PROVIGIL 100 MG COMPRESSE

Provigil è indicato negli adulti per il trattamento della eccessiva sonnolenza associata alla narcolessia, con o senza cataplessia.

È definita eccessiva sonnolenza la difficoltà di mantenere lo stato di veglia e l’aumentata probabilità di addormentarsi in situazioni inadeguate.

Il trattamento deve essere iniziato da, o sotto la supervisione di, un medico con adeguata conoscenza dei disturbi indicati (vedi paragrafo 4.1).

Una diagnosi di narcolessia deve essere formulata secondo le linee-guida della International Classification of Sleep Disorders (ICSD2).

Il monitoraggio del paziente e la valutazione clinica della necessità del trattamento devono essere eseguiti periodicamente.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg al giorno. La dose giornaliera totale può essere assunta in una sola volta al mattino, o divisa in due somministrazioni, una al mattino e una a mezzogiorno, secondo il giudizio del medico riguardo al paziente e alla sua risposta.

Nei pazienti con risposta insufficiente alla dose iniziale di 200 mg di modafinil, possono essere somministrati fino a 400 mg in una sola volta o frazionati in due somministrazioni.

Uso a lungo termine

I medici che prescrivono modafinil, per un lungo periodo di tempo, devono rivalutare periodicamente

nei singoli pazienti tale tipo di impiego, poiché l’efficacia a lungo termine del modafinil non è stata valutata (> 9 settimane).

Danno renale

Non esistono informazioni adeguate per determinare sicurezza ed efficacia della somministrazione nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose di modafinil deve essere ridotta della metà (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

I dati disponibili sull’uso di modafinil nei pazienti anziani sono limitati. In considerazione della potenziale minore capacità di eliminazione e dell’aumentata esposizione sistemica, nei pazienti con età superiore a 65 anni si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose di 100 mg al giorno.

Popolazione pediatrica

Per motivi di sicurezza e di efficacia, modafinil non deve essere usato nei soggetti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione Per uso orale.

Le compresse vanno inghiottite intere.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione da moderata a grave, non controllata.

Aritmie cardiache.

Diagnosi di disturbi del sonno

Modafinil deve essere usato solo nei pazienti la cui eccessiva sonnolenza è stata oggetto di una valutazione completa ed in quelli in cui la diagnosi di narcolessia è stata formulata secondo i criteri ICSD. Tale valutazione consiste di solito, oltre che nella raccolta dell’anamnesi del paziente, nelle misurazioni del sonno in laboratorio e nell’esclusione di altre possibili cause dell’ipersonnia osservata.

Eruzioni cutanee gravi, incluse sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, e eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici

Eruzioni cutanee gravi che hanno reso necessari il ricovero in ospedale e l’interruzione del trattamento si sono manifestate entro 1-5 settimane dall’inizio della terapia con modafinil. Casi isolati sono stati descritti anche dopo trattamento prolungato (ad es. 3 mesi). Nei trial clinici di modafinil, l’incidenza di eruzioni cutanee che hanno portato all’interruzione del trattamento è risultata pari a 0,8% circa (13 su 1.585) nei pazienti pediatrici (età < 17 anni) e ha incluso casi gravi. Eruzioni cutanee gravi non sono state descritte nei trial clinici eseguiti in pazienti adulti (0 su 4.264). Modafinil deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, e la somministrazione non va ripresa (vedere paragrafo 4.8.).

Rari casi di eruzione cutanea grave o tale da mettere in pericolo la vita, comprendenti la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), e l’eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sono stati riportati in tutto il mondo in adulti e bambini nel corso dell’esperienza post-marketing.

Popolazione pediatrica

Poiché la sicurezza e l’efficacia di modafinil non sono state valutate in studi controllati eseguiti nei bambini, e poiché vi è il rischio di grave ipersensibilità cutanea e di gravi reazioni avverse psichiatriche, l’uso di modafinil non è raccomandato nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni).

Reazione da ipersensibilità multi-organo

Reazioni da ipersensibilità multi-organo, comprendenti almeno un caso mortale nell’esperienza post-marketing, si sono verificate in stretta associazione temporale con l’inizio di modafinil.

Nonostante il limitato numero di segnalazioni, le reazioni da ipersensibilità multi-organo possono richiedere il ricovero in ospedale o mettere in pericolo la vita. Non sono noti fattori in grado di predire il rischio di insorgenza o la gravità di reazioni da ipersensibilità multi-organo associate a modafinil. I segni e i sintomi di questo disturbo sono vari; tuttavia, i pazienti presentano tipicamente, anche se non esclusivamente, febbre ed eruzione cutanea associate al coinvolgimento di altri sistemi d’organo. Altre manifestazioni associate comprendono miocardite, epatite, anomalie dei test di funzionalità epatica, anomalie ematologiche (ad es. eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurito e astenia.

Poiché l’ipersensibilità multi-organo è variabile nella sua espressione, possono verificarsi sintomi e segni, non segnalati qui, a carico di altri organi e sistemi.

