LYSAKARE 25 G /25 G SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - LYSAKARE 25 G /25 G
LysaKare è indicato per ridurre l’esposizione renale alle radiazioni durante la radioterapia recettoriale con peptidi marcati (Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT) con lutezio (177Lu) oxodotreotide negli adulti.
LysaKare è indicato per la somministrazione con la radioterapia recettoriale con peptidi marcati (PRRT) con lutezio (177Lu) oxodotreotide. Pertanto deve essere somministrato esclusivamente da personale sanitario esperto nell’uso della radioterapia recettoriale con peptidi marcati (PRRT).
Posologia
Adulti
Il regime di trattamento raccomandato negli adulti consiste nell’infusione di una sacca intera di LysaKare in concomitanza con l’infusione di lutezio (177Lu) oxodotreotide, anche quando i pazienti necessitano di una riduzione della dose della radioterapia recettoriale con peptidi marcati (PRRT).
Antiemetici
Per ridurre l’incidenza di nausea e vomito si raccomanda il pretrattamento con un antiemetico
30 minuti prima di avviare l’infusione di LysaKare. In caso di nausea o vomito severi durante l’infusione di LysaKare, nonostante la somministrazione preventiva di un antiemetico, può essere somministrato un antiemetico di una diversa classe farmacologica.
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dell’antiemetico per le istruzioni sulla somministrazione.
Popolazioni speciali Anziani
Ci sono dati limitati sull’uso di LysaKare in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta e pertanto occorre prestare attenzione nel determinarne l’idoneità al trattamento in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
L’uso dell’arginina e della lisina nei pazienti con compromissione epatica severa non è stato
specificatamente studiato. (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
A causa delle potenziali complicanze cliniche correlate al sovraccarico di volume ed all’aumento del potassio sierico associati all’uso di LysaKare, questo medicinale non deve essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min.
E’ necessario prestare attenzione quando si usa LysaKare in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL/min, a causa di un potenziale aumento del rischio di iperkaliemia transitoria in questi pazienti. Il profilo farmacocinetico e la sicurezza di lutezio (177Lu) oxodotreotide in pazienti con compromissione renale severa al basale (clearance della creatinina <30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) o con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati. Il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide è controindicato in pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <30 mL/min. Il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <40 mL/min al basale (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con
compromissione renale con clearance della creatinina ≥40 mL/min al basale e pertanto il rapporto beneficio/rischio per questi pazienti deve essere sempre valutato attentamente. Ciò deve tenere in considerazione la possibilità di un rischio aumentato di iperkaliemia transitoria in questi pazienti (vedere il paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di LysaKare nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Per raggiungere la protezione renale ottimale, LysaKare deve essere somministrato come infusione della durata di 4 ore (250 mL/ora) iniziando 30 minuti prima della somministrazione di lutezio (177Lu) oxodotreotide.
Il metodo di infusione di LysaKare e lutezio (177Lu) oxodotreotide è attraverso un accesso venoso separato in ciascun braccio del paziente. Tuttavia, se non è possibile utilizzare due linee endovenose a causa di un accesso venoso insufficiente o di una preferenza istituzionale/clinica, LysaKare e lutezio (177Lu) oxodotreotide possono essere infusi attraverso la stessa linea mediante una valvola a tre vie,
tenendo in considerazione la portata e il mantenimento dell’accesso venoso. La dose della soluzione di amminoacidi non deve essere ridotta anche se viene somministrata una dose ridotta di lutezio (177Lu) oxodotreotide.
-
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
-
Iperkaliemia clinicamente significativa preesistente se non adeguatamente corretta prima
dell’inizio dell’infusione con LysaKare (vedere paragrafo 4.4).
Iperkaliemia
Nella maggior parte dei pazienti che ricevono LysaKare si verifica un aumento transitorio dei livelli di potassio sierico, con i livelli massimi di potassio sierico raggiunti approssimativamente 4-5 ore dopo
l’inizio dell’infusione che normalmente ritornano ai livelli normali entro 24 ore dall’inizio
dell’infusione della soluzione di aminoacidi. Questi aumenti sono generalmente lievi e transitori. I pazienti con ridotta clearance della creatinina possono essere maggiormente a rischio di iperkaliemia transitoria (vedere “Compromissione renale” nel paragrafo 4.4).
I livelli sierici di potassio devono essere controllati prima di ogni somministrazione di LysaKare. Se si determina iperkaliemia, è necessario controllare l’anamnesi del paziente per storia di iperkaliemia e l’assunzione di eventuali medicinali concomitanti. L’iperkaliemia deve essere corretta di conseguenza prima di avviare l’infusione (vedere paragrafi 4.3 e 5.1).
