivariata di Cox

   Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da malattia per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-091 (nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante)

   Sopravvivenza libera da malattia (%)

   Braccio di trattamento Tasso di DFS a 24 mesi HR (IC 95%) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59%

   Tempo in mesi

   Numero di soggetti a rischio

   Pembrolizumab Placebo

   KEYNOTE-024: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

   La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, in aperto, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 50%. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

   Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54% di età pari o superiore a 65 anni); 61% di sesso maschile; 82% di etnia bianca e 15% di etnia asiatica; 35% e 65% con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18%) e non squamosa (82%); M1 (99%); metastasi cerebrali (9%).

   L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’OS e l’ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 14 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione intent-to-treat (ITT). I risultati di PFS e ORR sono stati ottenuti da un’analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi. I risultati di OS sono stati ottenuti all’analisi finale con follow-up mediano di 25 mesi.

   Tabella 14: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

   Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni3 settimanen=154	Chemioterapian=151
   PFS
   Numero (%) di pazienti conevento	73 (47%)	116 (77%)
   Hazard ratio* (IC 95%)	0,50 (0,37; 0,68)
   p-value†	<0,001
   Mediana in mesi (IC 95%)	10,3 (6,7; ND)	6,0 (4,2; 6,2)
   OS
   Numero (%) di pazienti conevento	73 (47%)	96 (64%)
   Hazard ratio* (IC 95%)	0,63 (0,47; 0,86)
   p-value†	0,002
   Mediana in mesi (IC 95%)	30,0(18,3; ND)	14,2(9,8; 19,0)
   Tasso di risposta obiettiva
   ORR % (IC 95%)	45% (37; 53)	28% (21; 36)
   Risposta completa	4%	1%
   Risposta parziale	41%	27%
   Durata della risposta‡
   Mediana in mesi (range)	Non raggiunta(1,9+; 14,5+)	6,3(2,1+; 12,6+)
   % con durata ≥ 6 mesi	88%§	59%¶

   * Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   † In base al log-rank test stratificato

   ‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

   § In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

   ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

   ND = non disponibile

   Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

   Braccio di

   Sopravvivenza libera da progressione (%)

   trattamento Tasso di PFS a 6 mesi Tasso di PFS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	62%	48%	0,50 (0,37; 0,68)	<0,001
   Chemioterapia	50%	15%

   Tempo in mesi

   Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab Chemioterapia

   Figura 12: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat)

   Sopravvivenza globale (%)

   Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	70%	52%	0,63 (0,47; 0,86) 0,002
   Chemioterapia	55%	35%

   Tempo in mesi

   Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab Chemioterapia

   In un’analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato nel piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

   KEYNOTE-042: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

   La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-042, uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattato. Il disegno dello studio è stato simile a quello dello studio KEYNOTE-024, ad eccezione del fatto che i pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 1%. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=637) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=637; pemetrexed+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane per le prime 45 settimane e a seguire ogni 12 settimane.

   Tra i 1 274 pazienti dello studio KEYNOTE-042, 599 (47%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS 50%. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test

   PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 599 pazienti comprendevano: età mediana di

   63 anni (45% di età pari o superiore a 65 anni); 69% di sesso maschile; 63% di etnia bianca e 32% di etnia asiatica; 17% di etnia ispanica o latina; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 31% e 69%. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (37%) e non squamosa (63%); Stadio IIIA (0,8%); Stadio IIIB (9%); Stadio IV (90%); e metastasi cerebrali trattate (6%).

   L’outcome primario di efficacia era l’OS. Gli outcome secondari di efficacia erano la PFS e l’ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 1% randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (HR 0,82; IC 95% 0,71, 0,93 all’analisi finale) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 50% randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia. Nella Tabella 15 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50% all’analisi finale eseguita con follow-up mediano di 15,4 mesi. La Figura 13 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50% sulla base dell’analisi finale.

   Tabella 15: Risultati di efficacia (PD-L1 TPS ≥ 50%) nello studio KEYNOTE-042

   Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni3 settimanen=299	Chemioterapian=300
   OS
   Numero (%) di pazienti conevento	180 (60%)	220 (73%)
   Hazard ratio* (IC 95%)	0,70 (0,58; 0,86)
   p-value†	0,0003
   Mediana in mesi (IC 95%)	20,0 (15,9; 24,2)	12,2 (10,4; 14,6)
   PFS
   Numero (%) di pazienti con evento	238 (80%)	250 (83%)
   Hazard ratio* (IC 95%)	0,84 (0,70; 1,01)
   Mediana in mesi (IC 95%)	6,5 (5,9; 8,5)	6,4 (6,2; 7,2)
   Tasso di risposta obiettiva
   ORR % (IC 95%)	39% (34; 45)	32% (27; 38)
   Risposta completa	1%	0,3%
   Risposta parziale	38%	32%
   Durata della risposta‡
   Mediana in mesi (range)	22,0(2,1+; 36,5+)	10,8(1,8+; 30,4+)
   % con durata ≥ 18 mesi	57%	34%

   * Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   † In base al log-rank test stratificato

   ‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

   Figura 13: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-042 (paziente con espressione di PD-L1 TPS ≥ 50%, popolazione

   intent-to-treat)

   I risultati di un’analisi esplorativa di sottogruppo post-hoc hanno indicato una tendenza al ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, sia nei primi 4 mesi che per tutta la durata del trattamento, in pazienti che non avevano mai fumato. Tuttavia, a causa della natura esplorativa di questa analisi di sottogruppo, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva.

   KEYNOTE-189: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento

   L’efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso, nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento:

   • Pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=410).

   • Placebo con pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo con pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n=206).

   Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l’interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Per i pazienti che hanno completato i 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione della malattia e somministrato fino a un ulteriore anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 6° Settimana e 12° Settimana, e a seguire ogni 9 settimane. Ai pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che hanno manifestato progressione della malattia è stato somministrato il trattamento con pembrolizumab in monoterapia.

   Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49% di età pari o superiore a 65 anni); 59% di sesso maschile; 94% di etnia bianca e 3% di etnia asiatica; 43% e 56% con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente; 31% PD-L1 negativi (TPS < 1%); e 18% con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale.

   Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

   BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 16 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 14 e 15 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 18,8 mesi.

   Tabella 16: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-189

   Endpoint	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platinon=410	Placebo + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=206
   OS*
   Numero (%) di pazienti con evento	258 (63%)	163 (79%)
   Hazard ratio† (IC 95%)	0,56 (0,46; 0,69)
   p-value‡	< 0,00001
   Mediana in mesi (IC 95%)	22,0(19,5; 24,5)	10,6(8,7; 13,6)
   PFS
   Numero (%) di pazienti conevento	337 (82%)	197 (96%)
   Hazard ratio† (IC 95%)	0,49 (0,41; 0,59)
   p-value‡	< 0,00001
   Mediana in mesi (IC 95%)	9,0 (8,1; 10,4)	4,9 (4,7; 5,5)
   Tasso di risposta obiettiva
   ORR§ % (IC 95%)	48% (43; 53)	20% (15; 26)
   Risposta completa	1,2%	0,5%
   Risposta parziale	47%	19%
   p-value¶	< 0,0001
   Durata della risposta
   Mediana in mesi (range)	12,5(1,1+; 34,9+)	7,1(2,4+; 27,8+)
   % con durata ≥ 12 mesi#	53%	27%

   * Un totale di 113 pazienti (57%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva

   † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   ‡ In base al log-rank test stratificato

   § In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

   ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di PD-L1, chemioterapia contenente platino e stato di fumatore

   # In base alle stime di Kaplan-Meier

   Figura 14: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

   Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	70%	46%	0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001
   Controllo	48%	27%

   Numero di soggetti a rischio

   Pembrolizumab: Controllo:

   Tempo in mesi

   Figura 15: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat)

   Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	39%	22%	0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001
   Controllo	18%	3%

   Numero di soggetti a rischio

   Pembrolizumab: Controllo:

   Tempo in mesi

   Nello studio KEYNOTE-189 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [pembrolizumab in associazione: n=127 (31%) vs. chemioterapia: n=63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab in associazione: n=128 (31%) vs. chemioterapia: n=58 (28%)] o ≥ 50% [pembrolizumab in associazione: n=132 (32%) vs. chemioterapia: n=70 (34%)] (vedere Tabella 17).

   Tabella 17: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-189*

   Endpoint	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia
   	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
   OS Hazard ratio†(IC 95%)	0,51 (0,36; 0,71)		0,66 (0,46; 0,96)		0,59 (0,40; 0,86)
   PFS Hazard ratio†(IC 95%)	0,67 (0,49; 0,93)		0,53 (0,38; 0,74)		0,35 (0,25; 0,49)
   ORR %	33%	14%	50%	21%	62%	26%

   * Sulla base dell’analisi finale

   † Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   All’analisi finale, un totale di 57 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-189 (35 pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione e 22 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 1,54 [IC 95%: 0,76; 3,14] nell’OS e un HR = 1,12 [IC 95%: 0,56; 2,22] nella PFS per pembrolizumab in associazione vs. la chemioterapia. I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

   KEYNOTE-407: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC squamoso naïve al trattamento

   L’efficacia di pembrolizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel è stata studiata nel KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati NSCLC metastatico squamoso, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1 (TPS < 1% [negativo] vs. TPS ≥ 1%), alla scelta dello sperimentatore di paclitaxel o nab-paclitaxel e alla regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa:

   • Pembrolizumab 200 mg e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da

     21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1.

   • Placebo e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel

   100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da placebo ogni 3 settimane.

   Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico.

   Ai pazienti nel braccio placebo è stato somministrato pembrolizumab come agente singolo al momento della progressione della malattia.

   La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane fino alla settimana 18, ogni 9 settimane fino alla settimana 45 e a seguire ogni 12 settimane.

   Un totale di 559 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 65 anni (range: da 29 a 88); 55% di età pari o superiore a 65 anni; 81% di sesso maschile; 77% di etnia bianca; Performance Status ECOG pari a 0 (29%) e 1 (71%); e 8% con metastasi cerebrali trattate al basale. Il 35% aveva l’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1% [negativo]; 19% era dell’Asia orientale; e il 60% riceveva paclitaxel.

   Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

   BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 18 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 16 e 17 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 14,3 mesi.

   Tabella 18: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-407

   Endpoint	Pembrolizumab Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=278	Placebo CarboplatinoPaclitaxel/Nab-paclitaxeln=281
   OS*
   Numero (%) di pazienti conevento	168 (60%)	197 (70%)
   Mediana in mesi (IC 95%)	17,1 (14,4; 19,9)	11,6 (10,1; 13,7)
   Hazard ratio† (IC 95%)	0,71 (0,58; 0,88)
   p-value‡	0,0006
   PFS
   Numero (%) di pazienti con evento	217 (78%)	252 (90%)
   Mediana in mesi (IC 95%)	8,0 (6,3; 8,4)	5,1 (4,3; 6,0)
   Hazard ratio† (IC 95%)	0,57 (0,47; 0,69)
   p-value‡	< 0,0001
   Tasso di risposta obiettiva
   ORR % (IC 95%)	63% (57; 68)	38% (33; 44)
   Risposta completa	2,2%	3,2%
   Risposta parziale	60%	35%
   p-value§	< 0,0001
   Durata della risposta
   Mediana in mesi (range)	8,8 (1,3+; 28,4+)	4,9 (1,3+; 28,3+)
   % con durata ≥ 12 mesi¶	38%	25%

   * Un totale di 138 pazienti (51%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva

   † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   ‡ In base al log-rank test stratificato

   § In base al metodo di Miettinen e Nurminen

   ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

   Figura 16: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nello studio KEYNOTE-407

   Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	65%	48%	0,71 (0,58; 0,88) 0,0006
   Controllo	50%	37%

   Numero di soggetti a rischio

   Pembrolizumab: Controllo:

   Tempo in mesi

   Figura 17: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-407

   Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

   Pembrolizumab	36%	26%	0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001
   Controllo	18%	11%

   Numero di soggetti a rischio

   Pembrolizumab:

   Tempo in mesi

   Control:

   Nello studio KEYNOTE-407 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=95 (34%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=99 (35%)], TPS da 1% a 49% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=103 (37%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=104 (37%)] o TPS ≥ 50% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n=73 (26%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n=73 (26%)] (vedere Tabella 19).

   Tabella 19: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-407*

   Endpoint	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione conpembrolizumab	Chemioterapia
   	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
   OS Hazard ratio†(IC 95%)	0,79 (0,56; 1,11)		0,59 (0,42; 0,84)		0,79 (0,52; 1,21)
   PFS Hazard ratio†(IC 95%)	0,67 (0,49; 0,91)		0,52 (0,38; 0,71)		0,43 (0,29; 0,63)
   ORR %	67%	41%	55%	42%	64%	30%

   * Sulla base dell’analisi finale

   † Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

   All’analisi finale, un totale di 65 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-407 (34 nel braccio pembrolizumab in associazione e 31 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 0,81 [IC 95%: 0,43; 1,55] nell’OS, un HR = 0,61 [IC 95%: 0,34; 1,09] nella PFS e un ORR di 62% e 45% per pembrolizumab in associazione vs. chemioterapia. I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

   KEYNOTE-010: studio controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con

   TPS 1%. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o traslocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia con terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di

2. mg/kg di peso corporeo (n=344) o 10 mg/kg di peso corporeo (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42% di età pari o superiore a 65 anni); 61% di sesso maschile; 72% di etnia bianca e 21% di etnia asiatica e 34% e 66% con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21%) e non squamosa (70%); Stadio IIIA (2%); Stadio IIIB (7%); Stadio IV (91%); metastasi cerebrali stabili (15%) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8%) o ALK (1%). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100%); i pazienti avevano ricevuto una (69%) oppure due o più (29%) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 20 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione (TPS ≥ 1%) e per i pazienti con TPS ≥ 50% e la Figura 18 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS (TPS ≥ 1%), sulla base di un’analisi finale con follow-up mediano di 42,6 mesi.