Se si sospetta una reazione da ipersensibilità multi-organo, modafinil deve essere interrotto. Disturbi psichiatrici

Ad ogni aggiustamento posologico, e poi regolarmente nel corso del trattamento, i pazienti vanno

monitorati per lo sviluppo de novo o l’esacerbazione di disturbi psichiatrici preesistenti (vedere sotto, e paragrafo 4.8). Se in associazione al trattamento con modafinil si sviluppano sintomi psichiatrici, modafinil deve essere interrotto e la sua somministrazione non deve essere più ripresa. Deve essere esercitata cautela nel somministrare modafinil a pazienti con storia di disturbi psichiatrici, tra cui psicosi, depressione, mania, ansia maggiore, agitazione, insonnia o abuso di sostanze illecite (vedere sotto).

Ansia

Modafinil è associato alla comparsa di ansia o al suo peggioramento. I pazienti con ansia maggiore devono essere trattati con modafinil solo in un reparto specialistico.

Comportamento suicidario

Un comportamento suicidario (comprendente i tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) è stato descritto in pazienti trattati con modafinil. I pazienti trattati con modafinil devono essere accuratamente controllati per la comparsa o il peggioramento di un comportamento suicidario. Se in associazione alla terapia con modafinil compaiono sintomi suicidari, il trattamento deve essere interrotto.

Sintomi psicotici o maniacali

Modafinil si associa alla comparsa o al peggioramento di sintomi psicotici o di sintomi maniacali (tra cui allucinazioni, deliri, agitazione o mania). I pazienti trattati con modafinil vanno accuratamente controllati per la comparsa o il peggioramento di sintomi psicotici o maniacali. Se tali sintomi si verificano, può rendersi necessaria l’interruzione di modafinil.

Disturbi bipolari

Occorre fare attenzione ad usare modafinil in pazienti con concomitanti disturbi bipolari per via del possibile precipitare in essi di un episodio misto/maniacale.

Comportamento aggressivo od ostile

La comparsa o il peggioramento di un comportamento aggressivo od ostile possono essere dovuti al trattamento con modafinil, e vanno attentamente controllati. Se i sintomi si manifestano, può essere necessario interrompere la somministrazione del medicinale.

Rischi cardiovascolari

Prima dell’inizio del trattamento con modafinil si consiglia di eseguire, in tutti i pazienti, un ECG. Nei pazienti con reperti anormali, prima di prendere in considerazione la terapia con modafinil sono inoltre necessari una valutazione ed un trattamento specialistici.

Nei pazienti trattati con modafinil, pressione sanguigna e frequenza cardiaca vanno controllate regolarmente. Modafinil deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano aritmia o ipertensione da

moderata a grave, e la sua somministrazione non va ripresa fino a quando la condizione non sia stata adeguatamente valutata e trattata. Modafinil non è raccomandato nei pazienti con una storia di ipertrofia ventricolare sinistra o di cuore polmonare, nonché in quelli con prolasso della valvola mitrale che hanno presentato in passato la relativa sindrome quando trattati con stimolanti del sistema nervoso centrale (SNC). Questa sindrome può manifestarsi con modificazioni ischemiche dell’ECG, dolore toracico o aritmia.

Insonnia

Poiché modafinil favorisce lo stato di vigilanza, occorre prestare attenzione ai segni di insonnia.

Mantenimento dell’igiene del sonno

I pazienti devono essere informati che modafinil non è un sostituto del sonno e che è necessario mantenere una buona igiene del sonno. Le misure per assicurare una buona igiene del sonno possono comprendere un controllo nell’assunzione di caffeina.

Contraccettivi ormonali

Nelle donne in età fertile, prima del trattamento con modafinil deve essere utilizzato un contraccettivo. Poiché l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta dal contemporaneo uso di modafinil (vedere paragrafo 4.5), devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o concomitanti durante il trattamento e fino a due mesi dopo l’interruzione di modafinil.

Abuso, uso improprio, deviazioni e dipendenza

Sono stati condotti studi con modafinil che hanno dimostrato un potenziale di dipendenza, con l’uso prolungato tale possibilità non può essere del tutto esclusa.

Deve essere esercitata cautela nel somministrare modafinil a pazienti con storia di disturbi psichiatrici (vedere sopra), storia di abuso di alcool, medicinali o sostanze illecite.

Eccipienti

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Modafinil può aumentare il proprio metabolismo attraverso l’induzione dell’attività del CYP3A4/5, ma l’effetto è modesto ed è improbabile che abbia conseguenze cliniche significative.

Anticonvulsivanti

La co-somministrazione di potenti induttori dell’attività di CYP, quali carbamazepina e fenobarbital, può ridurre i livelli plasmatici di modafinil. A causa di una possibile inibizione del CYP2C19 e della soppressione del CYP2C9 da parte di modafinil, la clearance della fenitoina può essere ridotta quando contemporaneamente viene somministrato modafinil. I pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità della fenitoina e, all’inizio del trattamento con modafinil o alla sua sospensione, può essere appropriato effettuare misurazioni ripetute dei livelli plasmatici di fenitoina.

