KLEDER 25 MG CAPSULE RIGIDE

Mieloma multiplo

KLEDER come monoterapia è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali.

KLEDER in regime terapeutico di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, oppure melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

KLEDER in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Linfoma follicolare

KLEDER in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma follicolare (grado 1-3a) precedentemente trattato

Il trattamento con KLEDER deve essere supervisionato da un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali.

Per tutte indicazioni descritte di seguito:

• La dose è modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

• Aggiustamenti della dose, durante il trattamento e alla ripresa del trattamento, sono raccomandati per gestire la trombocitopenia di Grado 3 o 4, la neutropenia o altra tossicità di Grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide.

• In caso di neutropenia, si deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

• Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

  Posologia

  Mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM)

  • Lenalidomide in associazione con desametasone fino a progressione della malattia, in pazienti non eleggibili al trapianto

    Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è < 1.0 x

    10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

    Dose raccomandata

    La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

    La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti possono continuare la terapia di associazione con lenalidomide e desametasone fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di intolleranza.

    • Livelli di riduzione della dose

      	Lenalidomidea	Desametasonea
      Dose iniziale	25 mg	40 mg
      Livello di dose -1	20 mg	20 mg
      Livello di dose -2	15 mg	12 mg
      Livello di dose -3	10 mg	8 mg
      Livello di dose -4	5 mg	4 mg
      Livello di dose -5	2,5 mg	Non pertinente

      a La riduzione della dose per entrambi i prodotti può essere gestita in modo indipendente.

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Scendono a <25 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L

      Interrompere la somministrazione di lenalidomide per il resto del cicloª

      Quando la somministrazione viene ripresa al ciclo successivo, ridurre la dose di un livello.

      ª Se si verifica tossicità limitante il dosaggio (Dose limiting toxicity, DLT) > giorno 15 di un ciclo, la somministrazione di lenalidomide verrà interrotta almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥ 1 x 10⁹/L se la neutropenia è l’unica tossicità osservata

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno

      Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      neutropenia

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide

      Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno.

      a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide

      In caso di tossicità ematologica, la dose di lenalidomide può essere reintrodotta al livello di dose successivo (a partire dalla dose iniziale) al miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L, con una conta piastrinica ≥ 100 x 10⁹/L all’inizio di un nuovo ciclo).

      • Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, seguita da lenalidomide e desametasone, fino a progressione della malattia in pazienti non eleggibili al trapianto.

        Trattamento iniziale: Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

        Il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1.0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L.

        La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo di 21 giorni, in associazione con bortezomib e desametasone. Bortezomib deve essere somministrato per iniezione sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni. Per maggiori informazioni riguardo alla posologia, allo schema di somministrazione e agli aggiustamenti della dose dei medicinali somministrati con lenalidomide, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

        Si raccomandano fino a otto cicli di trattamento di 21 giorni (24 settimane di trattamento iniziale).

        Continuazione del trattamento: Lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione Continuare il trattamento con lenalidomide 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con desametasone. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia oppure fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

    • Livelli di riduzione della dose

      	Lenalidomidea
      Dose iniziale	25 mg
      Livello di dose -1	20 mg
      Livello di dose -2	15 mg
      Livello di dose -3	10 mg
      Livello di dose -4	5 mg
      Livello di dose -5	2,5 mg

      a La riduzione della dose per tutti i prodotti può essere gestita in modo indipendente

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Scendono a < 30 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide

      Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥ 1 x 10⁹/L se la neutropenia è la sola tossicità osservata

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose inziale una volta al giorno

      Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno.

      a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

      • Lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone, seguita da terapia di mantenimento con lenalidomide, in pazienti non eleggibili al trapianto

      Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1.5 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/L.

      Dose raccomandata

      La dose iniziale raccomandata è lenalidomide 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni da 1 a 4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano i 9 cicli o che non sono in grado di completare la terapia in associazione a causa di intolleranza devono essere trattati con lenalidomide in monoterapia, secondo lo schema seguente: 10 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a progressione della malattia

    • Livelli di riduzione della dose

      	Lenalidomide	Melfalan	Prednisone
      Dose iniziale	10 mgª	0.18 mg/kg	2 mg/kg
      Livello di dose -1	7,5 mg	0.14 mg/kg	1 mg/kg
      Livello di dose -2	5 mg	0.10 mg/kg	0.5 mg/kg
      Livello di dose -3	2,5 mg	Not applicable	0.25 mg/kg

      a Se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi dosaggio, aggiungere il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G- CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Inizialmente scendono a < 25 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 25 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide e melfalan al livello di dose -1

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno.

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se la neutropenia è la sola tossicità osservata

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia

      Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose di partenza una volta al giorno

      Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno.

      a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

      • Terapia di mantenimento con lenalidomide in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

        La terapia di mantenimento con lenalidomide deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei valori

        ematologici in seguito ad ASCT in pazienti senza evidenza di progressione. Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1,0 x 109/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 109/L.

        Dose raccomandata

        La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni da 1 a 28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino a progressione della malattia o a comparsa di intolleranza. Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

    • Livelli di riduzione della dose

      	Dose iniziale (10 mg)	In caso di aumento della dose (15 mg)a
      Livello di dose -1	5 mg	10 mg
      Livello di dose -2	5 mg (giorni da 1 a 21 ogni 28 giorni)	5 mg
      Livello di dose -3	Non applicabile	5 mg (giorni da 1 a 21 ogni28 giorni)
      	Non somministrare una dose inferiore a 5 mg (giorni 1-21 ogni 28 giorni

      ª Dopo 3 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Scendono a < 30 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30mx 10⁹/L

      Ritornano ≥ 30 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa una volta al giorno

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Scende a < 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più

      bassa una volta al giorno.

      a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

      Mieloma multiplo con almeno una precedente terapia

      Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se l’ANC è < 1.0 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 75 x 10⁹/L, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica è < 30 x 10⁹/L.

      Dose raccomandata

      La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4, da 9 a 12 e da 17 a 20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 ogni 28 giorni.

