BITIMAX 0,3 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE IN CONTENITORE MONODOSE
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Classe
Tipo di ricetta
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - BITIMAX 0,3 MG/ML
Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.
Posologia
Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani)
La dose raccomandata è una goccia di Bitimax monodose nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, somministrata al mattino o alla sera. Il prodotto deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.
I dati di letteratura disponibili su Bitimax (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1).
Il contenitore monodose è esclusivamente monouso; un contenitore è sufficiente per il trattamento di entrambi gli occhi. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere gettata immediatamente dopo l’uso. Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non deve essere superiore ad una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti.
Insufficienza renale ed epatica
Bitimax monodose non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Bitimax monodose nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Solo per uso oftalmico.
L’assorbimento sistemico viene ridotto occludendo il condotto naso - lacrimale o abbassando la palpebra per 2 minuti. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.
Se si utilizzano più farmaci oftalmici per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.
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Ipersensibilità al (ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva severa.
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Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pacemaker. Scompenso cardiaco manifesto, shock cardiogeno.
Come altri medicinali oftalmici per uso topico, i principi attivi (timololo/bimatoprost) presenti in Bitimax monodose possono essere assorbite a livello sistemico. Con Bitimax (formulazione multidose) non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, possono verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse osservate in caso di beta-bloccanti sistemici..
L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Patologie cardiache
I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi.
A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.
Patologie vascolari
I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici severi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.
Patologie respiratorie
In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici.
Bitimax monodose deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.
Patologie endocrine
I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i betabloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta.
I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.
Patologie corneali
I beta-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.
Altri agenti beta-bloccanti
L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni anafilattiche
Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di reazioni anafilattiche severe causate da allergeni di varia natura, possono essere più reattivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.
Distacco della coroide
Il distacco della coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione.
Anestesia chirurgica
Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei beta-agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo.
Alterazioni epatiche
Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli iniziali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate dal timololo per via oftalmica sulla funzione epatica.
Alterazioni oculari
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia e della iperpigmentazione della cute periorbitale poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con Bitimax monodose. Durante il trattamento con Bitimax (formulazione multidose) è stato inoltre osservato un aumento della pigmentazione marrone dell’iride. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i
due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di Bitimax la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con Bitimax
(formulazione multidose), l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento nella pigmentazione dipende
dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le
variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano essere interessate dal trattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali.
Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con Bitimax (formulazione multidose). Bitimax monodose deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica).
Bitimax deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da infiammazione intraoculare attiva
(ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata.
Cute
Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con Bitimax. Pertanto è importante applicare Bitimax secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee.
Altre patologie
Bitimax monodose non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, congenito o ad angolo stretto.
In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dose giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bitimax con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare.
Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo.
Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici.
È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.
Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Bitimax monodose non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Bimatoprost
Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Timololo
Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale.
Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bitimax monodose fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Timololo
I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Bimatoprost
Non è noto se il bimatoprost sia escreto nel latte materno, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bitimax monodose non deve quindi essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Non esistono dati relativi agli effetti di Bitimax monodose sulla fertilità nell’uomo.
Bitimax monodose altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Come per altri trattamenti per uso topico oftalmico, nel caso si verifichi un transitorio offuscamento della vista successivamente all’applicazione delle gocce, il paziente deve aspettare che la visione torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari.
Bitimax monodose
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate nello studio clinico che prevedeva l’uso di bimatoprost/timololo monodose sono state limitate a quelle riportate in precedenza per Bitimax (formulazione multidose) o per le singole sostanze attive bimatoprost o timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica è stata osservata durante gli studi clinici per la formulazione di bimatoprost/timololo monodose.
La maggior parte delle reazioni avverse riportate con Bitimax monodose ha riguardato gli occhi, le reazioni avverse sono state lievi e nessuna è stata grave. In base a uno studio di 12 settimane su Bitimax monodose somministrato una volta al giorno, la reazione avversa più comunemente
riportata con Bitimax monodose è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 21% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,4% dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 riporta le reazioni avverse segnalate durante studi clinici con entrambe le formulazioni monodose e multidose di Bitimax (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità) o nel periodo post-marketing.