Nei casi di iperkaliemia clinicamente significativa, i pazienti devono essere ricontrollati prima
dell’infusione di LysaKare per confermare che l’iperkaliemia sia stata corretta con successo (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di iperkaliemia quali dispnea, debolezza, intorpidimento, dolore toracico e manifestazioni cardiache (anomalie della conduzione e aritmie cardiache). Prima di dimettere il paziente deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG).
Durante l’infusione devono essere monitorati i parametri vitali, indipendentemente dai livelli sierici basali di potassio. I pazienti devono essere incoraggiati a rimanere idratati (ad es. bere 1 bicchiere d’acqua ogni ora) e a urinare frequentemente prima, il giorno stesso e il giorno dopo la somministrazione per facilitare l’eliminazione del potassio sierico in eccesso.
Se insorgono sintomi di iperkaliemia durante l’infusione con LysaKare, devono essere adottate misure
correttive appropriate. In caso di iperkaliemia sintomatica severa, deve essere considerata
l’interruzione dell’infusione di LysaKare, che deve tenere in considerazione il rapporto
beneficio/rischio della protezione renale rispetto all’iperkaliemia acuta. Compromissione renale
L’uso dell’arginina e della lisina nei pazienti con compromissione renale non è stato specificamente studiato. L’arginina e la lisina vengono sostanzialmente escrete e riassorbite a livello renale, e da ciò dipende la loro efficacia nel ridurre l’esposizione renale alle radiazioni. A causa delle potenziali
complicanze cliniche correlate al sovraccarico di volume e all’aumento del potassio sierico associati all’uso di LysaKare, questo medicinale non deve essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina <30 mL/min. La funzionalità renale (creatinina e clearance della creatinina) deve essere controllata prima di ogni somministrazione.
E’ necessario prestare attenzione quando si usa LysaKare in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 mL/min, a causa di un potenziale aumento del rischio di iperkaliemia transitoria in questi pazienti. Il profilo farmacocinetico e la sicurezza di lutezio (177Lu) oxodotreotide non sono stati studiati in pazienti con compromissione renale severa al basale (clearance della creatinina
<30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) o con malattia renale allo stadio terminale. Il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide è controindicato in pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <30 mL/min. Il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <40 mL/min al basale (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con
compromissione renale con clearance della creatinina ≥40 mL/min al basale e pertanto il rapporto beneficio/rischio per questi pazienti deve essere sempre valutato attentamente. Ciò deve tenere in considerazione la possibilità di un rischio aumentato di iperkaliemia transitoria in questi pazienti.
Compromissione epatica
L’uso dell’arginina e della lisina nei pazienti con compromissione epatica severa non è stato studiato. La funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], albumina, bilirubina) deve essere controllata prima di ogni somministrazione.
Bisogna fare attenzione quando si usa LysaKare in pazienti con compromissione epatica severa e nel caso di bilirubinemia totale >3 volte il limite superiore della norma o di una combinazione di albuminemia <30 g/L e rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 durante il trattamento. In tali circostanze il trattamento con il lutezio (177Lu) oxodotreotide non è raccomandato.
Insufficienza cardiaca
A causa delle potenziali complicanze cliniche correlate al sovraccarico di volume, è necessario fare attenzione con l’uso di arginina e lisina nei pazienti con insufficienza cardiaca severa definita di grado III o IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association).
Il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide non è raccomandato nei pazienti con severa insufficienza cardiaca definita di grado III o IV secondo la classificazione NYHA. Pertanto per questi pazienti deve essere sempre attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio, tenendo conto del
volume e dell’osmolalità della soluzione di LysaKare. Acidosi metabolica
L’acidosi metabolica è stata osservata con soluzioni di amminoacidi complessi somministrate come parte di protocolli di nutrizione parenterale totale (TPN). Cambiamenti nell’equilibrio acido-base
alterano l’equilibrio del potassio extracellulare-intracellulare e lo sviluppo dell’acidosi può essere associato a rapidi aumenti del potassio nel plasma. Con LysaKare è stata osservata anche acidosi metabolica sulla base dei soli parametri di laboratorio, che di solito si è risolta entro 24 ore dalla somministrazione e senza sintomi clinici.
Quando LysaKare viene somministrato con lutezio (177Lu) oxodotreotide, fare riferimento anche al paragrafo 4.4 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di lutezio (177Lu) oxodotreotide per ulteriori avvertenze specifiche sul trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Non sono attese interazioni con altri medicinali dal momento che non ci sono informazioni che altri medicinali siano riassorbiti mediante lo stesso meccanismo di riassorbimento renale.