Tabella 20: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ La risposta in corso comprende tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento che al momento dell’analisi erano vivi, liberi da progressione, che non avevano iniziato nuove terapie antitumorali e che non erano stati ritenuti persi al follow-up

Figura 18: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-010 (pazienti con espressione di PD-L1 TPS 1%, popolazione

intent-to-treat)

Braccio

di trattamento Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 2 mg/kg 28%

Pembrolizumab 10 mg/kg 36%

Docetaxel 14%

20%

26%

11%

0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tempo in mesi

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg di peso corporeo e 10 mg/kg di peso corporeo di pembrolizumab. I risultati di efficacia relativi alla OS erano consistenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevano ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimono PD-L1 non sono state stabilite.

Mesotelioma maligno della pleura

KEYNOTE-483: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con mesotelioma maligno della pleura (MPM) avanzato non resecabile o metastatico precedentemente non trattato

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-483, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato. I principali criteri di eleggibilità erano MPM avanzato non resecabile o metastatico senza precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 3 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base al sottotipo istologico (epitelioide vs. non epitelioide). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa:

• Pembrolizumab 200 mg con pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5-6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per un massimo di 6 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=222). Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1.

• Pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5-6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per un massimo di 6 cicli (n=218).

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo la valutazione dello sperimentatore sulla base dei criteri RECIST 1.1 modificati per il mesotelioma (mRECIST), fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di

24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane per 18 settimane e a seguire ogni 12 settimane.

Tra i 95 pazienti con istologia non epitelioide nello studio KEYNOTE-483, le caratteristiche basali erano: età mediana di 71 anni (range: da 48 a 85 anni di età) con il 76% di età pari o superiore a

65 anni; 83% di sesso maschile; 85% di etnia bianca, 15% non segnalato o sconosciuto, 1% di etnia ispanica o latina e il 44% e il 56% dei pazienti avevano un Performance Status ECOG rispettivamente pari a 0 o 1.

L’outcome primario di efficacia era l’OS. Gli ulteriori outcome di efficacia erano la PFS, l’ORR e la DOR valutati dal BICR utilizzando i criteri mRECIST. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nella popolazione totale [HR 0,79; IC 95% 0,64, 0,98; p-value 0,0162] e della PFS all’analisi finale [HR 0,80; IC 95% 0,65, 0,99; p-value 0,0194] e dell’ORR

all’analisi ad interim [52% (IC 95% 45, 59) vs. 29% (IC 95% 23, 35) p-value < 0,00001] nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia da sola. Nella Tabella 21 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 19 e 20 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un tempo di follow-up mediano di 9,8 mesi (range: da 0,9 a 60,3 mesi) nei pazienti con mesotelioma maligno della pleura non epitelioide.

Tabella 21: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-483 per i pazienti con mesotelioma maligno della pleura non epitelioide

Figura 19: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nei pazienti con MPM non epitelioide nello studio KEYNOTE-483

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Figura 20: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con MPM non epitelioide nello studio KEYNOTE-483

Sopravvivenza libera da progressione (%)

HR (IC 95%)

Tempo in mesi

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-204: studio controllato in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-204, uno studio randomizzato, in aperto, controllato condotto su 304 pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario. I pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a HSCT allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni, ma con sintomi da GVHD), con malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con un’infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica, non erano eleggibili per lo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente ASCT (sì vs. no) e allo stato della malattia dopo terapia di prima linea (refrattario primario vs. recidiva inferiore a 12 mesi dopo il completamento vs. recidiva a 12 mesi o più dopo il completamento). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane.

• Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg di peso corporeo tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane.

I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia o per un massimo di 35 cicli. Sono attualmente disponibili dati limitati sulla durata della

risposta dopo l’interruzione di pembrolizumab al ciclo 35. La risposta è stata valutata ogni 12 settimane, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12.

Tra i 304 pazienti dello studio KEYNOTE-204, vi è una sottopopolazione costituita da 112 pazienti che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento e 137 pazienti che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT al momento dell’arruolamento. Le caratteristiche basali di questi 249 pazienti erano: età mediana di 34 anni (11% di età pari o superiore a 65 anni); 56% di sesso maschile; 80% di etnia bianca e 7% di etnia asiatica; 58% e 41% avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il 30% circa era refrattario alla chemioterapia di prima linea e il 45% circa era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT. Il sottotipo istologico di cHL più rappresentato era la sclerosi nodulare (81% circa) e la malattia bulky, i sintomi B e il coinvolgimento del midollo osseo erano presenti rispettivamente in circa il 21%, 28% e 4% dei pazienti.

L’outcome primario di efficacia era la PFS e l’outcome secondario di efficacia era l’ORR, entrambi

valutati dal BICR in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’International Working Group (IWG). L’ulteriore outcome primario di efficacia, l’OS, non è stato formalmente valutato al momento dell’analisi. Nella popolazione ITT, il tempo mediano di follow-up per 151 pazienti trattati con pembrolizumab era di 24,9 mesi (range: da 1,8 a 42,0 mesi). L’analisi iniziale ha determinato un HR per la PFS di 0,65 (IC 95%: 0,48; 0,88) con un p-value unilaterale di 0,0027. L’ORR era di 66% per pembrolizumab rispetto a 54% per il trattamento standard con un p-value di 0,0225. I risultati di efficacia nella sottopopolazione sono riassunti nella Tabella 22. I risultati di efficacia in questa sottopopolazione erano coerenti con quelli della popolazione ITT. La Figura 21 mostra la curva di Kaplan-Meier per la PFS per questa sottopopolazione.

Tabella 22: Risultati di efficacia nei pazienti affetti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento o che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta completa o parziale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 21: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti affetti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento o che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204

Sopravvivenza libera da progressione (%)

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087 e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche basali erano: età mediana 35 anni (9%

≥ 65 anni); 54% di sesso maschile; 88% di etnia bianca; 49% e 51% avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range: da 1 a 12). L’81% era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 34% che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38% non era eleggibile al trapianto; il 17% non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin ed il 37% era stato

precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 81% sclerosi nodulare, 11% cellularità mista, 4% ricco in linfociti e 2% deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche basali erano: età mediana 32 anni (7% ≥ 65 anni); 58% di sesso maschile; 94% di etnia bianca; 45% e 55% avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia

somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range: da 2 a 15). L’84% era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35% che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74% dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26% non era eleggibile al trapianto ed il 45% era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97% sclerosi nodulare e 3% cellularità mista.

Gli outcome primari di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata nei KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12. I principali risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 23.

Tabella 23: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

* Tempo mediano di follow-up di 62,9 mesi

† Tempo mediano di follow-up di 52,8 mesi

‡ Valutata dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 tramite scansione PET CT

§ Basata sui pazienti in risposta (n=150) secondo revisione indipendente

¶ Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

^# In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 62 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi ^Þ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi ^ß In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 37 pazienti con risposte della durata di 24 o più mesi ^à In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 4 pazienti con risposte della durata di 60 o più mesi

Efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 e KEYNOTE-204 sono stati trattati con pembrolizumab 46 pazienti di età ≥ 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sull’efficacia in tale popolazione.

Carcinoma uroteliale

KEYNOTE-905: studio controllato dell’associazione con enfortumab vedotin per il trattamento neoadiuvante e adiuvante di pazienti con MIBC che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin come trattamento neoadiuvante e

poi continuato come trattamento adiuvante dopo cistectomia radicale è stata valutata nel

KEYNOTE-905, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, condotto su pazienti con MIBC. I principali criteri di eleggibilità erano MIBC cT2-T4aN0M0 o cT1-T4aN1M0 precedentemente non trattato in pazienti che non erano eleggibili o che avevano rifiutato la chemioterapia a base di cisplatino ed erano eleggibili alla cistectomia radicale (radical cystectomy, RC) e alla dissezione linfonodale pelvica (pelvic lymph node dissection, PLND), indipendentemente dallo stato di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante in associazione a enfortumab vedotin, pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante in monoterapia o solo RC e PLND. La randomizzazione è stata stratificata per stadio del tumore (T2N0 vs. T3/T4aN0 vs. T1-T4aN1), eleggibilità a cisplatino (non eleggibile a cisplatino vs. eleggibile a cisplatino ma che lo ha rifiutato) e regione geografica (Stati Uniti vs. Unione europea vs. Resto del mondo). Le caratteristiche della popolazione dello studio e la valutazione dell’efficacia si basavano sui seguenti bracci di trattamento; tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa.

• Pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin (n=170): pembrolizumab neoadiuvante 200 mg nell’arco di 30 minuti al Giorno 1 ed enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni per 3 cicli. Dopo RC e PLND, pembrolizumab adiuvante 200 mg nell’arco di 30 minuti al Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 14 cicli ed enfortumab vedotin adiuvante 1,25 mg/kg ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni per 6 cicli.

• Solo RC e PLND (n=174).

Il trattamento è stato proseguito fino al completamento della terapia prevista dallo studio, progressione della malattia che precludeva RC e PLND, mancata esecuzione o rifiuto di RC e PLND, recidiva della malattia nella fase adiuvante o comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, entro 5 settimane prima di RC e PLND e a 6 settimane dopo la cistectomia radicale. Dopo RC e PLND, la valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni

12 settimane fino a 2 anni e a seguire ogni 24 settimane.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 73 anni; 78% di sesso maschile; e 78% di etnia bianca; il 47% aveva CPS ≥ 10 e il 51% aveva CPS < 10; l’86% aveva PS ECOG di 0-1 e il 14% aveva PS ECOG pari a 2; il 18% era T2N0, il 77% T3/T4aN0 e il 5% T1 - T4aN1. Il 41% dei pazienti aveva una clearance della creatinina al basale ≥ 60 mL/min, il 59% < 60 mL/min

ma ≥ 30 mL/min e lo 0,3% < 30 mL/min, rispettivamente. Il 91% dei pazienti aveva istologia di carcinoma uroteliale; il 4% aveva carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa, il 3% aveva carcinoma uroteliale con differenziazione ghiandolare e il 2% aveva carcinoma uroteliale con altra variante istologica.

Un totale di 149 pazienti (88%) nel braccio pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin e 156 pazienti (90%) nel braccio solo RC e PLND sono stati sottoposti a cistectomia radicale.

L’outcome primario di efficacia era l’EFS valutata dal BICR. Ulteriori outcome di efficacia erano il tasso di pCR valutata dal BICR e l’OS. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di EFS, OS e pCR nei pazienti trattati con pembrolizumab neoadiuvante e adiuvante in associazione a enfortumab vedotin rispetto a solo RC e PLND. Il tempo mediano di follow-up per i pazienti randomizzati a ricevere il trattamento con pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin è stato di 20,4 mesi (range: da 1,4 a 52,6 mesi). Nella Tabella 24 sono riassunti i principali risultati di efficacia. Le Figure 22 e 23 mostrano le curve di Kaplan Meier per l’EFS e l’OS.

Tabella 24: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-905

* In base alle stime di Kaplan-Meier

† In base al modello di regressione di Cox stratificato con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata

‡ In base al log-rank test stratificato

§ In base al metodo stratificato di Miettinen e Nurminen NR = non raggiunto

Figura 22: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da evento per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-905

Sopravvivenza libera da evento (%)

Tempo in mesi

pembrolizumab + EV RC + PLND

Sopravvivenza globale (%)

Figura 23: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-905

Tempo in mesi

pembrolizumab + EV RC + PLND

KEYNOTE-A39: studio controllato della terapia di associazione con enfortumab vedotin per il trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin è stata valutata nel KEYNOTE-A39, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, che ha arruolato

886 pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico. Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori, metastasi attive a livello del sistema nervoso centrale, neuropatia sensoriale o motoria in corso di Grado ≥ 2 o diabete non controllato definito come emoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c ≥ 7% con sintomi associati al diabete, polmonite o altre forme di malattia polmonare interstiziale. I pazienti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante o i pazienti che avevano ricevuto chemioterapia adiuvante dopo cistectomia sono stati inclusi nello studio se la recidiva era avvenuta > 12 mesi dal completamento della terapia. I pazienti erano considerati non eleggibili al cisplatino se presentavano almeno uno dei seguenti criteri: velocità di filtrazione glomerulare

30-59 mL/min, PS ECOG ≥ 2, perdita dell’udito di Grado ≥ 2 o insufficienza cardiaca di

Classe III NYHA. Ai pazienti randomizzati nel braccio chemioterapia a base di gemcitabina e platino era consentito ricevere un’immunoterapia di mantenimento. La randomizzazione è stata stratificata in base all’eleggibilità al cisplatino (eleggibile o non eleggibile), all’espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10 o CPS < 10 determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) e alle metastasi epatiche (presenti o assenti). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa;

• Pembrolizumab 200 mg nell’arco di 30 minuti al Giorno 1 ed enfortumab vedotin 1,25 mg/kg ai Giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni.

• Gemcitabina 1 000 mg/m² ai Giorni 1 e 8 e cisplatino 70 mg/m² o carboplatino (AUC 4,5 o 5 mg/mL/min, secondo le linee guida locali), a scelta dello sperimentatore, al Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni.

Il trattamento con pembrolizumab ed enfortumab vedotin è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o per pembrolizumab fino a un massimo di 35 cicli (fino a circa 2 anni). La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane per 18 mesi e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali degli 886 pazienti con carcinoma uroteliale erano: età mediana di 69 anni; 77% di sesso maschile; e 67% di etnia bianca. Il 95% dei pazienti con malattia M1 e il 5% con malattia M0. Il 73% aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 27% aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 54% era eleggibile al cisplatino, il 58% aveva PD-L1 CPS ≥ 10 e il 72% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 22% con metastasi epatiche. Il 20% aveva una funzione renale normale e il 37%, il 41% e il 2% erano affetti rispettivamente da insufficienza renale lieve, moderata o severa. Il 97% aveva PS ECOG di 0-1 e il 3% aveva PS ECOG pari a 2. L’85% aveva un’istologia di carcinoma a cellule transizionali (transitional cell carcinoma, TCC), il 2% aveva TCC con altra istologia e il 6% aveva TCC con differenziazione squamosa. Il 32% dei pazienti nel braccio chemioterapia a base di gemcitabina e platino aveva ricevuto un’immunoterapia di mantenimento.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 e l’OS. Gli outcome secondari erano l’ORR e la durata della risposta valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 e il tempo alla progressione del dolore (time to pain progression, TTPP).