      I medici prescrittori devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

    • Livelli di riduzione della dose

      Dose iniziale	25 mg
      Livello di dose -1	15 mg
      Livello di dose -2	10 mg
      Livello di dose -3	5 mg

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Inizialmente scendono a < 30 x 10⁹/L Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 30 x 10⁹/L

      Ritornano a ≥ 30 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 Interrompere il trattamento con lenalidomide

      Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2 o -3) una volta al giorno. Non somministrare una dose inferiore a 5 mg una volta al giorno

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Inizialmente scende a < 0,5 x 10⁹/L

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se la neutropenia è la sola tossicità osservata

      Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia

      Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose iniziale una volta al giorno

      Riprendere lenalidomide al livello di dose -1 una volta al giorno

      Interrompere il trattamento con lenalidomide Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1, -2 o -3) una volta al giorno. Non somministrare una dose inferiore a 5 mg una volta al giorno.

      a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità osservata a qualsiasi livello di dose, aggiungere il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dosaggio di lenalidomide.

      Linfoma follicolare (LF)

      Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Counts, ANC) è < 1 x 10⁹/L e/o la conta piastrinica è < 50 x 10⁹/L, a meno che non sia secondaria a infiltrazione del linfoma nel midollo osseo.

      Dose raccomandata

      La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 20 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a un massimo di 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m2 per via endovenosa (e.v.) ogni settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni dal ciclo 2 al ciclo 5

    • Livelli di riduzione della dose

      Dose iniziale	20 mg una volta al giorno nei giorni da 1-21, ogni 28 giorni
      Livello di dose -1	15 mg una volta al giorno nei giorni da 1-21, ogni 28 giorni
      Livello di dose -2	10 mg una volta al giorno nei giorni da 1-21, ogni 28 giorni
      Livello di dose-3	5 mg una volta al giorno nei giorni da 1-21, ogni 28 giorni

      Per gli aggiustamenti della dose dovuti a tossicità di rituximab, fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

    • Trombocitopenia

      Se le piastrine Si raccomanda di

      Scendono a < 50 x 10⁹/L

      Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 50 x 10⁹/L

      Ritornano a ≥ 50 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni

      Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)

      Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni

      Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3). Non scendere al di sotto del dosaggio -3

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) – neutropenia

      Se l’ANC Si raccomanda di^a

      Scende a < 1,0 x 10⁹/L per almeno 7 giorni o Scende a <1,0 x 10⁹/L con febbre associata (temperatura corporea ≥ 38,5°C) oppure Scende a <0,5 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni

      Ritorna a ≥ 1 x 10⁹/L Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -1)

      Per ogni successiva riduzione al di sotto di 1,0 x 10⁹/L per almeno 7 giorni o riduzione a < 1,0 x 10⁹/L con febbre associata (temperatura corporea

      ≥ 38,5°C) o riduzione a < 0,5 x 10⁹/L Ritorna a ≥ 1,0 x 10⁹/L

      Interrompere il trattamento con lenalidomide ed eseguire una conta completa delle cellule ematiche (CBC) almeno ogni 7 giorni

      Riprendere lenalidomide alla dose successiva più bassa (livello di dose -2, -3). Non scendere al di sotto del dosaggio -3

      ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l’unica tossicità a qualsiasi livello di dose, aggiungere G-CSF.

      linfoma follicolare (FL)

      Sindrome da lisi tumorale (TLS)

      Tutti i pazienti devono ricevere una profilassi contro la TLS (allopurinolo, rasburicasi o un farmaco equivalente conformemente alle linee guida istituzionali) ed essere bene idratati (per via orale) durante la prima settimana del primo ciclo o, se clinicamente indicato, per un periodo più prolungato.

      Per monitorare la TLS i pazienti dovrebbero eseguire un pannello di esami biochimici settimanalmente durante il primo ciclo e secondo indicazione clinica.

      Lenalidomide può essere continuata (mantenere la dose) nei pazienti con TLS di laboratorio o TLS clinica di grado 1, oppure a discrezione del medico, la dose può essere ridotta di un livello, continuando lenalidomide. È necessario fornire un’intensa idratazione per via endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche. Per ridurre l’iperuricemia può essere necessaria una terapia con rasburicasi.

      Il paziente può essere ospedalizzato a discrezione del medico.

      Nei pazienti con TLS di grado da 2 a 4 occorre interrompere il trattamento con lenalidomide e eseguire esami biochimici ogni settimana o in base all’indicazione clinica. È necessario fornire un’intensa idratazione per via endovenosa e attuare appropriate misure mediche conformemente alla pratica standard di cura locale, fino a correggere le anomalie elettrolitiche.

      La terapia con rasburicasi e l’ospedalizzazione del paziente sono a discrezione del medico. Una volta che la TLS è regredita al grado 0, iniziare di nuovo la terapia con lenalidomide alla dose successiva più bassa a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.4).

      Tumour flare reaction

      A discrezione del medico, il trattamento con lenalidomide può essere continuato in pazienti con Tumour Flare Reaction (TFR) di grado 1 o 2, senza interruzioni o modificazioni. A discrezione del medico, può essere somministrata una terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi per brevi periodi e/o analgesici narcotici. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4, si deve sospendere il trattamento con lenalidomide e avviare la terapia con FANS, corticosteroidi e/o narcotici analgesici. Dopo riduzione della TFR a ≤ grado 1, riprendere il trattamento con lenalidomide allo stesso livello di dose per il resto del ciclo. Per la gestione dei sintomi i pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2 (vedere paragrafo 4.4).

      Tutte le indicazioni

      Per altri effetti tossici di grado 3 o 4 che si ritengano correlati a lenalidomide, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ripreso alla dose successiva più bassa solamente quando la tossicità è scesa ad un livello ≤ grado 2, a discrezione del medico.

      Deve essere considerata la sospensione o l’interruzione di lenalidomide in caso di rash cutaneo di grado 2 o

      3. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash di grado 4, rash esfoliativo o bolloso, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni.

      Popolazioni speciali

      • Popolazione pediatrica

        KLEDER non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita e fino ai 18 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.1).

      • Anziani

        I dati di farmacocinetica al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2. Lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 91 anni d’età (vedere paragrafo 5.1).

        Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una diminuita funzionalità renale, si deve prestare attenzione nella scelta della dose e può essere utile monitorare la funzionalità renale.

        Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto

        I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di considerare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

        Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale di desametasone è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

        Non si propongono aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.

        Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 75 anni trattati con lenalidomide, si è registrata una più elevata incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento.

        La terapia con lenalidomide in associazione è stata meno tollerata nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi di età superiore a 75 anni, rispetto alla popolazione più giovane. Tra questi pazienti, la percentuale che ha interrotto il trattamento a causa di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4 ed eventi avversi gravi) è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.

        Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

        La percentuale di pazienti con mieloma multiplo di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. Tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, benché non possa essere esclusa una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani.

        Linfoma follicolare

        Per i pazienti con linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab, la percentuale complessiva di eventi avversi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è simile a quella dei pazienti di età inferiore a 65 anni. Tra i pazienti delle due fasce di età non è stata osservata alcuna differenza di efficacia.

      • Pazienti con compromissione renale

        Lenalidomide viene principalmente escreta attraverso i reni; nei pazienti con gradi più elevati di insufficienza renale la tollerabilità del trattamento può essere alterata (vedere paragrafo 4.4). È necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

        Nei pazienti con lieve compromissione renale e mieloma multiplo o linfoma follicolare non è necessario alcun aggiustamento della dose.

        Nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale o con malattia renale allo stadio terminale, all’inizio della terapia e per tutta la durata del trattamento, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose.

        Non ci sono esperienze di studi clinici di fase 3 in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 mL/min, con necessità di dialisi).

        Mieloma multiplo

        Funzione renale (CLcr)	Aggiustamento della dose
        Moderata compromissione renale(30≤ CLcr <50 mL/min)	10 mg una volta al giorno1
        Grave compromissione renale (CLcr <30 mL/min,senza necessità di dialisi)	7,5 mg una volta al giorno15 mg a giorni alterni
        Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (ESRD)(CLcr <30 mL/min, con necessità di dialisi)	5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dosedeve essere somministrata dopo la dialisi.

        1 La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.

        Linfoma follicolare

        Funzione renale (CLcr)	Aggiustamenti della dose (giorni da 1 a 21 di cicli ripetuti di 28 giorni)
        Moderata compromissione renale(30≤ CLcr <60 mL/min)	10 mg una volta al giorno1,2
        Grave compromissione renale(CLcr <30 mL/min, senza necessità di dialisi)	Nessun dato disponibile3
        Malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CLcr <30 mL/min, con necessità di dialisi)	Nessun dato disponibile3

        ¹ La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli, qualora il paziente abbia tollerato la terapia.

        2 I pazienti che iniziano con una dose di 10 mg, in caso di riduzione della dose per gestire la neutropenia o la trombocitopenia di grado 3 o 4, oppure altre tossicità di grado 3 o 4.

        Tossicità ritenute correlate alla lenalidomide non devono essere trattate con dosi inferiori a 5 mg a giorni alterni o 2,5 mg una volta al giorno.

        3 I pazienti con compromissione renale grave o ESRD sono stati esclusi dallo studio.

        Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto

      • Pazienti con compromissione epatica

      Lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con compromissione epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

      Modo di somministrazione Uso orale.

      Le capsule di KLEDER devono essere assunte per via orale nei giorni stabiliti, all’incirca alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza concomitante assunzione di cibo.

      Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Donne in gravidanza.

• Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Avvertenze in caso di gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non sia in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥1 anno (l’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità).

• Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo.

• Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia.

• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

  Orientamento

  Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso.

• La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento.

• Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

• La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci.

• La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza.

• La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo.

• La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almenoogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube.

• La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide.

  Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

• Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile.

• Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per 7 settimana dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento.

• Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo KLEDER o subito dopo aver interrotto il trattamento con KLEDER deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

  In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che:

• La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione.

• La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza.

  Contraccezione

  Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per minimo 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia

  anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

  Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

• Impianto

• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)

• Medrossiprogesterone acetato depot

• Sterilizzazione tubarica

• Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

• Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento per uno smaltimento sicuro.

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.

Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula.

Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).

Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Competente Nazionale. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e/o della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 4 settimane secondo i regimi posologici per le indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 12 settimane.

Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti - compresi quelli con precedente trombosi - devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è connessa a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione con melfalan e prednisone.

Nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide nella terapia in associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione a melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in regime terapeutico di associazione.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia – compresa una precedente trombosi - devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, anche la somministrazione

concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dl l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo attenta valutazione dei fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.

Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide.

Ipertensione polmonare

Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, in pazienti trattati con lenalidomide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di malattia cardiopolmonare preesistente prima di iniziare e durante la terapia con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Nei pazienti con linfoma follicolare, lo schema di monitoraggio deve avvenire settimanalmente nelle prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli da 2 a 4 e, successivamente, all’inizio di ciascun ciclo. Può rendersi necessaria una interruzione e/o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente.

I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.

I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

  Le reazioni avverse osservate nello studio CALGB 100104 includevano eventi segnalati dopo trattamento

  con melfalan ad alte dosi e ASCT (HDM/ASCT) oltre a eventi segnalati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono verificati successivamente all’inizio della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

  Nel complesso, nei 2 studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la neutropenia di grado 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che

  hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02). È necessario avvisare i pazienti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; potrebbe essere necessaria la sospensione del trattamento e/o riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2).

  Negli studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT la trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17.9% vs 4.1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone.

  Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata nel braccio RVd (lenalidomide in

  associazione con bortezomib e desametasone) in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%). È necessario avvisare i pazienti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; potrebbe essere necessaria la sospensione del trattamento e/o riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2).

  Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

  È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in

  associazione con desametasone rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8).

  È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

  Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con

  melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

  Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8).

• Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

  Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei

  pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).

  Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8).

• Sindromi mielodisplastiche

  Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

• Linfoma mantellare

  Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevate incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8).

• Linfoma follicolare

  L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto ai pazienti nel braccio trattato con placebo/rituximab. La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di grado 3 o 4 sono state osservate più frequentemente nel braccio trattato con lenalidomide/rituximab (vedere paragrafo 4.8).

  Disturbi della tiroide

  Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento.

  Neuropatia periferica

  Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con lenalidomide in associazione con desametasone o melfalan e prednisone o lenalidomide in monoterapia, o con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi.