Contraccettivi ormonali

L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta a causa dell’induzione del CYP3A4/5 ad opera di modafinil. Nelle donne in età feritile trattate con modafinil e fino a due mesi dopo l’interruzione di modafinil devono essere utilizzati metodi contraccettivi alternativi o concomitanti (vedere paragrafo 4.4).

Antidepressivi

Un certo numero di antidepressivi triciclici e di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

vengono ampiamente metabolizzati dal CYP2D6. Nei pazienti con deficit di questo isoenzima (circa il 10% della popolazione caucasica) assume maggiore importanza un ciclo metabolico normalmente ancillare che coinvolge il CYP2C19. Poiché modafinil può inibire questo isoenzima, in questi pazienti possono essere necessarie dosi più basse di antidepressivi.

Anticoagulanti

A causa della possibile inibizione del CYP2C9 da parte di modafinil, la clearance del warfarin può essere diminuita in caso di concomitante somministrazione di modafinil. I tempi di protrombina devono essere monitorati regolarmente durante i primi due mesi di uso di modafinil e dopo ogni modifica del dosaggio del medicinale.

Altri medicinali

I medicinali che sono ampiamente eliminati attraverso la via metabolica del CYP2C19, quali diazepam, propranololo e omeprazolo, possono presentare una clearance ridotta dopo co-somministrazione di modafinil e, pertanto, possono richiedere una riduzione del dosaggio. Inoltre, in epatociti umani è stata osservata l’induzione in vitro dell’attività CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, che se si verificasse in vivo potrebbe abbassare i livelli ematici dei principi attivi metabolizzati da questi isoenzimi, diminuendone potenzialmente l’efficacia terapeutica. I risultati degli studi clinici di interazione indicano che i più ampi effetti possono verificarsi sui substrati del CYP3A4/5 che subiscono una significativa eliminazione presistemica, in particolare attraverso gli enzimi CYP3A nel tratto gastrointestinale. Ne sono esempi la ciclosporina, gli inibitori delle proteasi dell’HIV, il buspirone, il triazolam, il midazolam, la maggior parte dei bloccanti del canale del calcio e le statine. In un case report, è stata osservata una riduzione del 50% nella concentrazione di ciclosporina in un paziente che riceveva ciclosporina ed in cui era stato iniziato un trattamento concomitante con modafinil.

Gravidanza

Sulla base dell’esperienza sull’uomo acquisita attraverso studi epidemiologici e segnalazioni spontanee, si sospetta che modafinil causi malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. In uno studio post autorizzativo su donne in gravidanza, è stata riportata una maggiore prevalenza di aborto spontaneo tra le donne in trattamento con modafinil rispetto alle donne non in trattamento con modafinil.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Modafinil non deve essere usato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive durante il trattamento con modafinil e fino a due mesi dopo l’interruzione. Poiché modafinil può ridurre l’efficacia della contraccezione ormonale, sono necessari metodi contraccettivi alternativi o concomitanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Allattamento

Negli animali, i dati farmacodinamici/tossicologici disponibili hanno mostrato l’escrezione nel latte di modafinil/metaboliti (per i dettagli vedere paragrafo 5.3).

Modafinil non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità negli umani. A livelli di esposizioni simili a quelli umani alla

dose raccomandata nell’uomo, modafinil ha aumentato leggermente il tempo di accoppiamento nei ratti femmine.

I pazienti con livelli di sonno anormali che assumono modafinil devono essere informati che il loro stato di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con sonnolenza eccessiva, compresi quelli che assumono modafinil, vanno rivalutati frequentemente per quanto concerne il loro grado di sonnolenza, ed eventualmente consigliati di evitare la guida di veicoli e altre attività potenzialmente pericolose.

Effetti indesiderati quali visione offuscata o capogiri possono anch’essi influenzare la capacità di guidare veicoli (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

L’effetto avverso più comunemente riportato è la cefalea, che interessa circa il 21% dei pazienti. Essa è in genere di grado lieve o moderato, è dose-dipendente, e scompare in pochi giorni.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nei trial clinici (coinvolgendo 1561 pazienti in trattamento con modafinil) e/o nell’esperienza post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Si è verificata morte in caso di sovradosaggio di modafinil da solo o in associazione con altri medicinali. I sintomi che più frequentemente accompagnano il sovradosaggio di modafinil, assunto da solo o in associazione con altri medicinali, includono: insonnia; sintomi a carico del SNC quali irrequietezza, disorientamento, confusione, agitazione, ansia, eccitazione e allucinazioni; alterazioni digestive quali nausea e diarrea; alterazioni cardiovascolari quali tachicardia, bradicardia, ipertensione e dolore al

torace.

Trattamento

Va preso in considerazione il ricorso al vomito indotto o alla lavanda gastrica. Ricovero in ospedale e controllo dello stato psicomotorio; si raccomandano il monitoraggio cardiovascolare o un’attenta sorveglianza del paziente fino a completa risoluzione dei sintomi.