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a enfortumab vedotin rispetto ai pazienti randomizzati a ricevere chemioterapia a base di gemcitabina e platino.

Il tempo mediano di follow-up per i 442 pazienti trattati con pembrolizumab ed enfortumab vedotin è stato di 17,3 mesi (range: da 0,3 a 37,2 mesi). Nella Tabella 25 e nelle Figure 24 e 25 sono riassunti i principali risultati di efficacia.

Tabella 25: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-A39

* In base al modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value bilaterale in base al log-rank test stratificato

‡ Include solo i pazienti con malattia misurabile al basale

§ In base ai pazienti con la migliore risposta complessiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ P-value bilaterale basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per espressione di PD-L1, eleggibilità al cisplatino e metastasi epatiche

NR = non raggiunto

Sopravvivenza globale (%)

Figura 24: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nello studio KEYNOTE-A39

Pembrolizumab + EV Chemioterapia

Tempo in mesi

Figura 25: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-A39

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Pembrolizumab + EV Chemioterapia

Tempo in mesi

KEYNOTE-045: studio controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-045, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato (1:1), controllato, per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. I pazienti devono avere ricevuto un trattamento di prima linea contenente platino per la malattia localmente avanzata/metastatica o come trattamento neoadiuvante/adiuvante, con recidiva/progressione ≤ 12 mesi a seguito del completamento della terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno qualsiasi dei seguenti trattamenti chemioterapici scelta dallo sperimentatore somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84), o vinflunina 320 mg/m² (n=87). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il

trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti, in assenza di progressione della malattia, potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e pazienti trattati con più di 2 precedenti linee di chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale metastatico. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 dovevano avere un’emoglobina ≥ 10 g/dL, non potevano avere metastasi epatiche e dovevano avere ricevuto l’ultima

dose del loro precedente trattamento chemioterapico ≥ 3 mesi prima dell’arruolamento. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati dello studio KEYNOTE-045, erano: età mediana di 66 anni (range: da 26 a 88), 58% di età pari o superiore a 65 anni; 74% di sesso maschile; 72% di etnia bianca e 23% di etnia asiatica; 56% con un Performance Status ECOG pari a 1 e 1% con un Performance Status ECOG pari a 2; 96% con malattia M1 e 4% con malattia M0. L’87% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34% con metastasi epatiche. L’86% dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 14% aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 15% dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino. Il 21% dei pazienti aveva ricevuto 2 precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23% aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l’1% era stato trattato con altri trattamenti a base di platino.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST

1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR (valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta. Nella Tabella 26 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione ITT all’analisi finale. La Figura 26 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS in base ai risultati dell’analisi finale. Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia in termini di PFS.

Tabella 26: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia nello studio KEYNOTE-045

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

¶ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 26: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-045 (popolazione intent-to-treat)

trattamento Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

100

90

80

Sopravvivienza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-045 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69%) vs. chemioterapia: n=176 (65%)] o ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27%) vs. chemioterapia: n=90 (33%)] in entrambi i bracci di trattamento con pembrolizumab e chemioterapia (vedere Tabella 27).

Tabella 27: OS secondo l’espressione di PD-L1

* In base all’analisi finale

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

La valutazione della qualità di vita riportata dai pazienti (PRO) è stata effettuata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30. Dalla valutazione dei questionari EORTC QLQ-C-30 sullo stato di salute globale/QoL è stato osservato un tempo prolungato al peggioramento nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (HR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Oltre le 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con pembrolizumab mostravano uno stato di salute globale/QoL stabile, mentre quelli trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore mostravano un peggioramento dello stato di salute globale/QoL. Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto del disegno di studio in aperto e pertanto con cautela.

KEYNOTE-052: studio in aperto in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-052, uno studio multicentrico, in aperto per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 370 pazienti con carcinoma uroteliale che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino, erano: età mediana di 74 anni (82% di età pari o superiore a

65 anni); 77% di sesso maschile; 89% di etnia bianca e 7% di etnia asiatica. L’88% aveva malattia M1 e il 12% aveva malattia M0. L’85% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 21% con metastasi epatiche. I motivi per l’ineleggibilità al cisplatino includevano: clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (50%), Performance Status ECOG pari a 2 (32%), Performance Status ECOG pari a 2 e clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (9%) e altri (insufficienza cardiaca di Classe III, neuropatia periferica di Grado 2 o superiore, e perdita dell’udito di Grado 2 o superiore; 9%). Il 90% dei pazienti era naïve al trattamento e il 10% aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino. L’81% dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 19% aveva un tumore primario nel tratto superiore.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Nella Tabella 28 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione dello studio all’analisi finale basata su un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (range: 0,1; 41,2 mesi) per tutti i pazienti.

Tabella 28: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino nello studio KEYNOTE-052

* Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

† In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 84 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

Nello studio KEYNOTE-052 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS < 10 (n=251; 68%) o ≥ 10 (n=110; 30%) (vedere Tabella 29). Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Tabella 29: ORR e OS secondo l’espressione di PD-L1

* BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

KEYNOTE-361 è uno studio di Fase III, in aperto, randomizzato, controllato, di pembrolizumab con o senza chemioterapia di combinazione a base di platino (cioè cisplatino o carboplatino con gemcitabina) rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico o avanzato. I risultati dello studio KEYNOTE-361 su pembrolizumab in associazione a chemioterapia non hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 (HR 0,78; IC 95%: 0,65, 0,93; p = 0,0033) e OS (HR 0,86; IC 95%: 0,72, 1,02; p = 0,0407) rispetto alla chemioterapia da sola. In base all’ordine di test gerarchico pre-specificato, non è stato possibile eseguire test formali per la significatività statistica

di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. I principali risultati di efficacia di pembrolizumab in monoterapia nei pazienti per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia sono stati coerenti con i risultati dello studio KEYNOTE-052. I risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10 sono stati simili a quelli della popolazione totale per la quale è stato selezionato carboplatino come scelta di chemioterapia.

Vedere Tabella 30 e Figure 27 e 28.

Tabella 30: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane o chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente non trattato per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia nello studio

KEYNOTE-361

* Valutato dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1

† In base alle stime di Kaplan-Meier NR = non raggiunto

Figura 27: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino)

Sopravvivenza globale (%)

Terapia standard:

Tempo in mesi

Figura 28: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (pazienti con espressione di PD-L1 CPS ≥ 10, popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino)

Sopravvivenza globale (%)

Terapia standard:

Tempo in mesi

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

KEYNOTE-689: studio controllato del trattamento neoadiuvante e adiuvante in pazienti con HNSCC localmente avanzato resecabile

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-689, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato condotto su 714 pazienti con HNSCC localmente avanzato resecabile (Stadio III-IVA). I pazienti con malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica entro due anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base alla sede del tumore primario (orofaringe/cavità orale vs. laringe vs. ipofaringe), allo stadio del tumore secondo l’8^a edizione dell’AJCC (III vs. IVA) e allo stato di PD-L1 (TPS ≥ 50% vs. TPS < 50%).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Braccio di trattamento A: pembrolizumab neoadiuvante 200 mg per 2 cicli prima della resezione chirurgica. Entro 6 settimane dall’intervento chirurgico, pembrolizumab 200 mg per 3 cicli in associazione a radioterapia + 3 cicli di cisplatino concomitante

  100 mg/m² ogni 3 settimane per i pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico oppure in associazione a radioterapia da sola per i pazienti senza caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico. Seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane fino a 12 cicli.

• Braccio di trattamento B: nessun trattamento neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico. Entro 6 settimane dall’intervento chirurgico, radioterapia + 3 cicli di cisplatino concomitante 100 mg/m² ogni 3 settimane per i pazienti con caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico oppure radioterapia da sola per i pazienti senza caratteristiche patologiche ad alto rischio dopo l’intervento chirurgico.

Le caratteristiche patologiche ad alto rischio sono state definite come evidenza di margini positivi o estensione extranodale a seguito della resezione chirurgica.

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, stabilita dal BICR, al completamento del trattamento (17 cicli), alla progressione della malattia che precludeva un intervento chirurgico definitivo, a recidiva della malattia nella fase adiuvante, alla progressione della malattia per coloro che non erano stati sottoposti a intervento chirurgico o che avevano subìto una resezione non completa e sono entrati nella fase adiuvante o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita prima dell’intervento chirurgico alla Settimana 6 nella fase neoadiuvante. Dopo l’inizio della fase adiuvante, la valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 12 settimane dopo la fine del trattamento con RT ± cisplatino e poi ogni 3 mesi fino alla fine del 3°anno; a seguire ogni 6 mesi fino alla fine del 5°anno. Nel braccio A, l’89% dei pazienti è stato sottoposto a intervento chirurgico rispetto all’88% del braccio B. Nel braccio A, il 29% dei pazienti ha ricevuto cisplatino più radioterapia e il 46% ha ricevuto radioterapia da sola. Nel braccio B, il 40% dei pazienti ha ricevuto cisplatino più radioterapia e il 39% ha ricevuto radioterapia da sola.

Tra i 714 pazienti dello studio KEYNOTE-689, 682 (96%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 682 pazienti erano: età mediana di 60 anni (range: da 22 a 87), 33% di età pari o superiore a 65 anni; 79% di sesso maschile; 78% di etnia bianca, 13% di etnia asiatica e 2,5% di etnia nera; 43% con PS ECOG pari a 1 e il 79% ex fumatore/fumatore. Il 4% dei pazienti aveva un tumore HPV positivo, il 26% aveva una malattia di Stadio III e il 74% aveva una malattia di

Stadio IVA.

L’outcome primario di efficacia era l’EFS secondo BICR definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, progressione della malattia o recidiva locale o a distanza o decesso per qualsiasi causa. Il secondo tumore primitivo non è stato considerato un evento. Gli outcome aggiuntivi di efficacia erano il tasso di mPR valutato dal BIPR, l’OS e il tasso di pCR valutato dal BIPR.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’EFS (HR 0,73; IC 95% 0,58, 0,92; p-value 0,00411) nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a radioterapia con o senza cisplatino concomitante rispetto a quelli randomizzati a ricevere radioterapia con o senza cisplatino concomitante alla prima analisi ad interim pre-specificata nella popolazione totale. L’OS all’analisi ad interim non è stata formalmente testata. Nella Tabella 31 sono riassunti i principali risultati di efficacia per il sottogruppo pre-specificato di pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 a un tempo di follow-up mediano di 27,0 mesi (range: da 0,5 a 66,5 mesi). Le curve di Kaplan-Meier per l’EFS e l’OS sono mostrate nelle Figure 29 e 30.

Tabella 31: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-689 per i pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Dal metodo del prodotto limite (Kaplan-Meier) per i dati censurati

† In base al modello di regressione di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata stratificata per sede del tumore primario e stadio del tumore

‡ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per sede del tumore primario e stadio del tumore: rispetto al limite di un p-value unilaterale di 0,0124

NR = non raggiunto

Figura 29: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da evento per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-689 per i pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Sopravvivenza libera da evento (%)

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab SoC

Tempo in mesi

Figura 30: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-689 per i pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Sopravvivenza globale (%)

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab SoC

Tempo in mesi

KEYNOTE-048: studio controllato in monoterapia e in terapia di associazione in pazienti con HNSCC naïve al trattamento nel setting ricorrente o metastatico

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-048, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato, in pazienti con HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, metastatico o ricorrente, istologicamente confermato, che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica e che sono considerati non curabili con terapie locali. I pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica entro due anni dal trattamento o i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1 (TPS ≥ 50% o < 50%), allo stato di HPV (positivo o negativo) e al PS ECOG (0 vs. 1). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.

• Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1 000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU).

• Cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² poi 250 mg/m² una volta a settimana, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1 000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU).

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 9° Settimana, poi ogni 6 settimane per il primo anno e a seguire ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra gli 882 pazienti dello studio KEYNOTE-048, 754 (85%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 754 pazienti comprendevano: età mediana di 61 anni (range: da 20 a 94); 36% di età pari o superiore a 65 anni; 82% di sesso maschile; 74% di etnia bianca e 19% di etnia asiatica; 61% con Performance Status ECOG pari a 1; e 77% fumatore o ex fumatore. Le caratteristiche della malattia erano: 21% positivo all’HPV e 95% aveva malattia di Stadio IV (21% di Stadio IVa, 6% di Stadio IVb e 69% di Stadio IVc).

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS in tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al trattamento standard (HR 0,72; IC 95% 0,60-0,87) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con

CPS ≥ 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto al trattamento standard. Nelle Tabelle 32 e 33 sono riassunti i principali risultati di efficacia di pembrolizumab nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-048 eseguita con follow-up mediano di 13 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia e con follow-up mediano di 11,5 mesi per pembrolizumab in monoterapia. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS basate sull’analisi finale, sono mostrate nelle Figure 31 e 32.

Tabella 32: Risultati di efficacia di pembrolizumab più chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo)

Figura 31: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab più chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Braccio di trattamento

Pembrolizumab + Chemio Standard

55%

44%

39%

27%

0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo in mesi

Tabella 33: Risultati di efficacia per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo)

Figura 32: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab 50%

Standard 44%

39%

27%

0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

100

90

80

Sopravvivenza globale (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n=126 (49%) vs. trattamento standard: n=110 (43%) e pembrolizumab in monoterapia: n=133 (52%) vs. trattamento standard: n=122 (48%)] (vedere Tabella 34).