  L’associazione di lenalidomide con bortezomib per via endovenosa e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo è legata a una più elevata frequenza di neuropatia periferica. La frequenza è risultata minore quando bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.8 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per bortezomib.

  Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

  Dal momento che lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). TLS e la Tumour Flare Reaction (TFR) sono state comunemente osservate nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e non comunemente osservate nei pazienti con linfomi, trattati con lenalidomide. Casi di TLS con esito fatale sono stati segnalati durante il trattamento con lenalidomide. I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. Vi sono state rare segnalazioni di TLS in pazienti con MM trattati con lenalidomide, mentre nessun caso è stato segnalato nei pazienti con MDS trattati con lenalidomide.

• Linfoma mantellare

  Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) alla diagnosi o malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro maggiore) al basale possono essere a rischio di TFR.

  La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

• Linfoma follicolare

  Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la PD. I pazienti che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

  Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti devono essere ben idratati e ricevere una profilassi per la TLS, oltre a eseguire un pannello di esami biochimici settimanalmente durante il primo ciclo o per un periodo più lungo, secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

  Massa tumorale

• Linfoma mantellare

  Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative.

  Morte precoce

  Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

  Eventi avversi

  Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%).

  I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati, per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2. Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

  Reazioni allergiche e severe reazioni cutanee

  Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e reazioni dermatologiche severe, incluse SSJ, NET e DRESS (vedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano tali sintomi. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide.

  Secondi tumori primari

  Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni/persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni/persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.

  Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni/persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni/persona).

  È stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni/persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni/persona).

  Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni/persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni/persona).

  È stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni/persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni/persona).

  Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, il tasso di incidenza di SPM ematologici è stato pari a 0,00-0,16 per 100 anni/persona, mentre il tasso di incidenza di SMP solidi è stato di 0,21-1,04 per 100 anni/persona.

  ll maggior rischio di secondi tumori primari associati a lenalidomide interessa anche i casi di NDMM dopo trapianto di cellule staminali. Benché non sia stato ancora completamente caratterizzato, questo rischio deve essere tenuto presente quando si prende in considerazione l’uso di lenalidomide in questo ambito.

  Il tasso di incidenza di neoplasie ematologiche, soprattutto LMA, MDS e neoplasie dei linfociti B (incluso il linfoma di Hodgkin) è stato 1,31 per 100 anni/persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,02 per 100 anni/persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni/persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il tasso di incidenza di SPM solidi è stato 1,36 per 100 anni/persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 1,05 per 100 anni/persona per i bracci di trattamento con placebo (1,26 per 100 anni/persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni/persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT).

  Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

  Progressione a leucemia mieloide acuta (LMA) nella sindrome mielodisplastica (MDS) a rischi basso o intermedio 1

• Cariotipo

  Variabili al basale, comprese anomalie citogenetiche complesse sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q. In un’analisi combinate di due studi clinici condotti con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, i soggetti con anomalie citogenetiche complesse presentavano il più elevato rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni (38,6%). Il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q è stato del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica.

  Di conseguenza, non è noto il rapporto beneficio/rischio di lenalidomide quando la MDS è associata a anomalia da delezione isolata del 5q e ad anomalie citogenetiche complesse.

• Stato TP53

  Una mutazione di TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con MDS con anomalia da delezione isolata del 5q a basso rischio ed è associata a un rischio più elevato di progressione a leucemia mieloide acuta (LMA). In un’analisi post-hoc di uno studio clinico (MDS-004) condotto con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti con positività IHC-p53 (cut-off 1% di forte colorazione nucleare, utilizzando la valutazione immunoistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione di TP53) e del 3,6% nei pazienti con negatività IHC- p53 (p=0,0038) (vedere paragrafo 4.8).

  Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare

  Nel linfoma mantellare, la LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi potenziali.

  Secondi tumori primari nel linfoma follicolare

  In uno studio sull’iNHL recidivato/refrattario che ha incluso pazienti con linfoma follicolare, non è stato osservato alcun aumento del rischio di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab. SPM ematologici di LMA si sono manifestati nello 0,29 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto nello 0,29 per 100 persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximab. Il tasso di incidenza degli SPM ematologici più solidi (escludendo i casi di cancro della cute non melanoma) è stato di 0,87 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 100 persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximab, con un follow-up mediano di 30,59 mesi (range da 0,6 a 50,9 mesi).

  I cancri della cute non melanoma sono rischi identificati e comprendono il carcinoma squamocellulare della cute o il carcinoma basocellulare della cute.

  I medici devono monitorare i pazienti per rilevare lo sviluppo di SPM. Quando si considera il trattamento con lenalidomide si devono valutare sia i benefici potenziali della lenalidomide sia i rischi di SPM.

  Patologie epatiche

  Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio potrebbero essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici.

  Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili alla sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore.

  Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica.

  Infezione con o senza neutropenia

  I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Con il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT in pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto, e con terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con NDMM sottoposti a ASCT. Infezioni di grado ≥3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti

  per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità.

  Riattivazione virale

  Casi di riattivazione virale, inclusi casi gravi di riattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B (HBV), sono stati segnalati in pazienti trattati con lenalidomide.

  Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto esito fatale.

  Alcuni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico che hanno richiesto la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con lenalidomide e un’adeguata terapia antivirale.

  La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata raramente nei pazienti trattati con lenalidomide, con pregressa infezione da virus dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione di lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale. Prima di iniziare il trattamento con lenalidomide deve essere stabilito lo stato del virus dell’epatite B. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico competente nel trattamento dell’epatite B.

  Si deve procedere con cautela quando lenalidomide viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia.

  Leucoencefalopatia multifocale progressiva

  Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), compresi casi fatali, con l’uso di lenalidomide. La PML è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide. Sono stati generalmente segnalati casi in pazienti con assunzione concomitante di desametasone o trattamento precedente con altre forme di chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti a intervalli regolari e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

  La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus John Cunningham (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

  In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML non sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di lenalidomide deve essere definitivamente interrotta.

  Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi

  Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS) ≥2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr

  < 60 ml/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione di età, stadio ISS III, PS ≥2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr < 60 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

  Cataratta

  La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.