Donne in età fertile
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di questo medicinale nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 4.1).
Contraccezione nei maschi e nelle femmine
Non sono stati condotti studi negli animali sulla tossicità dello sviluppo con LysaKare. Poiché LysaKare è utilizzato con lutezio (177Lu) oxodotreotide, agli uomini e alle donne potenzialmente in età fertile deve essere consigliato di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide. Fare riferimento anche al paragrafo 4.6 del RCP di lutezio (177Lu) oxodotreotide per ulteriori indicazioni specifiche sul trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide.
Gravidanza
Non ci sono dati sull’uso dell’arginina e della lisina nelle donne in gravidanza.
Non esiste alcun uso rilevante di questo medicinale nelle donne in gravidanza. LysaKare è utilizzato con lutezio (177Lu) oxodotreotide, che, a causa del rischio associato alle radiazioni ionizzanti, è
controindicato durante la gravidanza, accertata o sospetta, e quando lo stato di gravidanza non sia stato escluso. Fare riferimento anche al paragrafo 4.6 del RCP di lutezio (177Lu) oxodotreotide per ulteriori indicazioni specifiche sul trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide.
Non sono stati condotti studi negli animali sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento
L’arginina e la lisina, che sono amminoacidi presenti in natura, sono escreti nel latte materno, ma non è probabile che abbiano effetti sui neonati/lattanti allattati con latte materno. L’allattamento con latte materno deve essere evitato durante il trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti dell’arginina e della lisina sulla fertilità.
LysaKare non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Riepilogo del profilo di sicurezza
I dati sul profilo di sicurezza della soluzione per infusione di arginina e lisina senza co-somministrazione della radioterapia recettoriale con peptidi radiomarcati (PRRT) (vedere
paragrafo 5.1), che comprende anche la premedicazione con antiemetici e spesso l’uso concomitante di analoghi della somatostatina a breve durata d’azione, sono limitati.
Le principali reazioni avverse correlate principalmente alla soluzione di amminoacidi sono nausea (circa il 25%), vomito (circa il 10%) e iperkaliemia. Le reazioni avverse sono per lo più da lievi a moderate.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate di seguito sono state identificate in pubblicazioni di studi riguardanti soluzioni di amminoacidi che avevano la stessa composizione di LysaKare in termini di contenuto di amminoacidi. Questi studi sono stati condotti su oltre 900 pazienti che hanno ricevuto più di
2 500 dosi di arginina e lisina durante la radioterapia recettoriale con peptidi radiomarcati (PRRT) con vari analoghi della somatostatina radiomarcati.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza. Le frequenze sono classificate come segue:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000,
<1/1 000), molto raro (<1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 Reazioni avverse
| Reazione avversa | Categoria di frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Iperkaliemia | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiro | Non nota |
| Cefalea | Non nota |
| Patologie vascolari | |
| Rossore | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | |
| Nausea | Molto comune |
| Vomito | Molto comune |
| Dolore addominale | Non nota |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Proprietà farmacologiche - LYSAKARE 25 G /25 G
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti terapeutici, agenti detossificanti per trattamento antineoplastico; codice ATC: V03AF11
Meccanismo d’azione
L’arginina e la lisina subiscono il processo di filtrazione glomerulare e, per un meccanismo
competitivo, interferiscono con l’assorbimento renale del lutezio (177Lu) oxodotreotide, riducendo la dose di radiazioni che arrivano al rene.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza clinica dell’arginina e della lisina si basano sulla letteratura pubblicata di
studi che hanno utilizzato soluzioni con lo stesso contenuto di arginina e lisina di LysaKare.
Le tossicità osservate dopo la somministrazione della radioterapia recettoriale con peptidi radiomarcati (PRRT) sono direttamente causate dalla dose di radiazioni assorbita dagli organi. I reni sono organi critici per la tossicità di lutezio (177Lu) oxodotreotide e dose limitante se non vengono somministrati amminoacidi per ridurre la captazione e la ritenzione renali.
Uno studio sulla dosimetria che ha incluso 6 pazienti ha dimostrato che la soluzione amminoacidica con lisina-arginina al 2,5% ha ridotto l’esposizione renale alle radiazioni del 47% circa rispetto a nessun trattamento, senza effetti sulla captazione tumorale di lutezio (177Lu) oxodotreotide. La riduzione dell’esposizione renale alle radiazioni riduce il rischio di traumatismo renale indotto dalle radiazioni.