Tabella 34: Risultati di efficacia per pembrolizumab più chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Nello studio KEYNOTE-048 è stata effettuata un’analisi esplorativa di sottogruppo nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ≥ 1 a < 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n=116 (45%) vs. trattamento standard: n=125 (49%) e pembrolizumab in monoterapia: n=124 (48%) vs. trattamento standard: n=133 (52%)] (vedere Tabella 35).

Tabella 35: Risultati di efficacia per pembrolizumab più chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS da ≥ 1 a < 20)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale NR = non raggiunto

KEYNOTE-040: studio controllato in pazienti con HNSCC che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-040, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per il trattamento del HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, ricorrente o metastatico, istologicamente confermato, in pazienti con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia contenente platino per HNSCC ricorrente o metastatico o a seguito di trattamento con chemioterapia contenente platino come parte di una terapia di induzione, concomitante o adiuvante, e che non erano eleggibili alla terapia locale con intento curativo. I pazienti sono stati stratificati secondo l’espressione di PD-L1

(TPS ≥ 50%), lo stato di HPV e Performance Status ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n = 247) oppure

uno dei tre trattamenti standard (n=248): metotrexato 40 mg/m² una volta alla settimana (n=64), docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane (n=99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta alla settimana (n=71). Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Lo studio ha escluso i pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che erano stati precedentemente trattati con 3 o più regimi sistemici per HNSCC ricorrente e/o metastatico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 52 e, a seguire, ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra i 495 pazienti dello studio KEYNOTE-040, 129 (26%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS 50%. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 129 pazienti comprendevano: età mediana di 62 anni (40% di età pari o superiore a 65 anni); 81% di sesso maschile; 78% di etnia bianca, 11% di etnia asiatica e 2% di etnia nera; 23% e 77% con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; e il 19% con tumore positivo all’HPV. Il 67% dei pazienti aveva malattia M1 e la maggior parte aveva malattia di Stadio IV (il 32% di Stadio IV, il 14% di Stadio IVa, il 4% di

Stadio IVb e il 44% di Stadio IVc). Il 16% dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e l’84% aveva ricevuto 1-2 precedenti trattamenti per malattia metastatica.

L’outcome primario di efficacia era l’OS nella popolazione ITT. L’analisi iniziale ha evidenziato un HR per l’OS di 0,82 (IC 95%: 0,67; 1,01) conun p-value unilaterale di 0,0316. L’OS mediana era di 8,4 mesi per pembrolizumab rispetto a 7,1 mesi per il trattamento standard. Nella Tabella 36 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50%. La Figura 33 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50%.

Tabella 36: Efficacia di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con HNSCC con TPS ≥ 50% precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino nello studio KEYNOTE-040

* Metotrexato, docetaxel o cetuximab

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto al trattamento standard) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value unilaterale in base al log-rank test

§ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

# In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Þ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 33: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento in pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50%) nello studio KEYNOTE-040

Sopravvivenza globale (%)

Pembrolizumab Trattamento standard

Tempo in mesi

Carcinoma a cellule renali

KEYNOTE-426: studio controllato della terapia di associazione ad axitinib in pazienti con RCC naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata studiata nel KEYNOTE-426, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato, condotto su pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e dalla categoria di rischio secondo i criteri dell’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria di rischio (favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. Resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per via orale, due volte al giorno. Ai pazienti che hanno tollerato axitinib 5 mg due volte al giorno per 2 cicli di trattamento consecutivi (cioè 6 settimane) senza eventi avversi di

  Grado > 2 correlati al trattamento con axitinib e con pressione arteriosa ben controllata a

  ≤ 150/90 mm Hg, è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 7 mg due volte al giorno. Sulla base degli stessi criteri è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a

  10 mg due volte al giorno. Per gestire la tossicità, axitinib poteva essere interrotto o ridotto a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

• sunitinib 50 mg per via orale, una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento con pembrolizumab e axitinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR o confermato dallo sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab e axitinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, dopo la randomizzazione alla Settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane.

Un totale di 861 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 62 anni (range: da 26 a 90); 38% di età pari o superiore a 65 anni; 73% di sesso maschile; 79% di etnia bianca e 16% di etnia asiatica; l’80% aveva un Karnofsky Performance Score (KPS) di 90-100 e il 20% aveva un KPS di 70-80; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata 31% favorevole, 56% intermedio e 13% sfavorevole.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS (HR 0,53; IC 95% 0,38, 0,74; p-value = 0,00005) e della PFS (HR 0,69; IC 95% 0,56, 0,84; p-value = 0,00012) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione

rispetto a quelli nel braccio sunitinib nella sua analisi ad interim pre-specificata. Nella Tabella 37 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 34 e 35 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS, basate sull’analisi finale con un tempo mediano di follow-up di 37,7 mesi.

Tabella 37: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ P-value nominale in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per gruppo di rischio IMDC e regione geografica. All’analisi ad interim pre-specificata dell’ORR (tempo mediano di follow-up di

12,8 mesi), è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa per l’ORR rispetto a pembrolizumab

più axitinib con sunitinib, p-value < 0,0001

# In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 34: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Figura 35: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-426 sono state effettuate analisi di sottogruppo nei pazienti che avevano

PD-L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n=243 (56%) vs. sunitinib: n=254 (59%)] e CPS < 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 167 (39%) vs. sunitinib: n=158 (37%)]. I benefici in termini di OS e PFS sono stati osservati indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Lo studio KEYNOTE-426 non era potenziato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi. La Tabella 38 riassume i risultati di efficacia, in base alla categoria di rischio IMDC, ottenuti

all’analisi finale di OS con un tempo mediano di follow-up di 37,7 mesi.

Tabella 38: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426 in base alla categoria di rischio IMDC

* n (%) per le categorie di rischio favorevole, intermedio e sfavorevole per pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib erano rispettivamente di: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs. 52 (12%)

KEYNOTE-581(CLEAR): studio controllato della terapia di associazione con lenvatinib in pazienti con RCC naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a lenvatinib è stata studiata nel KEYNOTE-581 (CLEAR), uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto su 1 069 pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, comprese altre caratteristiche istologiche come sarcomatoide e papillare nel setting di prima linea. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Nord America versus Europa occidentale versus Resto del mondo) e in base ai gruppi prognostici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorevole versus intermedio versus sfavorevole).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino a 24 mesi in associazione a lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

• lenvatinib 18 mg per via orale una volta al giorno in associazione ad everolimus 5 mg per via orale una volta al giorno.

• sunitinib 50 mg per via orale una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione del trattamento.

Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia secondo la valutazione dello sperimentatore e confermata dal BICR secondi i criteri RECIST 1.1. La somministrazione di pembrolizumab con lenvatinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito per un massimo di 24 mesi; tuttavia, il trattamento con lenvatinib

poteva essere proseguito oltre i 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale e poi ogni 8 settimane.

Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio (355 pazienti nel braccio pembrolizumab con lenvatinib e 357 nel braccio sunitinib) erano: età mediana di 62 anni (range: da 29 a 88 anni); 41% di età pari o superiore a 65 anni; 74% di sesso maschile; 75% di etnia bianca, 21% di etnia asiatica, 1% di etnia nera e il 2% di altre razze; il 17% e l’83% dei pazienti aveva un KPS al basale rispettivamente di 70-80 e 90-100; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata del 33% favorevole, del 56% intermedia e del 10% sfavorevole e sulla base dei gruppi prognostici MSKCC è stata del 27% favorevole, del 64% intermedia e del 9% sfavorevole. La malattia metastatica era presente nel 99% dei pazienti e la malattia localmente avanzata era presente nell’1%.

Le sedi comuni di metastasi nei pazienti erano polmoni (69%), linfonodi (46%) e ossa (26%).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. I

principali outcome secondari di efficacia comprendevano l’OS e l’ORR. Lo studio ha dimostrato

miglioramenti statisticamente significativi di PFS (HR 0,39; IC 95% 0,32, 0,49; p-value < 0,0001), OS

(HR 0,66; IC 95% 0,49, 0,88; p-value 0,0049) e ORR (71%; [IC 95% 66, 76] vs. 36%; [IC 95% 31,

41]; p-value < 0,0001) nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a lenvatinib rispetto a sunitinib all’analisi ad interim pre-specificata, con un tempo mediano di follow-up di sopravvivenza di 26,5 mesi e durata mediana del trattamento con pembrolizumab e

lenvatinib di 17,0 mesi. L’analisi primaria di OS non è stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive.

Nella Tabella 39 e nelle Figure 36 e 37 sono riassunti i risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-581 (CLEAR) all’analisi finale specificata dal protocollo con un tempo mediano di follow-up di 49,4 mesi. I risultati della PFS erano coerenti tra i sottogruppi pre-specificati, i gruppi

prognostici MSKCC e lo stato dell’espressione tumorale di PD-L1. Nella Tabella 40 sono riassunti i risultati di efficacia secondo il gruppo prognostico MSKCC.

Tabella 39: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

* L’analisi primaria della PFS comprendeva la censura per un nuovo trattamento antitumorale. I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale sono stati coerenti

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value nominale, bilaterale in base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ P-value nominale bilaterale basato sul test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato.

Alla precedente analisi finale pre-specificata dell’ORR (tempo di follow-up mediano di 17,3 mesi), è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa per l’ORR confrontando pembrolizumab e lenvatinib con sunitinib (odds ratio: 3,84 [IC 95%: 2,81; 5,26], p-value < 0,0001)

# In base alle stime di Kaplan-Meier NR = non raggiunto

L’analisi finale di OS non è stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 195/357 (54,6%) pazienti nel braccio sunitinib e 56/355 (15,8%) pazienti nel braccio pembrolizumab più lenvatinib che hanno ricevuto una successiva terapia con anti-PD-1/PD-L1.

Figura 36: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Figura 37: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Lo studio KEYNOTE-581 (CLEAR) non era potenziato per valutare l’efficacia dei singoli sottogruppi. Le analisi di sottogruppo sono state eseguite in base al gruppo prognostico MSKCC.

Nella Tabella 40 sono riassunti i risultati di efficacia in base al gruppo prognostico MSKCC sulla base dell’analisi finale di OS a un follow-up mediano di 49,4 mesi.

Tabella 40: Risultati di efficacia in base al gruppo prognostico MSKCC nello studio KEYNOTE-581 (CLEAR)

*Follow-up mediano: 49,4 mesi (cut-off dei dati – 31 luglio 2022)

KEYNOTE-B61: studio di Fase II a braccio singolo, in aperto

Sono disponibili ulteriori dati provenienti dal KEYNOTE-B61, uno studio di Fase II a braccio singolo, in aperto su pembrolizumab (400 mg ogni 6 settimane) in associazione a lenvatinib (20 mg al giorno) per il trattamento di prima linea di pazienti con RCC avanzato o metastatico con istologia a cellule non chiare (n=158), di cui il 59% papillare, il 18% cromofobo, il 4% con traslocazione, l’1% midollare, il 13% non classificato e il 6% altro. L’ORR era del 50,6% (IC 95%: 42,6, 58,7) e la durata della risposta mediana era di 19,5 mesi (IC 95%: 15,3, non raggiunto).

KEYNOTE-564: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con RCC resecato

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata come terapia adiuvante del RCC nel KEYNOTE-564, uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su

994 pazienti con maggior rischio di recidiva, definito come rischio intermedio-alto o alto o M1 con nessuna evidenza di malattia (no evidence of disease, NED). La categoria di rischio intermedio-alto comprendeva: pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi; pT3, qualsiasi Grado senza coinvolgimento linfonodale (N0) o metastasi a distanza (M0). La categoria di rischio alto comprendeva: pT4, qualsiasi Grado N0 e M0; qualsiasi pT, qualsiasi Grado con coinvolgimento linfonodale e M0. La categoria M1 NED comprendeva pazienti con malattia metastatica che erano stati sottoposti a resezione completa delle lesioni primarie e metastatiche. I pazienti dovevano essere stati sottoposti a nefrectomia nefroprotettiva parziale o radicale completa (e resezione completa di lesioni metastatiche solide, isolate, dei tessuti molli nei partecipanti M1 NED) con margini chirurgici negativi ≥ 4 settimane prima del momento dello screening. I pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori sono stati esclusi dallo studio. I pazienti con RCC con componente a cellule chiare sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=496) o placebo (n=498) per un massimo di 1 anno fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di metastasi (M0, M1 NED), e all’interno del gruppo M0 è stata ulteriormente stratificata per PS ECOG (0,1) e regione geografica (USA, non USA). A partire dalla randomizzazione, i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni 12 settimane per i primi 2 anni, poi ogni 16 settimane da 3 a 5 anni e successivamente ogni 24 settimane annualmente.

Le caratteristiche basali dei 994 pazienti erano: età mediana di 60 anni (range: da 25 a 84), 33% di età pari o superiore a 65 anni; 71% di sesso maschile; l’85% con PS ECOG pari a 0 e il 15% con PS ECOG pari a 1. Il 94% era N0; l’83% non aveva caratteristiche sarcomatoidi; l’86% era pT2 con Grado 4 o caratteristiche sarcomatoidi o pT3; l’8% era pT4 o con coinvolgimento linfonodale; e il 6%

era M1 NED. Le caratteristiche e i dati demografici al basale erano generalmente comparabili tra il braccio pembrolizumab e il braccio placebo.

L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) valutata dallo sperimentatore. Il principale outcome secondario era l’OS. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi della DFS e di OS nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli randomizzati nel braccio placebo. All’analisi ad interim

pre-specificata con un tempo di follow-up mediano di 23,9 mesi, l’HR della DFS era 0,68 (IC 95% 0,53, 0,87; p-value = 0,0010). La Tabella 41 e le Figure 38 e 39 riassumono i risultati di efficacia con un tempo di follow-up mediano di 55,8 mesi.