  Eccipienti

  KLEDER capsule contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

  Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

  [Per il dosaggio 2,5 mg]

  Le capsule di KLEDER contengono Rosso Allura AC (E129) che può causare reazioni allergiche.

  [Per i dosaggi 5 mg e 7,5 mg]

  Le capsule di KLEDER contengono Giallo Tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

  [Per il dosaggio 10 mg]

  Le capsule di KLEDER contengono tartrazina (E102), Giallo Tramonto FCF (E110) e Rosso Allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche.

  [Per il dosaggio 15 mg]

  Le capsule di KLEDER contengono tartrazina (E102) e Rosso Allura AC (E129) che possono causare reazioni allergiche.

  [Per il dosaggio 20 mg]

  Le capsule di KLEDER contengono Rosso Allura AC (E129) che può causare reazioni allergiche.

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un IC (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

Statine

In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritta nell’ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4), a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è potenzialmente fertile.

Donne in età fertile/ Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere.

Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la lenalidomide venga escreta nel latte materno. Si raccomanda pertanto di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

Lenalidomide altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati affaticamento, capogiri, sonnolenza, vertigini e visione offuscata durante il trattamento con lenalidomide. Si raccomanda pertanto cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Per determinare le reazioni avverse nello studio CALGB 100104 è stato applicato un approccio conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT insieme a eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono verificati in seguito all’inizio della terapia di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 potrebbero essere più elevate di quanto effettivamente osservato durante il periodo della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento.

Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state:

• Polmoniti (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005-02

• Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] dallo studio CALGB 100104

  Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%),

  trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).

  Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]),

  infezione delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia

  (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).

  Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

  Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state:

• Ipotensione (6.5%), Infezioni ai polmoni (5.7%), disidratazione (5.0%)

  Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: Affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), stipsi (56,1%) e ipocalcemia (50,0%).

  Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

  Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state:

• Polmonite (9,8%)

• Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%)

  Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), mal di schiena (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%),

  diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%).

  Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

  Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state:

• Neutropenia febbrile (6,0%)

• Anemia (5,3%)

  Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea

  (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito

  (23,7%) e astenia (22,0%).

  Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

  In due studi di fase 3 controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.

  Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state:

• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

• Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4).

  Le reazioni avverse osservate che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari

  (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%).

  Sindromi mielodisplastiche

  Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di fase II e uno studio di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Nella fase 2, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di fase 3, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio.

  La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide.

  Le reazioni avverse gravi comprendono:

• Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4)

• Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4)

  Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo nello studio di fase 3, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash

  (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%).

  Linfoma mantellare

  Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di fase 2 randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1).

  Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001.

  Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state:

• Neutropenia (3,6%)

• Embolia polmonare (3,6%)

• Diarrea (3,6%)

  Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), stipsi (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite

  allergica) (16,2%).

  Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39.5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1).

  Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm.

  Linfoma follicolare

  Il profilo di sicurezza complessivo di lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattati è basato sui dati di 294 pazienti ottenuti in uno studio, studio NHL-007, di fase 3, randomizzato e controllato. In aggiunta nella tabella 5 sono state incluse le reazioni avverse da farmaci riportate nello studio di supporto NHL-008.

  Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza (con una differenza di almeno 1 punto percentuale) nello studio NHL-007 nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab sono state:

• Neutropenia febbrile (2,7%)

• Embolia polmonare (2,7%)

• Polmonite (2,7%)

  Nello studio NHL-007, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab (con una differenza di frequenza di almeno il 2% tra i bracci) sono state neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), stipsi (21,9%), tosse

  (21,9%) e affaticamento (21,9%):

  Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse

  Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a

  < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

  Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della tabella seguente, in accordo alla frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

  Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM

  La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento. I dati non sono stati aggiornati

  tenendo conto della maggiore durata della terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

  Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/ Frequenza
  Infezioni e infestazioni	Molto comunePolmonite◊,a, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, sinusite, nasofaringite, riniteComuneInfezione◊, infezione delle vie urinarie◊,*, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare◊	Molto comunePolmonite◊,a, infezione neutropenicaComuneSepsi◊,b, batteriemia, infezione polmonare◊, infezione batterica delle vie respiratorie inferiori, bronchite◊, influenza◊, gastroenterite◊, herpes zoster◊, Infezione◊
  Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	ComuneSindrome mielodisplastica◊,*
  Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuneNeutropenia^,◊, Neutropenia febbrile^,◊, Trombocitopenia^,◊, Anemia, Leucopenia◊, Linfopenia	Molto comuneNeutropenia^,◊, Neutropenia febbrile^,◊, Trombocitopenia^,◊, Anemia, Leucopenia◊, LinfopeniaComune Pancitopenia◊
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Ipokaliemia	ComuneIpokaliemia, Disidratazione
  Patologie del sistema nervoso	Molto comune ParestesiaComuneNeuropatia perifericac	Comune Cefalea
  Patologie vascolari	ComuneEmbolia polmonare◊,*	ComuneTrombosi venosa profonda^,◊,d
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune TosseComune Dispnea◊, rinorrea	Comune Dispnea◊
  Patologie gastrointestinali	Molto comuneDiarrea, stipsi, dolore addominale, nauseaComuneVomito, dolore addominale superiore	ComuneDiarrea, vomito, nausea

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/ Frequenza
  Patologie epatobiliari	Molto comuneTest di funzionalità epatica alterati	ComuneTest di funzionalità epatica alterati
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash, cute secca	Comune Rash, prurito
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Spasmi muscolariComuneMialgia, Dolore muscoloscheletrico
  Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuneAffaticamento, astenia, piressia	Comune Affaticamento, astenia

  • Reazioni avverse riferite come serie negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT

    • Riguarda solamente le reazioni avverse serie

      ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

      ^a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmoniti” comprende i seguenti termini preferiti (PT): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella, polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite

      b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica

      c Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia

      d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti termini preferiti (PT): trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa

      Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel MM

      La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1).

      Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado -3/4 Frequenza
      Infezioni e infestazioni	Molto comunePolmonite◊,◊◊, infezione delle vie respiratorie superiori◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, nasofaringite, faringite, bronchite◊, riniteComuneSepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, infezione delle vie urinarie◊◊, sinusite◊	ComunePolmonite◊,◊◊, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, cellulite◊, sepsi◊,◊◊, infezione polmonare◊◊, bronchite◊, infezione delle vie respiratorie◊◊, infezione delle vie urinarie◊◊, enterocolite infettiva
      Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e	Non comuneCarcinoma basocellulare^,◊,carcinoma	ComuneLeucemia mieloide acuta◊, sindrome

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado -3/4 Frequenza
      polipi compresi))	cutaneo squamocellulare^,◊,*	mielodisplastica◊, carcinoma cutaneo squamocellulare^,◊,**Non comuneLeucemia acuta a cellule T◊, carcinoma basocellulare^,◊, sindrome da lisi tumorale
      Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuneNeutropenia^,◊,◊◊, trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, disturbo emorragico^, leucopenie, linfopeniaComuneNeutropenia febbrile^,◊, pancitopenia◊Non comuneEmolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica	Molto comune Neutropenia^,◊,◊◊, Trombocitopenia^,◊,◊◊, anemia◊, leucopenie, linfopeniaComuneNeutropenia febbrile^,◊, Pancitopenia◊, anemia emoliticaNon comune Ipercoagulazione, coagulopatia
      Disturbi del sistema immunitario	Non comune Ipersensibilità^
      Patologie endocrine	Comune Ipotiroidismo
      Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Ipokaliemia◊,◊◊, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia◊,iponatriemia◊, disidratazione◊◊, diminuzione dell’appetito◊◊, diminuzione del pesoComuneIpomagnesiemia, iperuricemia, ipercalcemia	ComuneIpokaliemia◊,◊◊, iperglicemia, ipocalcemia◊, diabete mellito ◊, ipofosfatemia, iponatriemia◊, iperuricemia, gotta, disidratazione◊◊, diminuzione dell’appetito◊◊, diminuzione del peso
      Disturbi psichiatrici	Molto comune Depressione, insonniaNon comune Perdita della libido	ComuneDepressione, insonnia
      Patologie del sistema nervoso	Molto comuneNeuropatie periferiche◊◊, parestesia, capogiri◊◊, tremore, disgeusia, cefaleaComuneAtassia, disturbi dell’equilibrio, sincope◊◊, nevralgia, disestesia	Molto comune Neuropatie periferiche◊◊ComuneEvento cerebrovascolare◊, capogiri◊◊, sincope◊◊, nevralgiaNon comuneEmorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado -3/4 Frequenza
      		cerebrale
      Patologie dell’occhio	Molto comuneCataratta, visione offuscataComuneRiduzione dell’acuità visiva	Comune CatarattaNon comune Cecità
      Patologie dell’orecchio e del labirinto	ComuneSordità (inclusa ipoacusia), tinnito
      Patologie cardiache	ComuneFibrillazione atriale◊,◊◊, bradicardiaNon comuneAritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari	ComuneInfarto del miocardio (anche acuto)^,◊, fibrillazione atriale◊,◊◊, insufficienza cardiaca congestizia◊, tachicardia, insufficienza cardiaca◊,◊◊, ischemia miocardica◊
      Patologie vascolari	Molto comuneEventi tromboembolici venosi^, soprattutto trombosi venosa profonda e embolia polmonare^,◊,◊◊, ipotensione◊◊ComuneIpertensione, ecchimosi^	Molto comuneEventi tromboembolici venosi^, soprattutto trombosi venosa profonda e embolia polmonare^,◊,◊◊ComuneVasculite, ipotensione◊◊, ipertensioneNon comuneIschemia, Ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
      Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comuneDispnea◊,◊◊, epistassi^, tosseComune Disfonia	ComuneSofferenza respiratoria◊, dispnea◊,◊◊, dolore pleurico◊◊, ipossia◊◊
      Patologie gastrointestinali	Molto comuneDiarrea◊,◊◊, stipsi◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊, dispepsia, bocca secca, stomatiteComuneEmorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^,◊◊, disfagiaNon comuneColite, infiammazione del cieco	ComuneEmorragia gastrointestinale^,◊,◊◊, ostruzione dell’intestino tenue◊◊, diarrea◊◊, stipsi◊, dolore addominale◊◊, nausea, vomito◊◊
      Patologie epatobiliari	Molto comuneAlanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata	ComuneColestasi◊, epatotossicità, danno epatocellulare◊◊, alanina aminotransferasi aumentata,

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado -3/4 Frequenza
      	ComuneDanno epatocellulare◊◊, test di funzionalità epatica alterati◊, iperbilirubinemiaNon comune Insufficienza epatica^	test di funzionalità epatica alterati◊Non comune Insufficienza epatica^
      Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune Rash◊◊, pruritoComuneOrticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritemaNon comuneEruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco◊◊, depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità	Comune Rash◊◊Non comuneEruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco◊◊
      Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comuneDebolezza muscolare◊◊, spasmi muscolari, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso mal di schiena◊,◊◊), dolore alle estremità, mialgia, artralgia◊ComuneGonfiore articolare	ComuneDebolezza muscolare◊◊, dolore osseo◊, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso mal di schiena◊,◊◊)Non comune Gonfiore articolare
      Patologie renali e urinarie	Molto comuneInsufficienza renale (anche acuta)◊,◊◊ComuneEmaturia^, ritenzione urinaria, incontinenza urinariaNon comuneSindrome di Fanconi acquisita	Non comuneNecrosi tubulare renale
      Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune Disfunzione erettile
      Patologie sistemiche e condizioni alla sede di somministrazione	Molto comuneAffaticamento◊,◊◊, edema (incluso edema periferico), piressia◊,◊◊, astenia, malattia simil- influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)	Molto comune Affaticamento◊,◊◊ComuneEdema periferico, piressia,◊,◊◊, astenia

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado -3/4 Frequenza
      	ComuneDolore toracico◊,◊◊, letargia
      Esami diagnostici	Molto comuneFosfatasi alcalina ematica aumentataComuneAumento della proteina C- reattiva
      Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	ComuneCaduta, contusione^

      ◊◊ Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da NDMM trattati con lenalomide in

      associazione con bortezomib e desametasone

      ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

  • Le reazioni avverse segnalate come serie negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone

    + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci serie

    • Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli

      ** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli.

      Tabella riassuntiva per la monoterapia

      Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare

      Tabella 3: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide#

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado 3-4 / Frequenza
      Infezioni e infestazioni	Molto comuneInfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊	Molto comune Polmonite◊ComuneInfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, bronchite
      Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comunehromboctopenia^,◊, neutropenia^,◊, leucopenia	Molto comuneTrombocitopenia^,◊, neutropenia^,◊, leucopeniaComuneNeutropenia febbrile^,◊
      Patologie endocrine	Molto comune Ipotiroidismo
      Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Appetito ridotto	ComuneIperglicemia◊, appetite ridotto

      Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado 3-4 / Frequenza
      	ComuneSovraccarico di ferro, diminuzione di peso
      Disturbi psichiatrici		ComuneAlterazione dell’umore◊~
      Patologie del sistema nervoso	Molto comune Capogiri, cefaleaComune Parestesia
      Patologie cardiache		ComuneInfarto del miocardio acuto^,◊, fibrillazione atriale◊, insufficienza cardiaca◊
      Patologie vascolari	ComuneIpertensione, ematoma	ComuneEventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^,◊
      Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Epistassi
      Patologie gastrointestinali	Molto comuneDiarrea◊, dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, stipsiComuneBocca secca, dispepsia	ComuneDiarrea◊, nausea, mal di denti
      Patologie epatobiliari	ComuneTest di funzionalità epatica alterati	ComuneTest di funzionalità epatica alterati
      Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuneRash, cute secca, prurito	Comune Rash, prurito
      Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comuneSpasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (compresi mal di schiena◊ e dolore alle estremità), artralgia, mialgia	ComuneMal di schiena◊
      Patologie renali e urinarie		Comune Insufficienza renale◊
      Patologie sistemiche e condizioni alla sede di somministrazione	Molto comuneAffaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)	Comune Piressia
      Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Comune Cadute

      ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

  • Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche.

    ~ L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso serio comune nello studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4.

    Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 2 e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase 2 era più elevata di quella registrata nello studio di fase 3, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di fase 2.

    # Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche:

• Studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti)

  • Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥5% di soggetti trattati con

    lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

    o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

  • Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo

• Studio di fase II sulle sindromi mielodisplastiche

  • Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥5% di soggetti trattati con lenalidomide.

    o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide

  • Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide

  Tabella 4 Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado 3-4/ Frequenza
  Infezioni e infestazioni	Molto comuneInfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) ◊, nasofaringite, polmonite◊Comune Sinusite	ComuneInfezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)◊, polmonite◊
  Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	ComuneTumour Flare Reaction	ComuneTumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare^,◊, carcinoma basocellulare^,◊
  Patologie del Sistema emolinfopoietico	Molto comuneTromboctopenia^, neutropenia^,◊, leucopenia◊, anemia◊ComuneNeutropenia febbrile^,◊	Molto comuneTromboctopenia^, neutropenia^,◊, anemia◊ComuneNeutropenia febbrile^,◊, leucopenie◊
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comuneAppetito ridotto, diminuzione del peso, ipokaliemiaComune Disidratazione◊	ComuneDisidratazione◊, iponatriemia, ipocalcemia
  Patologie psichiatriche	Comune

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di Grado 3-4/ Frequenza
  	Insonnia
  Patologie del sistema nervoso	ComuneDisgeusia, cefalea, neuropatia periferica	ComuneNeuropatia periferica sensoriale, letargia
  Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune Vertigine
  Patologie cardiache		ComuneInfarto acuto del miocardio^,◊, insufficienza cardiaca
  Patologie vascolari	Comune Ipotensione◊	ComuneTrombosi venosa profonda◊, embolia polmonare^,◊, ipotensione◊
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Dispnea◊	Comune Dispnea◊
  Patologie gastrointestinali	Molto comuneDiarrea◊, nausea◊, vomito◊, stipsiComuneDolore addominale◊	ComuneDiarrea◊, dolore addominale◊, stipsi
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuneRash (inclusa dermatite allergica), pruritoComuneSudorazione notturna, cute secca	Comune Rash
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comuneSpasmi muscolari, mal di schienaComuneArtralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare◊	ComuneMal di schiena, debolezza muscolare◊, artralgia, dolore alle estremità
  Patologie renali e urinarie		Comune Insufficienza renale◊
  Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Molto comuneAffaticamento, astenia◊, edema periferico, sindrome simil- influenzale (inclusi piressia◊, tosse)Comune Brividi	ComunePiressia◊, astenia◊, affaticamento

  ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

  • Eventi avversi osservati come seri negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare:

• Studio di fase 2 controllato sul linfoma mantellare

  • Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo.

    o Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

  • Tutti gli eventi avversi seri insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo

• Studio di fase 2 controllato sul linfoma mantellare

  • Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥5% di soggetti

  • Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti

  • Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti

    Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel FL

    La tabella seguente è compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali (NHL-007 e NHL- 008), somministrando lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti affetti da linfoma follicolare.

    Tabella 5: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide in associazione a rituximab

    Classificazione per sistemi e organi/ Termine	Tutte le reazioniavverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4 /Frequenza
    Infezioni e infestazioni	Molto comuneInfezione delle vie respiratorie superioriComunePolmonite◊, influenza, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie	ComunePolmonite◊, sepsi◊, infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezione delle vie urinarie, cellulite◊
    Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune Tumour flare^	ComuneCarcinoma basocellulare^,◊
    	Comune Carcinoma cutaneosquamocellulare◊,^,+
    Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia^,◊, anemia◊,	Molto comune Neutropenia^,◊
    	trombocitopenia^, leucopenia** linfopenia***	ComuneAnemia◊, trombocitopenia^, neutropenia febbrile◊, pancitopenia, leucopenia**, linfopenia***
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comuneAppetito ridotto, ipokaliemia	ComuneDisidratazione, ipercalcemia◊, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia
    	ComuneIpofosfatemia, disidratazione
    Disturbi psichiatrici	ComuneDepressione, Insonnia
    Patologie del sistema nervoso	Molto comune Cefalea, capogiri	Comune Sincope
    	ComuneNeuropatia periferica sensoriale, disgeusia
    Patologie cardiache	Non comune Aritmia◊
    Patologie vascolari	Comune Ipotensione	Comune ,◊Embolia polmonare^ , ipotensione