La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione:
| Molto comune | ≥1/10 |
| Comune | ≥1/100, <1/10 |
| Non comune | ≥1/1.000, <1/100 |
| Raro | ≥1/10.000, <1/1.000 |
| Molto raro | <1/10.000 |
| Non nota | la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili |
Tabella 1
| Classificazione per sistemi eorgani | Frequenza | Reazione avversa |
| Disturbi del sistemaimmunitario | Non nota | Reazioni di ipersensibilità inclusi |
| segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergiaoculare | ||
| Disturbi psichiatrici | Non nota | Insonnia2, incubo2 |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea, capogiro |
| Non nota | Disgeusia2, capogiro | |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | Iperemia congiuntivale |
| Comune | Cheratite puntata, erosione corneale2, sensazione di bruciore2, irritazione della congiuntiva1, prurito oculare, sensazione di punturanell’occhio2, sensazione di corpo estraneo, occhio secco, eritema della palpebra, doloreall’occhio, fotofobia, secrezione oculare, disturbi visivi2, prurito palpebrale, peggioramentodell’acuità visiva2, blefarite2, edema palpebrale, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, allungamentodelle ciglia | |
| Non comune | Irite2, edema congiuntivale2, dolore palpebrale2, sensazioneanomala nell’occhio1, astenopia, trichiasi2, iperpigmentazione iridea2, cambiamenti periorbitali e palpebrali associati ad atrofia dell’adipe periorbitale e tensione cutanea con conseguente approfondimento del solco palpebrale, ptosi palpebrale,enoftalmo, lagoftalmo e retrazione della palpebra1,2, cambiamento dicolore (scurimento) delle ciglia1 | |
| Non nota | Edema maculare cistoide2, tumefazione degli occhi, visioneoffuscata2, fastidio oculare | |
| Patologie cardiache | Non nota | Bradicardia |
| Patologie vascolari | Non nota | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Rinite2 |
| Non comune | Dispnea | |
| Non nota | Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmopreesistente)2, asma | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Pigmentazione delle palpebre2, irsutismo2, iperpigmentazionedella cute (perioculare) |
| Non nota | Alopecia, alterazione del colore della pelle (perioculare) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione | Non nota | Affaticamento |
1reazioni avverse osservate solo con la formulazione monodose di Bitimax
2reazioni avverse osservate solo con la formulazione multidose di Bitimax(con conservante)
Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Bitimax (bimatoprost/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.
Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con Bitimax sono elencate qui di seguito nella Tabella 2:
Tabella 2
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi1 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia1 |
| Disturbi psichiatrici | Depressione1, perdita di memoria1, allucinazione1 |
| Patologie del sistema nervoso | Sincope1, accidente cerebrovascolare1, aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave1,parestesia1, ischemia cerebrale1 |
| Patologie dell’occhio | Ridotta sensibilità corneale1, diplopia1, ptosi1, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1, cheratite1,blefarospasmo2, emorragia retinica2, uveite2 |
| Patologie cardiache | Blocco atrioventricolare1, arresto cardiaco1, aritmia1, insufficienza cardiaca1, insufficienza cardiaca congestizia1, dolore toracico1,palpitazioni1, edema1 |
| Patologie vascolari | Ipotensione1, fenomeno di Raynaud1, sensazionedi freddo alle estremità1 |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche | Esacerbazione dell’asma2, esacerbazione dellaBPCO2, tosse1 |
| Patologie gastrointestinali | Nausea1,2, diarrea1, dispepsia1, bocca secca1,dolore addominale1, vomito1 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione psoriasiforme1 o esacerbazione dellapsoriasi1, eruzione cutanea1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo | Mialgia1 |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e dellamammella | Disfunzione sessuale1, riduzione della libido1 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione | Astenia1,2 |
| Esami diagnostici | Anomalie degli esami di funzionalità epatica2 |
1 reazioni avverse osservate con timololo
2 reazioni avverse osservate con bimatoprost
Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato
Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con Bitimax monodose o che questo sia associato a tossicità.