Tabella 41: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-564

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato NR = non raggiunto

Figura 38: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da malattia per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-564 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da malattia (%)

Tempo in mesi

Pembrolizumab Placebo

Figura 39: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-564 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Pembrolizumab Placebo

Carcinomi MSI-H o dMMR Carcinoma del colon-retto

KEYNOTE-177: studio controllato in pazienti con CRC MSI-H o dMMR naïve al trattamento nel setting metastatico

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-177, uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato che ha arruolato pazienti con CRC metastatico con MSI-H o dMMR, precedentemente non trattati. Lo stato tumorale di MSI o MMR (riparazione del mismatch) è stato determinato localmente utilizzando rispettivamente la reazione a catena della polimerasi (PCR) o IHC. I pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure uno dei seguenti trattamenti chemioterapici scelto dallo sperimentatore e somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane:

• mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e FU) o mFOLFOX6 in associazione a bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2 400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab

  5 mg/kg di peso corporeo al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

• FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e FU) o FOLFIRI in associazione a bevacizumab o cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2 400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab

5 mg/kg di peso corporeo al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti in trattamento con pembrolizumab in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane. Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato somministrato pembrolizumab al momento della progressione della malattia.

Un totale di 307 pazienti è stato arruolato e randomizzato a ricevere pembrolizumab (n=153) o chemioterapia (n=154). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 24 a 93); 47% di età pari o superiore a 65 anni; 50% di sesso maschile; 75% di etnia bianca e 16% di etnia asiatica; il 52% e il 48% con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente. Stato della mutazione: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Dei 143 pazienti in trattamento con chemioterapia, il 56% ha ricevuto mFOLFOX6 con o senza bevacizumab o cetuximab e il 44% ha ricevuto FOLFIRI con o senza bevacizumab o cetuximab.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 e l’OS. Gli outcome secondari erano l’ORR e la durata della risposta. Nell’analisi finale pre-specificata della PFS, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (HR 0,60; IC 95% 0,45, 0,80; p-value 0,0002) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale di OS in cui il 60% dei pazienti che era stato randomizzato a ricevere la chemioterapia ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente le terapie anti-PD-1/PD-L1 compreso pembrolizumab. Nella Tabella 42 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le

Figure 40 e 41 mostrano le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS aggiornate sulla base dell’analisi

finale con un tempo mediano di follow-up di 38,1 mesi (range: da 0,2 a 58,7 mesi).

Tabella 42: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-177

* Con ulteriori 12 mesi di follow-up dopo l’analisi finale pre-specificata per la PFS

† In base al modello di regressione di Cox

‡ P-value nominale

§ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per la molteplicità

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier NR = non raggiunto

Figura 40: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da progressione

Tempo in mesi

Figura 41: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

* Non statisticamente significativo a seguito di aggiustamento per molteplicità

KEYNOTE-164: studio in aperto in pazienti con CRC MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico che hanno ricevuto una precedente terapia

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-164, uno studio di Fase II multicentrico, non randomizzato, in aperto, multi-coorte che ha arruolato pazienti con CRC MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico con progressione a seguito di precedente terapia a base di fluoropirimidina in associazione a irinotecan e/o oxaliplatino.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti che non presentavano progressione della malattia sono stati trattati per un massimo di 24 mesi (fino a 35 cicli). La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali dei 124 pazienti arruolati nello studio KEYNOTE-164 erano: età mediana di 56 anni (35% di età pari o superiore a 65 anni); 56% di sesso maschile; 68% di etnia bianca e 27% di etnia asiatica; il 41% e il 59% con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il 12% dei pazienti presentava mutazioni di BRAF e il 36% presentava mutazioni di RAS; il 39% e il 34% erano indeterminati rispettivamente per le mutazioni di BRAF e di RAS. Il 97% dei pazienti aveva malattia M1 e il 3% aveva malattia M0 (localmente avanzata non resecabile). Il 76% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia includevano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Il tempo mediano di follow-up è stato di 37,3 mesi (range: da 0,1 a 65,2). Nella Tabella 43 sono riassunti i risultati di efficacia.

Tabella 43: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-164

* In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

+ Indica che non vi è alcuna progressione della malattia al momento dell’ultima valutazione della malattia

NR = non raggiunto

Sono state osservate risposte obiettive indipendentemente dallo stato di mutazione di BRAF o di RAS.

Carcinomi non del colon-retto

KEYNOTE-158: studio in aperto in pazienti con carcinoma dell’endometrio, gastrico, dell’intestino tenue o delle vie biliari MSI-H o dMMR non resecabile o metastatico che hanno ricevuto precedente terapia

L’efficacia di pembrolizumab è stata studiata su 377 pazienti con tumori solidi non-CRC MSI-H o dMMR non resecabili o metastatici arruolati in uno studio di Fase II multicentrico, non randomizzato, in aperto (KEYNOTE-158), compresi pazienti con carcinoma dell’endometrio, gastrico, dell’intestino tenue o delle vie biliari. Lo stato tumorale di MSI o MMR è stato determinato prospetticamente utilizzando rispettivamente la PCR o l’IHC.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. I pazienti che non presentavano progressione della malattia sono stati trattati per un massimo di 24 mesi (fino a 35 cicli). La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali degli 83 pazienti con carcinoma dell’endometrio erano: età mediana di 64 anni (range: da 42 a 86); 46% di età pari o superiore a 65 anni; 84% di etnia bianca, 6% di etnia asiatica e 4% di etnia nera; e PS ECOG pari a 0 (46%) e 1 (54%). Il 98% dei pazienti aveva malattia M1 e il 2% aveva malattia M0. Il 47% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

Le caratteristiche basali dei 67 pazienti con carcinoma gastrico erano: età mediana di 68 anni (range: da 41 a 89); 61% di età pari o superiore a 65 anni; 64% di sesso maschile, 61% di etnia bianca, 25% di etnia asiatica; e PS ECOG pari a 0 (43%) e 1 (57%). Tutti i pazienti avevano malattia M1. Il 45% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

Le caratteristiche basali dei 33 pazienti con carcinoma dell’intestino tenue erano: età mediana di

60 anni (range: da 21 a 78); 39% di età pari o superiore a 65 anni; 58% di sesso maschile, 85% di etnia bianca, 9% di etnia asiatica; e PS ECOG pari a 0 (52%) e 1 (48%). Il 97% dei pazienti aveva malattia M1 e il 3% aveva malattia M0. Il 33% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

Tutti i pazienti avevano adenocarcinoma come istologia tumorale.

Le caratteristiche basali dei 22 pazienti con carcinoma delle vie biliari erano: età mediana di 61 anni (range: da 40 a 77); 41% di età pari o superiore a 65 anni; 73% di sesso maschile, 91% di etnia bianca, 9% di etnia asiatica; PS ECOG pari a 0 (45%) e 1 (55%); e l’82% aveva malattia M1 e il 18% aveva malattia M0. Il 41% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più precedenti linee di terapia.

L’outcome primario di efficacia era l’ORR valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia includevano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Il tempo mediano di follow-up è stato di 53,5 mesi (range: da 1,5 a 99,4) per il carcinoma dell’endometrio, 12,9 (range: da 1,0 a 102,6) per il carcinoma gastrico, 39,4 (range: da 4,2 a 103,0) per il carcinoma dell’intestino tenue e 19,4 (range: da 1,1 a 97,1) per il carcinoma delle vie biliari. Nella Tabella 44 sono riassunti i risultati di efficacia.

Tabella 44: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-158

* In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

+ Indica che non vi è alcuna progressione della malattia al momento dell’ultima valutazione della malattia NR = non raggiunto

¶ La popolazione per l’analisi di efficacia è costituita dai partecipanti della popolazione “Tutti i partecipanti come trattati” (All Participants as Treated, APaT) che sono stati arruolati almeno 26 settimane prima della data di cut-off dei dati

Carcinoma dell’esofago

KEYNOTE-590: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma

dell’esofago naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata studiata nel KEYNOTE-590, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti con carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o carcinoma della giunzione gastroesofagea (tipo I di Siewert). I pazienti affetti da malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) HER-2 positivo noto non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’istologia tumorale (carcinoma a cellule squamose vs. adenocarcinoma), regione geografica (Asia vs. non Asia) e Performance Status ECOG (0 vs. 1).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

• Placebo al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al

giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

Il trattamento con pembrolizumab o chemioterapia è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia o fino a un massimo di 24 mesi. Ai pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab era consentito di proseguire oltre la prima progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 se clinicamente stabili fino a quando la prima evidenza radiografica della progressione della malattia fosse stata confermata almeno 4 settimane dopo un esame di immagine ripetuto. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane.

Tra i 749 pazienti dello studio KEYNOTE-590, 383 (51%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS 10. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 383 pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 28 a 89), 41% di età pari o superiore a 65 anni; 82% di sesso maschile; 34% di etnia bianca e 56% di etnia asiatica; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 43% e 57%. Il 93% aveva malattia M1. Il 75% aveva un’istologia tumorale di carcinoma a cellule squamose e il 25% aveva un adenocarcinoma.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 nell’istologia delle cellule squamose, CPS ≥ 10 e in tutti i pazienti. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS e PFS per tutte le popolazioni

pre-specificate dello studio. In tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia, rispetto alla chemioterapia, l’HR per l’OS era 0,73 (IC 95% 0,62-0,86) e l’HR per la PFS era 0,65 (IC 95% 0,55-0,76). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. La Tabella 45 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 nello studio KEYNOTE-590 all’analisi pre-specificata eseguita con un follow-up mediano di 13,5 mesi (range: da 0,5 a 32,7 mesi). Le Figure 42 e 43 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS.

Tabella 45: Risultati di efficacia di pembrolizumab più chemioterapia nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

* Cisplatino e 5-FU

† In base alle stime di Kaplan-Meier

‡ In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

^§P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per regione geografica (Asia versus Resto del mondo) e istologia tumorale (Adenocarcinoma vs Carcinoma a Cellule Squamose) e Performance Status ECOG (0 versus 1)

¶ Valutato dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST 1.1

# P-value unilaterale per il test. H0: differenza in % = 0 versus H1: differenza in % > 0

Þ Migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Un totale di 32 pazienti di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-590 per PD-L1 CPS ≥ 10 (18 nell’associazione pembrolizumab e 14 nel controllo). I dati di efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia sono troppi limitati in questa popolazione di pazienti.

Figura 42: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 43: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Pembrolizumab+SOC SOC

Carcinoma mammario triplo negativo

KEYNOTE-522: studio controllato della terapia neoadiuvante e adiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato,infiammatorio o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi continuato in monoterapia come trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico è stata studiata nel KEYNOTE-522, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. Se indicato, i pazienti hanno ricevuto radioterapia adiuvante prima o in concomitanza con pembrolizumab adiuvante o placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati TNBC localmente avanzato, infiammatorio o in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (dimensione del tumore > 1 cm ma ≤ 2 cm di diametro con coinvolgimento linfonodale o dimensione del tumore > 2 cm di diametro indipendentemente dal coinvolgimento linfonodale), indipendentemente dall’espressione tumorale di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato linfonodale (positivo vs. negativo), alla dimensione del tumore (T1/T2 vs. T3/T4) e alla scelta di carboplatino (somministrato ogni 3 settimane vs. settimanalmente). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere pembrolizumab o placebo tramite infusione endovenosa:

• Quattro cicli di pembrolizumab neoadiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo al Giorno 1 dei cicli 1-4 del regime di trattamento in associazione a:

  • Carboplatino

    • AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 1-4 del regime di trattamento

      o AUC 1,5 mg/mL/min ogni settimana al Giorno 1, 8 e 15 dei cicli 1-4 del regime di trattamento e

  • Paclitaxel 80 mg/m² ogni settimana al Giorno 1, 8 e 15 dei cicli 1-4 del regime di trattamento

• Seguito da 4 cicli aggiuntivi di pembrolizumab neoadiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento in associazione a:

  • Doxorubicina 60 mg/m² o epirubicina 90 mg/m² ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento e

  • Ciclofosfamide 600 mg/m² ogni 3 settimane al Giorno 1 dei cicli 5-8 del regime di trattamento

• A seguito di intervento chirurgico, sono stati somministrati 9 cicli di pembrolizumab adiuvante 200 mg ogni 3 settimane o placebo.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino a completamento del trattamento (17 cicli), fino alla progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, fino a recidiva della malattia nella fase adiuvante o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

È stato randomizzato un totale di 1 174 pazienti. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 49 anni (range: da 22 a 80); 11% di età pari o superiore a 65 anni; 99,9% di sesso femminile; 64% di etnia bianca, 20% di etnia asiatica, 5% di etnia nera e 2% indiani d’America o nativi dell’Alaska; un Performance Status ECOG pari a 0 (87%) e 1 (13%); il 56% era in

pre-menopausa e il 44% era in post-menopausa; il tumore primitivo era T1 nel 7% dei casi, T2 nel 68%, T3 nel 19% e T4 nel 7%; il 49% aveva coinvolgimento linfonodale 0 (N0), il 40% N1, l’11% N2 e lo 0,2% N3; l’1,4% dei pazienti aveva tumore mammario infiammatorio; il 75% dei pazienti era complessivamente allo Stadio II e il 25% era allo Stadio III.

I due outcome primari di efficacia erano il tasso di pCR e l’EFS. La pCR è stata definita come assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi (ypT0/Tis ypN0) ed è stata valutata in cieco dal patologo locale al momento dell’intervento chirurgico definitivo. L’EFS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, recidiva locale o a distanza, secondo carcinoma maligno primario o decesso per qualsiasi causa. Un outcome secondario di efficacia era l’OS.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della differenza del tasso di pCR alla sua analisi primaria pre-specificata (n=602), i tassi di pCR erano del 64,8% (IC 95%: 59,9%, 69,5%) nel braccio pembrolizumab e del 51,2% (IC 95%: 44,1%, 58,3%) nel braccio placebo, con una differenza tra i bracci di trattamento del 13,6% (IC 95%: 5,4%, 21,8%; p-value 0,00055). Lo studio ha dimostrato anche un miglioramento statisticamente significativo dell’EFS alla sua analisi ad interim pre-specificata (tempo di follow-up mediano per tutti i pazienti di 37,8 mesi (range: 2,7-48,0 mesi), HR=0,63 (IC 95%: 0,48, 0,82; p-value 0,00031)). Lo studio ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS a un tempo di follow-up mediano per tutti i pazienti di

73,1 mesi (range: 2,7-83,9 mesi).