    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune Dispnea◊, tosseComuneDolore orofaringeo, disfonia	Comune Dispnea◊
    Patologie gastrointestinali	Molto comuneDolore addominale◊, diarrea, stipsi, nausea, vomito, dispepsiaComuneDolore addominale superior, Stomatite, Bocca secca	ComuneDolore addominale◊, diarrea, stipsi, stomatite
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuneRash*, pruritoComuneCute secca, sudorazione notturna, eritema	ComuneRash*, prurito
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comuneSpasmi muscolari, mal di schiena, artralgiaComuneDolore alle estremità, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore cervicale	ComuneDebolezza muscolare, dolore cervicale
    Patologie renali e urinarie		ComuneDanno renale acuto◊
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comunePiressia, affaticamento, astenia, edema perifericoComune Malessere, brividi	Comune Affaticamento, astenia
    Esami diagnostici	Molto comuneAlanina aminotransferasi aumentataComunePerdita di peso, bilirubina ematica aumentata

    ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate Algoritmo applicato per il linfoma follicolare.

    Studio controllato di Fase 3.

    • NHL-007 reazioni avverse da farmaci – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno il 2,0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza).

      o NHL-007 reazioni avverse da farmaci di grado 3/4 – tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1.0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo - (popolazione di sicurezza).

    • NHL-007 reazioni avverse da farmaci gravi – tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento in una percentuale di almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1,0% nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza).

      FL braccio singolo – studio di fase 3

    • NHL-008 reazioni avverse da farmaci – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0% dei soggetti.

    • NHL-008 reazioni avverse da farmaci di grado 3 o 4 – tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento segnalati in una percentuale ≥ 1,0% dei soggetti.

    • NHL-008 reazioni avverse da farmaci gravi – tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in una percentuale ≥ 1,0% dei soggetti.

  • Eventi avversi segnalati come gravi negli studi sul linfoma follicolare.

  + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci serie

  • Rash comprende i termini preferiti rash e rash maculo-papuloso.

  **Leucopenia comprende i termini preferiti leucopenia e riduzione della conta dei leucociti

  ***Linfopenia comprende i termini preferiti linfopenia e riduzione della conta dei linfociti

  Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing

  In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing

  Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/ Frequenza
  Infezioni e infestazioni	Non notaInfezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B	Non notaInfezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B
  Tumori benigni,		Raro
  maligni e non		Sindrome da lisi tumorale
  specificati (cisti e
  polipi compresi)
  Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota Emofilia acquisita
  Disturbi del sistema immunitario	RaroReazione anafilattica^	RaroReazione anafilattica^
  	Non notaRigetto di trapianto di organo solido
  Patologie endocrine	Comune Ipertiroidismo
  Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche	Non comune Ipertensione polmonare	RaroIpertensione polmonare
  		Non notaPolmonite interstiziale
  Patologie gastrointestinali		Non notaPancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso)^
  Patologie epatobiliari	Non notaInsufficienza epatica acuta^, epatite tossica^, epatite citolitica^, epatite colestatica^, epatite mista citolitica/colestatica^	Non notaInsufficienza epatica acuta^, epatite tossica^

  Classificazione per sistemi e organi/ Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/ Frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/ Frequenza
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non nota Angioedema
  		RaroSindrome di Stevens-Johnson^, Necrolisi epidermica tossica^
  		Non notaVasculite leucocitoclastica, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici^

  ^ Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Descrizione delle reazioni avverse selezionate

  Teratogenicità

  Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Nelle scimmie lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide.

  Neutropenia e trombocitopenia

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

  La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di

  neutropenia di grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02).

  La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

  Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore

  rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%).

  Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone

  Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è

  associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT)

  Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11%).

• Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

  Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e

  prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+%).

  Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%).

• Mieloma multiplo: pazienti trattati in precedenza con almeno una terapia

  Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone)

  Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

• Pazienti con sindromi mielodisplastiche

  Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3).

• Pazienti con linfoma mantellare

  Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di fase 2). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo.

• Pazienti con linfoma follicolare

  L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata percentuale di neutropenia di grado 3 o 4 (50,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado 3 o 4 erano reversibili in seguito a interruzione della somministrazione o riduzione della dose e/o trattamento di supporto con fattori della crescita. Inoltre, neutropenia febbrile è stata osservata non di frequente (2,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

  Lenalidomide in associazione con rituximab è correlata anche a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo/rituximab).

  Tromboembolismo venoso

  Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide in monoterapia (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.

  Infarto del miocardio

  Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.

  Disturbi emorragici

  I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria), traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusioni) e patologie vascolari (ecchimosi).

  Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe

  Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee severe incluse SSJ, TEN e DRESS associate all’uso di lenalidomide. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4).

  Secondi tumori primari

  In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

  Leucemia mieloide acuta

• Mieloma multiplo

  Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

• Sindromi mielodisplastiche

  Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso.

  In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con lenalidomide in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p = 0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%).

  Patologie epatiche

  Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica.

  Rabdomiolisi

  Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina.

  Disturbi della tiroide

  Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide).

  Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale

  Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4)

  Nello studio NHL-007, la TFR è stata segnalata in 19/146 (13,0%) dei pazienti nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7%) pazienti nel braccio placebo/rituximab. La maggior parte delle TFR (18 su 19) segnalate nel braccio lenalidomide/rituximab si è manifestata durante i primi due cicli di trattamento. Un paziente con FL nel braccio lenalidomide/rituximab ha manifestato una TFR di grado 3 rispetto a nessun paziente nel braccio placebo/rituximab. Nello studio NHL-008, 7/177 (4,0%) dei pazienti con FL hanno manifestato una TFR (3 casi con gravità di grado 1 e 4 casi di grado 2); mentre 1 caso è stato considerato grave.

  Nello studio NHL-007, la TLS si è manifestata in 2 pazienti con FL (1,4%) nel braccio lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con FL nel braccio placebo/rituximab; nessun paziente ha manifestato eventi di grado 3 o 4. La TLS si è manifestata in 1 paziente con FL (0,6%) nello studio NHL-

  008. Questo singolo evento è stato considerato una reazione avversa grave di grado 3. Per lo studio NHL-007 nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di TFR o TLS.

  Patologie gastrointestinali

  Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a 150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.