Bimatoprost
Nel caso in cui Bitimax monodose venga ingerito accidentalmente, può essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità; ciò corrisponde a una dose equivalente nell’uomo di 8,1 e 16,2 mg/kg rispettivamente. Tali dosi sono almeno 22,5 volte superiori alla quantità di bimatoprost contenuta all’interno di una confezione intera di Bitimax monodose (30 contenitori monodose da 0,4 ml; 12 ml) accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg [(12 ml*0,3 mg/ml di bimatoprost)/10 kg; 0,36 mg/kg].
Timololo
I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.
In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.
Proprietà farmacologiche - BITIMAX 0,3 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici – preparati antiglaucoma e miotici - sostanze betabloccanti – timololo, associazioni - codice ATC: S01ED51
Meccanismo d’azione
Bitimax monodose è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della PIO più marcata rispetto a quella ottenuta somministrando i principi attivi singolarmente. Il bimatoprost/timololo ha una rapida insorgenza
d’azione.
Il bimatoprost è un principio attivo ipotensivo oculare potente. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione
intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale.
Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, è privo di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di attività depressiva diretta sul miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO riducendo la produzione
dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione beta-adrenergica endogena.
Effetti clinici
Uno studio clinico della durata di 12 settimane (in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli) ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Bitimax monodose e Bitimax (formulazione multidose)
in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. L’efficacia in termini di riduzione della PIO di Bitimax monodose è risultata non inferiore a quella di Bitimax (formulazione multidose):
riguardo alla variazione media rispetto al basale della PIO dell’occhio peggiore (la PIO dell’occhio peggiore si riferisce all’occhio con la maggiore media diurna della PIO al basale) il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza tra i trattamenti rientrava nel margine predefinito di 1,5 mm Hg ad ogni punto di valutazione (0, 2 e 8 ore) alla settimana 12 (per l’analisi primaria), e anche alle settimane 2 e 6. Infatti, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% non superava 0,14 mm Hg alla settimana 12.
Entrambi i gruppi di trattamento hanno evidenziato riduzioni medie statisticamente e clinicamente significative della PIO dell’occhio peggiore rispetto al basale in corrispondenza di tutti i punti di follow-up, durante tutto lo studio (p < 0,001). La variazione media rispetto al basale della PIO
dell’occhio peggiore variava da -9,16 a -7,98 mm Hg per il gruppo Bitimax (monodose) e da -9,03 a -7,72 mm Hg per il gruppo Bitimax (formulazione multidose) durante lo studio di 12 settimane.
Bitimax monodose ha inoltre dimostrato un’efficacia equivalente in termini di riduzione della PIO rispetto a Bitimax (formulazione multidose) nella PIO dell’occhio medio e dell’occhio peggiore ad ogni punto di valutazione di follow-up alle settimane 2, 6 e 12.
In base agli studi condotti su Bitimax (formulazione multidose), la riduzione della PIO prodotta da Bitimax non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno).
I dati di letteratura disponibili su Bitimax (formulazione multidose) suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Bitimax monodose nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Il medicinale Bitimax
La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e Bitimax (formulazione multidose).
L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione.
In due studi della durata di 12 mesi su Bitimax (formulazione multidose), nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente.
Bimatoprost
In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa, senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng·ora/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica.
Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di
distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%.
Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost subisce ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione con formazione di diversi metaboliti.
Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria e il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/ora/kg.
Caratteristiche in pazienti anziani
Dopo due somministrazioni giornaliere di bimatoprost 0,3 mg/ml, il valore medio di AUC0-24 pari a 0,0634 ng·ora/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng·ora/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia rilevante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta molto bassa dopo somministrazione oculare. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza è risultato simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani.
Timololo
Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, il picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo è stato pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e
quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.