Nella Tabella 46 sono riassunti i risultati provenienti dall’analisi finale pre-specificata di pCR

(n=1 002) e i principali risultati di efficacia provenienti dall’analisi ad interim pre-specificata di EFS e di OS al tempo di follow-up mediano per tutti i pazienti di 73,1 mesi (range: 2,7-83,9 mesi). Le

Figure 44 e 45 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’EFS e l’OS.

Tabella 46: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-522

* In base all’analisi finale pre-specificata di pCR (rispetto a un livello di significatività di 0,0028)

† In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino

^‡ P-value unilaterale per il test. H0: differenza in % = 0 versus H1: differenza in % > 0

¶ In base al modello di regressione di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata stratificata per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino

Þ In base a un’analisi ad interim pre-specificata di OS (rispetto a un livello di significatività di 0,00503)

# P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per stato linfonodale, dimensione del tumore e scelta di carboplatino

Sopravvivenza libera da eventi (%)

Figura 44: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da eventi per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-522 (popolazione intent-to-treat)

Tempo in mesi

Sopravvivenza globale (%)

Figura 45: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-522 (popolazione intent-to-treat)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 36 mesi Tasso di OS a 60 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

KEYNOTE-355: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con TNBC precedentemente non trattati per malattia metastatica

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina e carboplatino è stata studiata nel KEYNOTE-355, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità sono stati TNBC localmente ricorrente non resecabile o metastatico, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, non precedentemente trattati con chemioterapia nel setting avanzato. I pazienti con malattia autoimmune attiva che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base al trattamento chemioterapico (paclitaxel o nab-paclitaxel vs. gemcitabina e carboplatino), all’espressione tumorale di PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1) e al precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (sì vs. no). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa:

• Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 ogni 3 settimane in associazione a nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o paclitaxel 90 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o gemcitabina 1 000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/mL/min ai Giorni 1 e 8 ogni 21 giorni.

• Placebo al Giorno 1 ogni 3 settimane in associazione a nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o paclitaxel 90 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 ogni

28 giorni, o gemcitabina 1 000 mg/m² e carboplatino AUC 2 mg/mL/min ai Giorni 1 e

8 ogni 21 giorni.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo, entrambi in associazione a chemioterapia, è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La chemioterapia poteva continuare come standard di cura. La somministrazione di

pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e se era considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alle Settimane 8, 16 e 24, poi ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Tra gli 847 pazienti randomizzati nello studio KEYNOTE-355, 636 (75%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 e 323 (38%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 323 pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 erano: età mediana di 53 anni (range: 22-83); 20% di età pari o superiore a 65 anni; 100% di sesso femminile; 69% di etnia bianca, 20% di etnia asiatica e 5% di etnia nera; un Performance Status

ECOG pari a 0 (61%) e 1 (39%); il 67% era in post-menopausa; il 3% aveva un’anamnesi di metastasi

cerebrali; e il 20% aveva un intervallo libero da malattia < 12 mesi.

I due outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 e l’OS. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nella sua analisi ad interim pre-specificata (HR 0,65; IC 95% 0,49; 0,86;

p-value 0,0012) e l’OS all’analisi finale nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto a quelli nel braccio placebo in associazione a chemioterapia. Nella Tabella 47 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 46 e 47 mostrano le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS in base ai risultati dell’analisi finale con un tempo di follow-up mediano di 20,2 mesi (range: da 0,3 a 53,1 mesi) nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10.

Tabella 47: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con CPS ≥ 10

* Chemioterapia: paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina e carboplatino

† Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1

^‡ In base al modello di regressione di Cox con il metodo di Efron per la gestione del legame con trattamento come una covariata stratificata per chemioterapia dello studio (taxano vs gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (sì vs. no)

^§P-value nominale in base al log-rank test stratificato per chemioterapia dello studio (taxano vs. gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (sì vs. no). All’analisi ad interim pre-specificata della PFS (tempo di follow-up mediano di 19,2 mesi), è stata

ottenuta una superiorità statisticamente significativa della PFS confrontando pembrolizumab/chemioterapia con placebo/chemioterapia p-value 0,0012

¶ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per chemioterapia dello studio (taxano vs. gemcitabina e carboplatino) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapici nel setting neoadiuvante (sì vs. no). I risultati di OS hanno soddisfatto il limite di efficacia pre-specificato di 0,0113 per la significatività statistica

# Dal metodo del prodotto limite (Kaplan-Meier) per i dati censurati

+ Indica che non vi è alcuna malattia progressiva al momento dell’ultima valutazione della malattia

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 46: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Tasso di PFS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Sopravvivenza globale (%)

Figura 47: Curva di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-355 in pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Carcinoma dell’endometrio (EC)

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): studio controllato della terapia di associazione per il trattamento di pazienti con EC primario avanzato o ricorrente

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel e carboplatino è stata studiata nel KEYNOTE-868 (NRG-GY018), uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 810 pazienti con carcinoma dell’endometrio avanzato o ricorrente che comprendeva pazienti con tumori dMMR e pMMR. I pazienti non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica o avevano ricevuto una precedente chemioterapia nel setting adiuvante. I pazienti che avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante erano eleggibili se il loro intervallo libero da chemioterapia era di almeno 12 mesi. I pazienti con sarcoma dell’endometrio, compreso il carcinosarcoma o i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di MMR, PS ECOG (0 o 1 vs. 2) e precedente chemioterapia adiuvante. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatino AUC 5 mg/mL/min per 6 cicli, seguito da pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane fino a un massimo di 14 cicli.

• Placebo ogni 3 settimane, paclitaxel 175 mg/m² e carboplatino AUC 5 mg/mL/min per 6 cicli, seguito da placebo ogni 6 settimane fino a un massimo di 14 cicli.

Tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa al Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 20 cicli (fino a un massimo di circa 24 mesi). Ai pazienti con malattia misurabile che avevano una malattia stabile definita secondo i criteri RECIST o una risposta parziale al completamento del ciclo 6 è stato consentito di continuare a ricevere paclitaxel e carboplatino con pembrolizumab o placebo fino a un massimo di 10 cicli, in base alla decisione dello sperimentatore. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni

9 settimane per i primi 9 mesi e a seguire ogni 12 settimane.

Tra gli 810 pazienti randomizzati, 222 (27%) avevano stato tumorale dMMR e 588 (73%) avevano stato tumorale pMMR.

Le caratteristiche della popolazione dMMR erano: età mediana di 66 anni (range: da 37 a 86); 55% di età pari o superiore a 65 anni; 79% di etnia bianca, 9% di etnia nera e 3% di etnia asiatica; 5% di etnia ispanica o latina; 64% con PS ECOG pari a 0, 33% con PS ECOG pari a 1 e 3% con PS ECOG pari a 2; il 61% aveva malattia ricorrente e il 39% aveva malattia primaria o persistente; il 5% aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante e il 43% aveva ricevuto una precedente radioterapia. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (24% di grado 1, 43% di grado 2 e 14% di grado 3), adenocarcinoma non altrimenti specificato (Not Otherwise Specified, NOS) (11%) e altro (l’8%, inclusi dedifferenziato/indifferenziato, sieroso ed epiteliale misto).

Le caratteristiche della popolazione pMMR erano: età mediana di 66 anni (range: da 29 a 94); 54% di età pari o superiore a 65 anni; 72% di etnia bianca, 16% di etnia nera e 5% di etnia asiatica; 6% di etnia ispanica o latina; 67% con PS ECOG pari a 0, 30% con PS ECOG pari a 1 e 3% con PS ECOG pari a 2; il 56% aveva malattia ricorrente e il 44% aveva malattia primaria o persistente; il 26% aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante e il 41% aveva ricevuto una precedente radioterapia.

I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (17% di grado 1, 19% di grado 2 e 16% di grado 3), sieroso (26%), adenocarcinoma non altrimenti specificato (Not Otherwise Specified, NOS) (10%), carcinoma a cellule chiare (7%) e altro (il 5%, inclusi epiteliale misto e dedifferenziato/indifferenziato).

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 nelle popolazioni dMMR e pMMR. Gli outcome secondari di efficacia comprendevano l’OS, l’ORR e la durata della risposta nelle popolazioni dMMR e pMMR. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto a placebo in associazione a chemioterapia in entrambe le popolazioni dMMR e pMMR. Il tempo di follow-up mediano era di 13,6 mesi (range: da 0,6 a

39,4 mesi) e di 8,7 mesi (range: da 0,1 a 37,2 mesi) rispettivamente nelle popolazioni dMMR e pMMR. L’endpoint di OS non è stato valutato formalmente nell’ambito del controllo di molteplicità. I risultati di OS non erano maturi. Nella Tabella 48 sono riassunti i risultati di efficacia per stato MMR. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS per stato MMR sono mostrate rispettivamente nelle Figure 48 e 49.

Tabella 48: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

* Chemioterapia (paclitaxel e carboplatino)

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato (rispetto al limite alfa di 0,00207 per dMMR e di 0,00116 per pMMR)

¶ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale NR = non raggiunto

Figura 48: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-868 (NRG-GY018) nella popolazione dMMR

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Figura 49: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-868 (NRG-GY018) nella popolazione pMMR

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

KEYNOTE-775: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con EC avanzato precedentemente trattati con chemioterapia sistemica

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a lenvatinib è stata studiata nel KEYNOTE-775, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato condotto su pazienti con EC avanzato che sono stati precedentemente trattati con almeno un trattamento chemioterapico a base di platino in qualsiasi setting, compresi i setting neoadiuvante e adiuvante. I partecipanti potevano aver ricevuto in totale fino a 2 terapie contenenti platino, purché una fosse stata somministrata nell’ambito del setting di trattamento neoadiuvante o adiuvante. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con sarcoma dell’endometrio, carcinosarcoma, fistola preesistente di Grado ≥ 3, pressione arteriosa non controllata (> 150/90 mmHg), compromissione o evento cardiovascolare significativi nei 12 mesi precedenti o i pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di MMR (dMMR o pMMR [riparazione del mismatch funzionale, mismatch repair proficient]) utilizzando un esame IHC validato. Lo strato di pMMR è stato ulteriormente stratificato in base a Performance Status ECOG, regione geografica e anamnesi di irradiazione pelvica. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

• pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane in associazione a lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno.

• a scelta dello sperimentatore, o doxorubicina 60 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 80 mg/m² ogni settimana, 3 settimane di trattamento/1 settimana di pausa.

Il trattamento con pembrolizumab e lenvatinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione del trattamento dello studio è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se lo sperimentatore ha ritenuto che il paziente fosse in grado di trarne beneficio clinico e che il trattamento fosse tollerato. Un totale di 121/411 (29%) dei pazienti trattati con pembrolizumab e lenvatinib ha ricevuto la terapia in studio oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST. La durata mediana della terapia oltre la progressione è stata di 2,8 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 8 settimane.

Un totale di 827 pazienti è stato arruolato e randomizzato a ricevere pembrolizumab in associazione a lenvatinib (n=411) o, a scelta dello sperimentatore, doxorubicina (n=306) o paclitaxel (n=110). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano: età mediana di 65 anni (range: da 30 a 86); 50% di età pari o superiore a 65 anni; 61% di etnia bianca, 21% di etnia asiatica e 4% di etnia nera; PS ECOG pari a 0 (59%) o 1 (41%) e 84% con stato tumorale pMMR e 16% con stato tumorale dMMR. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (60%), carcinoma sieroso (26%), carcinoma a cellule chiare (6%), misto (5%) e altro (3%). Tutti gli 827 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per EC: il 69% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 28% ne aveva ricevuto due e il 3% aveva ricevuto tre o più precedenti terapie sistemiche. Il 37% dei pazienti aveva ricevuto solo una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutate dal BICR sulla base dei criteri

RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia comprendevano l’ORR, valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. All’analisi ad interim pre-specificata, con un tempo di follow-up mediano di 11,4 mesi (range: da 0,3 a 26,9 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS e della PFS. L’analisi finale pre-specificata di OS con circa 16 mesi di durata aggiuntiva del follow-up dall’analisi ad interim (tempo di follow-up mediano complessivo di

14,7 mesi [range: da 0,3 a 43,0 mesi]) è stata eseguita senza aggiustamento per la molteplicità. I risultati di efficacia per sottogruppi MMR erano coerenti con i risultati complessivi dello studio. Nella Tabella 49 sono riassunti i risultati della PFS, dell’ORR e della durata della risposta all’analisi ad interim e i risultati di OS all’analisi finale. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS all’analisi finale e la PFS all’analisi ad interim sono mostrate rispettivamente nelle Figure 50 e 51.