In base a una pubblicazione del più grande studio condotto utilizzando le stesse quantità di arginina e lisina di LysaKare, la dose media assorbita dal rene, determinata mediante dosimetria con imaging planare, è stata di 20,1±4,9 Gy, inferiore alla soglia stabilita per la tossicità renale di 23 Gy.
Uno studio multicentrico di fase IV in aperto è stato condotto per valutare l’effetto di LysaKare sulle concentrazioni sieriche di potassio e la definizione del profilo di sicurezza. Un totale di 41 pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NETs), positivi al recettore della somatostatina (SSTR), che erano eleggibili al trattamento con lutezio (177Lu) oxodotreotide, hanno ricevuto LysaKare senza PRRT. L’endpoint primario era valutare i livelli sierici di potassio dopo somministrazione di LysaKare a 2, 4, 6, 8, 12 e 24 ore. In 25 pazienti valutabili per l’analisi primaria, il livello sierico medio (DS) di potassio pre-dose era di 4,33 (0,39) mmol/L ed ha raggiunto il picco a 4,92 (0,65) mmol/L 4 ore dopo la somministrazione, con una variazione assoluta media (DS) di
0,60 (0,67) mmol/L; successivamente è tornato gradualmente a circa il livello pre-dose 24 ore dopo la somministrazione, con un livello medio di potassio sierico di 4,40 (0,39) mmol/L e una variazione sierica media assoluta di 0,07 (0,39) mmol/L (Figura 1). La media (DS) della variazione massima del potassio sierico è stata di 0,82 (0,617) mmol/L (intervallo: da -0,6 a 2,6 mmol/L). Il tempo mediano (intervallo) alla variazione massima del potassio sierico è stato di 4,3 ore (da 2 a 24 ore).
5,5
5,0
4,5
4,0
0
2
4
6
8
12
Tempo (ore)
24
Media aritmetica Mediana
Tutti i pazienti Tutti i pazienti
Potassio sierico (mmol/L)
Figura 1 Profili medi concentrazione-tempo (DS) per i livelli sierici di potassio
Durante questo studio non sono stati riportati eventi avversi gravi che hanno portato all’interruzione o alla sospensione del trattamento. Nel complesso, il profilo di sicurezza di LysaKare rimane coerente con l’attuale profilo di sicurezza presentato sulla base della letteratura e della pratica clinica.
L’arginina e la lisina sono amminoacidi presenti in natura che seguono in maniera fisiologica le fasi
farmacocinetiche e i processi biochimici dopo l’infusione.
Assorbimento
LysaKare viene somministrato per via endovenosa ed è quindi completamente biodisponibile. Distribuzione
Dopo la somministrazione endovenosa, sono stati osservati aumenti transitori dell’arginina e della lisina nel plasma, dopo di che gli amminoacidi altamente idrosolubili vengono rapidamente distribuiti nei tessuti e nei fluidi corporei.
Biotrasformazione
Come altri amminoacidi presenti in natura, l’arginina e la lisina sono elementi costitutivi
dell’anabolismo proteico e precursori di numerosi altri prodotti, compresi l’ossido nitrico, l’urea, la creatinina e l’acetil-coenzima A.
Eliminazione
L’arginina e la lisina sono distribuite rapidamente. In base a uno studio con 30 g di arginina infusi
nell’arco di 30 minuti, l’eliminazione plasmatica degli amminoacidi segue almeno un declino bifasico o trifasico, con livelli che ritornano a quelli basali entro 6 ore dopo la somministrazione. Una clearance rapida iniziale avviene attraverso la filtrazione glomerulare nei reni nei primi 90 minuti dopo l’infusione. Gli amminoacidi rimanenti vengono eliminati mediante clearance non renale.
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati farmacocinetici disponibili sull’uso dell’arginina e della lisina alla stessa dose di
LysaKare e per la stessa indicazione nei pazienti pediatrici.
Informazioni farmaceutiche - LYSAKARE 25 G /25 G
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Sacca per infusione in polipropilene (PP) contenente 1 000 mL di soluzione, avvolta in film multistrato trasparenti.
Medicinale solo per uso singolo.
Non rimuovere l’unità dall’involucro fino a che non si è pronti all’uso.
Non utilizzare se l’involucro è stato precedentemente aperto o danneggiato. L’involucro costituisce una barriera contro l’umidità.
Non ricollegare sacche parzialmente utilizzate. LysaKare non deve essere diluito.
Non usare soluzioni torbide o con depositi. Ciò può indicare che la proteina è instabile o che la soluzione è stata contaminata.
Dopo l’apertura del contenitore, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.