Tabella 49: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-775

* Doxorubicina o Paclitaxel

† In base al modello di regressione di Cox stratificato

Þ P-value nominale unilaterale dell’analisi finale in base al log-rank test stratificato. All’analisi ad interim pre-specificata di OS, con un tempo di follow-up mediano di 11,4 mesi (range: da 0,3 a 26,9 mesi), è stata ottenuta una superiorità statisticamente significativa di OS confrontando l’associazione di pembrolizumab e lenvatinib con la chemioterapia (HR: 0,62 [IC 95%: 0,51, 0,75] p-value < 0,0001)

ß All’analisi ad interim pre-specificata

‡ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di MMR, Performance Status ECOG, regione geografica e anamnesi di irradiazione pelvica

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 50: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-775 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Figura 51: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-775 (popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Carcinoma della cervice

KEYNOTE-A18: studio controllato della terapia di associazione a CRT in pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a cisplatino e radioterapia a fasci esterni (external beam radiation therapy, EBRT) seguita da brachiterapia (BT) è stata studiata nel KEYNOTE-A18, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato

1 060 pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato che non avevano precedentemente ricevuto alcun intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica definitivi per il carcinoma della cervice. Sono stati arruolati 601 pazienti con Stadio III - IVA secondo FIGO (Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia) 2014 (coinvolgimento tumorale della parte inferiore della vagina con o senza estensione alla parete pelvica o idronefrosi/rene non funzionante o diffusione agli organi pelvici adiacenti) con linfonodi positivi o negativi e 459 pazienti con Stadio IB2 - IIB secondo FIGO 2014 (lesioni tumorali > 4 cm o lesioni clinicamente visibili che si sono diffuse oltre l’utero, ma non estese alla parete pelvica o al terzo inferiore della vagina) con linfonodi positivi. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo di EBRT pianificato (radioterapia ad intensità modulata [Intensity-modulated radiation therapy, IMRT] o terapia ad arco modulato volumetrico [volumetric modulated arc therapy, VMAT] vs. non-IMRT e non-VMAT), allo stadio del carcinoma della cervice allo screening (Stadio IB2 - IIB vs. Stadio III – IVA secondo FIGO 2014) e alla dose totale di radioterapia pianificata ([dose EBRT + BT] < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy secondo la dose equivalente [EQD2]). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei due bracci di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane (5 cicli) in concomitanza con cisplatino 40 mg/m² per via endovenosa ogni settimana (5 cicli, una sesta infusione

  facoltativa poteva essere somministrata secondo la pratica locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), seguito da pembrolizumab 400 mg per via endovenosa ogni 6 settimane (15 cicli).

• Placebo per via endovenosa ogni 3 settimane (5 cicli) in concomitanza con cisplatino

  40 mg/m² per via endovenosa ogni settimana (5 cicli, una sesta infusione facoltativa poteva essere somministrata secondo la pratica locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), seguito da placebo per via endovenosa ogni 6 settimane (15 cicli).

  Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 12 settimane per i primi due anni, ogni 24 settimane per il terzo anno e a seguire annualmente.

  Tra i 601 pazienti con malattia allo Stadio III – IVA secondo FIGO 2014 arruolati nello studio KEYNOTE-A18, le caratteristiche basali erano: età mediana di 51 anni (range: da 22 a 87); 16% di età pari o superiore a 65 anni; 36% di etnia bianca, 1% di etnia nera , 34% di etnia asiatica, 38% di etnia ispanica o latina; 68% con performance status ECOG pari a 0 e 32% con performance status ECOG pari a 1; 93% con CPS ≥ 1; il 71% aveva linfonodi pelvici e/o para-aortici positivi, il 29% non aveva linfonodi pelvici né para-aortici positivi, l’86% EBRT IMRT o VMAT, il 90% ≥ 70 Gy (EQD2).

  L’84% aveva un carcinoma a cellule squamose e il 16% aveva un’istologia non squamosa.

  Gli outcome primari di efficacia erano la PFS (valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1 o conferma istopatologica) e l’OS. Lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi della PFS [0,70 (IC 95% 0,55, 0,89; p-value 0,0020)] alla prima analisi ad

  interim pre-specificata e di OS [0,67 (IC 95% 0,50, 0,90; p-value 0,0040)] alla seconda analisi ad interim pre-specificata nella popolazione totale per i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab con CRT rispetto a placebo con CRT. Nella Tabella 50 sono riassunti i principali risultati di efficacia provenienti dalla seconda analisi ad interim pre-specificata nei pazienti con malattia allo

  Stadio III – IVA secondo FIGO 2014 con un tempo mediano di follow-up di 26,6 mesi (range:

  da 0,9 a 41,7 mesi). Le curve di Kaplan-Meier nei pazienti con malattia allo Stadio III – IVA secondo FIGO 2014 per l’OS e la PFS sulla base di questa analisi sono mostrate rispettivamente nelle

  Figure 52 e 53.

  Tabella 50: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-A18 per i pazienti con carcinoma della cervice allo Stadio III – IVA secondo FIGO 2014

  Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimanee 400 mg ogni6 settimane con CRTn=296	Placebocon CRT n=305
  OS
  Numero (%) di pazienti con evento	43 (15%)	73 (24%)
  Mediana in mesi (IC 95%)	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
  Hazard ratio* (IC 95%)	0,57 (0,39; 0,83)
  PFS valutata dallo sperimentatore
  Numero (%) di pazienti con evento	79 (27%)	125 (41%)
  Mediana in mesi (IC 95%)	NR (NR; NR)	NR (26,3; NR)
  Hazard ratio* (IC 95%)	0,57 (0,43; 0,76)

  * In base al modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato CRT = Chemioradioterapia

  NR = non raggiunto

  Figura 52: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-A18 per i pazienti con carcinoma della cervice allo Stadio III - IVA secondo FIGO 2014

  Sopravvivenza globale (%)

  Braccio di trattamento HR (IC 95%) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT

  Tempo in mesi

  Numero di soggetti a rischio

  Pembrolizumab + CRT CRT

  Figura 53: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-A18 per i pazienti con carcinoma della cervice allo Stadio III - IVA secondo FIGO 2014

  Sopravvivenza libera da progressione (%)

  Braccio di trattamento HR (IC 95%) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT

  Tempo in mesi

  Numero di soggetti a rischio

  Pembrolizumab + CRT CRT

  KEYNOTE-826: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico

  L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino, con o senza bevacizumab, è stata studiata nel KEYNOTE-826, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 617 pazienti con carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico di prima linea che non erano stati precedentemente trattati con chemioterapia tranne quando utilizzata contemporaneamente come agente radiosensibilizzante. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato metastatico alla diagnosi iniziale, alla decisione dello sperimentatore di usare bevacizumab e allo stato di PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS da 1 a < 10 vs.

  CPS ≥ 10). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei due gruppi di trattamento:

  • Trattamento Gruppo 1: Pembrolizumab 200 mg più chemioterapia con o senza bevacizumab.

  • Trattamento Gruppo 2: Placebo più chemioterapia con o senza bevacizumab.

Lo sperimentatore ha selezionato uno dei seguenti quattro regimi di trattamento prima della randomizzazione:

1. Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m²

2. Paclitaxel 175 mg/m² + cisplatino 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/mL/min

4. Paclitaxel 175 mg/m² + carboplatino AUC 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg

Tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Tutti i trattamenti dello studio sono stati somministrati il Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento ogni 3 settimane. Il cisplatino poteva essere somministrato il Giorno 2 di ogni ciclo di trattamento ogni 3 settimane. L’opzione di utilizzare bevacizumab era a scelta dello sperimentatore prima della

randomizzazione. Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trarne beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla Settimana 9 e poi ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Dei 617 pazienti arruolati, 548 pazienti (89%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Tra

questi 548 pazienti arruolati con un tumore che esprimeva PD-L1, 273 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab e 275 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab. Le caratteristiche basali di questi 548 pazienti erano: età mediana di 51 anni (range: da 22 a 82), 16% di età pari o superiore a 65 anni; 59% di etnia bianca, 18% di etnia asiatica e 1% di etnia nera; 37% di etnia ispanica o latina; 56% e 43% con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; il 63% ha ricevuto bevacizumab come trattamento dello studio; il 21% con adenocarcinoma e il 5% con istologia adenosquamosa; per quanto riguarda i pazienti con malattia persistente o ricorrente con o senza metastasi a distanza, il 39% aveva ricevuto in precedenza solo chemioradioterapia e il 17% aveva ricevuto una precedente chemioradioterapia più intervento chirurgico.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta valutati dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1. Ad un’analisi ad interim pre-specificata, lo studio ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di OS (HR 0,64; IC 95% 0,50, 0,81;

p-value = 0,0001) e della PFS (HR 0,62; IC 95% 0,50, 0,77; p-value < 0,0001) nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab rispetto a placebo in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab. Lo studio ha inoltre dimostrato miglioramenti statisticamente significativi di OS e della PFS nella popolazione totale. Nella Tabella 51 sono riassunti i principali risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-826 con una durata mediana di follow-up di 21,3 mesi. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale sono mostrate nelle Figure 54 e 55.

Tabella 51: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-826 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino)

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value nominale in base al log-rank test stratificato

¶ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 54: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-826

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino) con o senza bevacizumab

Figura 55: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-826

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

* Chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e carboplatino) con o senza bevacizumab

Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ)

KEYNOTE-811: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo localmente avanzato non resecabile o metastatico naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a trastuzumab più chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino è stata studiata nel KEYNOTE-811, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 698 pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della GEJ HER2 positivo avanzato, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia metastatica. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili.

La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1 o < 1), trattamento chemioterapico (5-FU più cisplatino [FP] o capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]) e regione geografica (Europa/Israele/Nord America/Australia, Asia o Resto del mondo). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i medicinali dello studio, ad eccezione della capecitabina orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa per ogni ciclo di trattamento di 3 settimane:

• pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg alla prima infusione e 6 mg/kg nei cicli successivi, seguiti da chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² per un massimo di 6 cicli e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure

  oxaliplatino 130 mg/m² fino a 6-8 cicli e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX). Pembrolizumab è stato somministrato prima di trastuzumab e della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

• placebo, trastuzumab 8 mg/kg alla prima infusione e 6 mg/kg nei cicli successivi, seguiti da chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² per un massimo di 6 cicli e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² fino a 6-8 cicli e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX). Placebo è stato somministrato prima di trastuzumab e della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

Il trattamento con pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia o placebo, trastuzumab e chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane.

Dei 698 pazienti randomizzati nello studio KEYNOTE-811, 594 (85%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali di questi 594 pazienti con espressione tumorale di PD-L1 CPS ≥ 1 comprendevano: età mediana di 63 anni (range: da 19 a 85), 43% di età pari o superiore a 65 anni; 80% di sesso maschile; 63% di etnia bianca, 33% di etnia asiatica e 0,7% di etnia nera; 42% con un PS ECOG pari a 0 e il 58% con un PS ECOG pari a 1. Il 98% dei pazienti aveva malattia metastatica (Stadio IV) e il 2% aveva malattia localmente avanzata non resecabile. Il 95% (n=562) aveva tumori non MSI-H, l’1% (n=8) aveva tumori MSI-H e nel 4% (n=24) lo stato non era noto. L’85% dei pazienti aveva ricevuto CAPOX.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 e l’OS. Gli outcome secondari di efficacia comprendevano l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Alla seconda analisi ad interim nella popolazione totale, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS (HR 0,72; IC 95% 0,60, 0,87; p-value 0,0002) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a trastuzumab e chemioterapia rispetto a placebo in associazione a trastuzumab e chemioterapia. In questa analisi ad interim non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa rispetto all’OS. Il tempo mediano di follow-up è stato di 15,4 mesi (range: da 0,3 a 41,6 mesi). Alla prima analisi ad interim condotta sui primi 264 pazienti randomizzati nella popolazione totale (133 pazienti nel braccio pembrolizumab e 131 nel braccio placebo), è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell’ORR (74,4% vs. 51,9%, che rappresenta una differenza dell’ORR di 22,7%, [IC 95%: 11,2, 33,7]; p-value 0,00006).

Nella Tabella 52 sono riassunti i principali risultati di efficacia alla seconda analisi ad interim per il sottogruppo pre-specificato di pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sono mostrate nelle Figure 56 e 57.

Tabella 52: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-811 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato

† P-value nominale in base al log-rank test non stratificato; nessun test formale è stato eseguito nei pazienti con espressione di PD-L1(CPS ≥ 1)

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

# P-value nominale in base al metodo di Miettinen e Nurminen non stratificato; nessun test formale è stato eseguito nei pazienti con espressione di PD-L1(CPS ≥ 1)

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 56: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-811

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Pembrolizumab + SOC SOC

Figura 57: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-811

Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Tempo in mesi

Pembrolizumab + SOC SOC

KEYNOTE-859: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico naïve al trattamento

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino è stata studiata nel KEYNOTE-859, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 1 579 pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della GEJ HER2 negativo avanzato, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia metastatica. Era consentita una precedente terapia neoadiuvante e/o adiuvante se completata almeno 6 mesi prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario non erano eleggibili.

La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1 o < 1), trattamento chemioterapico (5-FU più cisplatino [FP] o capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]) e regione geografica (Europa/Israele/Nord America/Australia, Asia o Resto del mondo).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento; tutti i medicinali dello studio, ad eccezione della capecitabina orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa per ogni ciclo di trattamento di 3 settimane:

• pembrolizumab 200 mg, chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino

  130 mg/m² e capecitabina 1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX) fino a un massino di 35 cicli. La durata del trattamento con cisplatino o oxaliplatino può essere limitata a 6 cicli secondo le linee guida nazionali. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

• placebo, chemioterapia di associazione scelta dallo sperimentatore con cisplatino 80 mg/m² e 5-FU 800 mg/m²/giorno per 5 giorni (FP) oppure oxaliplatino 130 mg/m² e capecitabina

1 000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni (CAPOX) fino a un massino di 35 cicli. La durata del trattamento con cisplatino o oxaliplatino può essere limitata a 6 cicli secondo le linee guida nazionali. Placebo è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1 di ogni ciclo.

Il trattamento con pembrolizumab e chemioterapia o placebo e chemioterapia è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane.

Dei 1 579 pazienti dello studio KEYNOTE-859, 1 235 (78%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche basali dei 1 235 pazienti con espressione tumorale di PD-L1 CPS ≥ 1 comprendevano: età mediana di 62 anni (range: da 24 a 86), 40% di età pari o superiore a 65 anni; 70,4% di sesso maschile; 55,5% di etnia bianca, 33,1% di etnia asiatica; il 36,5% con un PS ECOG pari a 0 e il 63,5% con un PS ECOG pari a 1. Il 96% dei pazienti aveva malattia metastatica (Stadio IV) e il 4% aveva malattia localmente avanzata non resecabile. Il 5% (n=66) aveva tumori MSI-H. L’86% dei pazienti aveva ricevuto CAPOX.

L’outcome primario di efficacia era l’OS. Gli ulteriori outcome secondari di efficacia comprendevano la PFS, l’ORR e la durata della risposta (DOR) valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS (HR 0,78; IC 95% 0,70, 0,87; p-value < 0,0001), della PFS (HR 0,76; IC 95% 0,67, 0,85; p-Value < 0,0001) e dell’ORR (51%

[IC 95% 47,7, 54,8] vs. 42% [IC 95% 38,5, 45,5]; p-value 0,00009) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto a placebo in associazione a chemioterapia nella popolazione totale. Il tempo mediano di follow-up è stato di 12 mesi (range: da 0,1 a 45,9 mesi). Nella Tabella 53 sono riassunti i principali risultati di efficacia per il sottogruppo pre-specificato di pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 e le curve di Kaplan-Meier per

l’OS e la PFS sono mostrate nelle Figure 58 e 59.

Tabella 53: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-859 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* In base alle stime di Kaplan-Meier

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ P-value unilaterale in base al log rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ P-value unilaterale in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato

Figura 58: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-859

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

Pembro + Chemio Chemio

Figura 59: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-859

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Pembro + Chemio Chemio

Nello studio KEYNOTE-859 è stata effettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ≥ 1 a < 10 o CPS ≥ 10 in entrambi i bracci di trattamento (vedere Tabella 54).

Tabella 54: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-859

* Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox non stratificato

† Hazard ratio (terapia di associazione con pembrolizumab rispetto a chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

Carcinoma delle vie biliari

KEYNOTE-966: Studio controllato della terapia di associazione in pazienti con BTC localmente avanzato non resecabile o metastatico

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a gemcitabina e cisplatino è stata studiata nel KEYNOTE-966, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 1 069 pazienti con BTC localmente avanzato non resecabile o metastatico, che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica nel setting avanzato di malattia. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. I pazienti dovevano avere livelli accettabili di bilirubina sierica (≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN) e qualsiasi ostruzione biliare clinicamente significativa doveva essere risolta prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili. La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Asia vs. non Asia), localmente avanzato rispetto a metastatico e sito di origine (colecisti, colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei due gruppi di trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 più gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al Giorno 1 e Giorno 8 ogni 3 settimane.

• Placebo al Giorno 1 più gemcitabina 1 000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² al Giorno 1 e Giorno 8 ogni 3 settimane.

Tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Il trattamento è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia. Per pembrolizumab, il trattamento è stato proseguito fino a un massimo di 35 cicli o circa 24 mesi. Per il cisplatino, il trattamento poteva essere somministrato per un massimo di 8 cicli e per la gemcitabina, il trattamento poteva essere proseguito oltre gli 8 cicli. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, poi ogni 6 settimane fino alla settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche della popolazione dello studio erano età mediana di 64 anni (range: da 23 a 85); 47% di età pari o superiore a 65 anni; 52% di sesso maschile; 49% di etnia bianca, 46% di etnia asiatica; il 46% con un PS ECOG pari a 0 e il 54% con un PS ECOG pari a 1; il 31% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per infezione da epatite B e il 3% aveva un’anamnesi positiva per infezione da epatite C.

L’outcome primario di efficacia era l’OS e gli outcome secondari di efficacia erano la PFS, l’ORR e la

durata della risposta (DOR) valutate dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Lo studio ha

dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS all’analisi finale nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti randomizzati nel braccio placebo in associazione a chemioterapia. Nella Tabella 55 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sulla base dell’analisi finale con un tempo mediano di follow-up di 11,6 mesi (range: da 0,2 a 37,5 mesi) sono mostrate nelle Figure 60 e 61.

Tabella 55: Risultati di efficacia dello studio KEYNOTE-966

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† P-value unilaterale in base al log rank test stratificato. Il risultato di OS ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0200

‡ P-value unilaterale in base al log rank test stratificato. Il risultato della PFS non ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0125

α P-value unilaterale in base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato. Il risultato dell’ORR non ha soddisfatto il livello di significatività unilaterale pre-specificata di 0,0125

§ In base ai pazienti con risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 60: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-966

Sopravvivenza globale (%)

(popolazione intent-to-treat)

Tempo in mesi

Figura 61: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-966

(popolazione intent-to-treat)

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

Carcinoma ovarico

KEYNOTE-B96:Studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma ovarico platino-resistente

L’efficacia di pembrolizumab in associazione a paclitaxel, con o senza bevacizumab, è stata studiata nel KEYNOTE-B96, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 643 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario istologicamente confermato che avevano ricevuto uno o due precedenti regimi di trattamento sistemico. La precedente terapia doveva includere almeno una terapia a base di platino con evidenza radiografica della progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultima dose. Era consentita una precedente terapia con un inibitore anti PD-1/PD-L1, un inibitore PARP o bevacizumab. I pazienti con malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro 2 anni dal trattamento o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e i pazienti con malattia primaria platino-refrattaria non erano eleggibili.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla decisione dello sperimentatore di usare bevacizumab, alla regione geografica e allo stato di PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS da 1 a < 10 vs. CPS ≥ 10). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei due gruppi di trattamento:

• Pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane più paclitaxel 80 mg/m² con o senza bevacizumab 10 mg/kg.

• Placebo ogni 6 settimane più paclitaxel 80 mg/m² con o senza bevacizumab 10 mg/kg.

Tutti i medicinali dello studio sono stati somministrati tramite infusione endovenosa. Pembrolizumab 400 mg o placebo è stato somministrato al Giorno 1 di ogni ciclo di trattamento di sei settimane e paclitaxel 80 mg/m² è stato somministrato ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento di

tre settimane. L’opzione di utilizzare bevacizumab era a scelta dello sperimentatore prima della randomizzazione. Bevacizumab 10 mg/kg è stato somministrato al Giorno 1 di un ciclo di trattamento di due settimane. Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino ad un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla Settimana 9 e poi ogni 9 settimane per il primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Tra i 643 pazienti nello studio KEYNOTE-B96, 466 (72%) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1. Lo stato di PD-L1 è stato determinato utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Le caratteristiche della popolazione dello studio di questi 466 pazienti erano: età mediana di 62 anni (range: da 37 a 85), 38% di età pari o superiore a 65 anni; 67% di etnia bianca, 20% di etnia asiatica e 2% di etnia nera; 13% di etnia ispanica o latina; 55% e 44% con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; il 73% ha ricevuto bevacizumab come trattamento dello studio; il 64% ha ricevuto due precedenti linee di terapia e il 36% dei pazienti ha ricevuto una precedente linea di terapia, la percentuale di pazienti che hanno ricevuto precedente terapia sistemica include: il 46% con bevacizumab, il 39% con un inibitore PARP o il 3% con un inibitore anti PD-1/PD-L1. L’ottantanove percento aveva istologia sierosa di alto grado.

L’outcome primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECIST v1.1. L’outcome secondario di efficacia era la OS. Alla prima analisi ad interim

pre-specificata, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a paclitaxel con o senza bevacizumab rispetto a placebo in associazione a paclitaxel con o senza bevacizumab nella popolazione totale

(HR = 0,70 [IC 95%: 0,58, 0,84; p-value < 0,0001]; tempo di follow-up mediano di 11,8 mesi [range: da 0,1 a 27,0 mesi]) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab rispetto a placebo in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 alla seconda analisi ad interim pre-specificata e nella popolazione totale (HR = 0,82 [IC 95%: 0,69, 0,97; p-value 0,0115]) all’analisi finale con tempo di follow-up mediano di 15,6 mesi (range: da 0,1 a 44,1 mesi).

Nella Tabella 56 sono riassunti i risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sono mostrate nelle Figure 62 e 63.

Tabella 56: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-B96 nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

* Basato sulla prima analisi ad interim pre-specificata con un tempo mediano di follow-up di 12.0 mesi (range: da 0,5 a 27,0 mesi)

† Basato sul modello di regressione di Cox stratificato

‡ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato (rispetto a un limite alfa di 0,0116)

§ Basato sulla seconda analisi ad interim pre-specificata con un tempo mediano di follow-up di 15.8 mesi (range: da 0,5 a 38,0 mesi)

¶ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato (rispetto a un limite alfa di 0,0083)

Figura 62: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-B96

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Tempo in mesi

*Chemioterapia (paclitaxel) con o senza bevacizumab

Figura 63: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) nello studio KEYNOTE-B96

Sopravvivenza globale (%)

Tempo in mesi

*Chemioterapia (paclitaxel) con o senza bevacizumab

Popolazione anziana

Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza in pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti più giovani in trattamento con pembrolizumab in monoterapia. Sulla base dei dati di sicurezza limitati di pazienti di età ≥ 75 anni, pembrolizumab, quando somministrato in associazione a chemioterapia, ha mostrato una tollerabilità minore nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto ai pazienti più giovani. Per i dati di efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni, fare riferimento al relativo paragrafo di ciascuna indicazione.

Popolazione pediatrica

Nello studio KEYNOTE-051, a 161 pazienti pediatrici (62 bambini da 9 mesi fino a meno di 12 anni di età e 99 adolescenti da 12 anni a 17 anni di età) con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario, è stato somministrato pembrolizumab 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto pembrolizumab per una mediana di

4 dosi (range: 1-35 dosi), con 138 pazienti (85,7%) che avevano ricevuto pembrolizumab per 2 o più dosi. I partecipanti sono stati arruolati tra 28 tipi di tumore alla diagnosi primaria. I tipi di tumore più comuni in base all’istologia erano linfoma di Hodgkin (13,7%), glioblastoma multiforme (9,3%), neuroblastoma (6,2%), osteosarcoma (6,2%) e melanoma (5,6%). Dei 161 pazienti, 137 sono stati arruolati con tumori solidi, 22 con linfoma di Hodgkin e 2 con altri linfomi. Nei pazienti con tumori solidi e altri linfomi, l’ORR era 5,8%, nessun paziente aveva una risposta completa e 8 pazienti (5,8%) avevano una risposta parziale. Nella popolazione con linfoma di Hodgkin (n=22), nei pazienti di età

compresa tra 11 e 17 anni, le caratteristiche basali erano: età mediana di 15 anni; 64% di sesso maschile; 68% di etnia bianca; il 77% aveva una scala di Lansky/Karnofsky pari a 90-100 e il 23% aveva una scala pari a 70-80. L’86% aveva ricevuto due o più precedenti linee di terapia e il 64% era allo Stadio 3 o superiore. In questi pazienti pediatrici affetti da cHL, l’ORR valutato dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 era 54,5%, 1 paziente (4,5%) aveva una risposta completa e

11 pazienti (50,0%) avevano una risposta parziale, e l’ORR valutato in accordo ai criteri Lugano del 2014 era 63,6%, 4 pazienti (18,2%) avevano una risposta completa e 10 pazienti (45,5%) avevano una risposta parziale. I dati provenienti da studi clinici su pazienti adolescenti con melanoma sono molto limitati e per stabilire l’efficacia è stata utilizzata l’estrapolazione dai dati degli adulti. Tra i

5 partecipanti adolescenti con melanoma avanzato trattati nello studio KEYNOTE-051, nessun paziente ha avuto una risposta completa o parziale e 1 paziente ha avuto una malattia stabile.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del linfoma di Hodgkin (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2 993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20%). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23% più bassa (media geometrica, 195 mL/die [CV%: 40%]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose

(252 mL/die [CV%: 37%]); tale riduzione della clearence con il tempo non è considerata clinicamente significativa. Il volume geometrico medio (CV%) dell’emivita terminale è di 22 giorni (32%) allo stato stazionario.

Linearità/Non linearità

L’esposizione a pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (Cmax) o area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’efficacia. Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte entro 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l’accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. Le concentrazioni minime (Ctrough) mediane allo stato stazionario erano di circa 22 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e di 29 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario dopo 3 settimane (AUC0-3 settimane) è stata di 794 mcg•die/mL ad una dose di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane e 1 053 mcg•die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la Ctrough mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella Cmax mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range: 15-94 anni), genere, etnia, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve o moderata e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco. L’esposizione a pembrolizumab alla dose basata sul peso di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in pazienti pediatrici (da ≥ 3 a 17 anni) sono comparabili a quelle degli adulti alla stessa dose.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e i pazienti con funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).

L-istidina

L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio

Polisorbato 80 (E433)

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcino non aperto 2 anni

Dopo preparazione dell’infusione

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a un massimo di 42 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o tra 23 °C e 27 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e

8 °C o 12 ore a temperatura ambiente, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

4 mL di concentrato in un flaconcino da 10 mL in vetro trasparente di tipo I, con un tappo rivestito in clorobutile o in bromobutile grigio e un sigillo in alluminio con una capsula rimovibile di colore blu scuro, contenente 100 mg di pembrolizumab.

Confezioni: uno o due flaconcini per scatola.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Preparazione e somministrazione dell’infusione

• Non agitare il flaconcino.

• Portare il flaconcino a temperatura ambiente (pari o inferiore a 25 °C).

• Prima della diluizione, il flaconcino del liquido può restare fuori dal frigorifero (a temperature pari o inferiori a 25 °C) fino a 24 ore.

• I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Il concentrato è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

• Prelevare il volume richiesto di concentrato fino a un massimo di 4 mL (100 mg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o glucosio

  50 mg/mL (5%) per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/mL. Ogni flaconcino contiene un eccesso di prodotto di 0,25 mL (contenuto totale per flaconcino di 4,25 mL) per garantire il recupero di 4 mL di concentrato. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

• Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso. Nella soluzione diluita possono essere osservate particelle proteiche da traslucide a bianche. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 µm.

• Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

• KEYTRUDA è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.