NATULAN 50 MG CAPSULE RIGIDE

Natulan è indicato nel trattamento di: malattia di Hodgkin, linfosarcoma, reticolosarcoma, malattia di Brill-Symmers.

Bambini

NATULAN è indicato nel trattamento del linfoma di Hodgkin in bambini di età compresa tra i due e i diciotto anni quando associato con altri farmaci antineoplastici con appropriato protocollo.

Natulan si somministra per via orale, a piccole dosi all'inizio del trattamento, per raggiungere poi gradualmente la posologia massima di 250 o 300 mg al giorno.

Schema di trattamento iniziale.

Prosecuzione del trattamento.

La cura deve essere proseguita in ragione di 250 o 300 mg al giorno fino al conseguimento di una remissione la più completa possibile, dopo di che si passerà a dosi di mantenimento di 50- 150 mg al giorno.

Il trattamento non deve essere sospeso sino a quando la dose totale non abbia raggiunto almeno i 6 grammi non essendo possibile al di sotto di questa dose pronunciarsi sul risultato della cura. Se durante la fase iniziale del trattamento i leucociti scendono sino a 3.000 e i trombociti a

80.000 il farmaco deve essere sospeso temporaneamente. La somministrazione di dosi di

mantenimento può essere ripresa di fronte ad una risalita dei valori dei leucociti e dei trombociti. E' quindi particolarmente importante procedere a controlli regolari della formula sanguigna.

Popolazione pediatrica

La dose per m² più utilizzata negli studi pubblicati è analoga alla dose usata negli adulti, (100 mg/m² fino a 14 giorni).

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza epatica o renale:

la procarbazina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale, ed è controindicata nella insufficienza grave o severa. La valutazione dello stato ematologico del paziente deve essere effettuata almeno ogni 3 o 4 giorni e, quella della funzione epatica e renale ogni settimana (vedi sezione 4.4).

Pazienti geriatrici:

la procarbazina deve essere usata con cautela nei pazienti geriatrici. I pazienti in questo gruppo dovrebbero essere osservati continuamente per valutare i segni di inefficacia precoce o di intolleranza al trattamento.

Altre popolazioni speciali:

particolare attenzione è anche consigliabile nei pazienti affetti da feocromocitoma, epilessia, o malattie cardiovascolari o cerebrovascolari.

La dose dovrebbe essere aggiustata in accordo a:

• protocollo di chemioterapia utilizzato;

• allo stato funzionale del midollo osseo;

• ai precedenti cicli di chemio- e radio- terapia;

• l’effetto mielodepressivo di altri citostatici utilizzati.

La dose di procarbazina, sia per il trattamento che per il mantenimento, deve essere stabilita solo da un medico esperto nell’uso di potenti farmaci antineoplastici nei bambini.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Leucopenie e trombocitopenie preesistenti di una certa gravità e di qualsiasi eziopatogenesi, anche secondarie a chemioterapia e radioterapia.

• Pazienti con grave insufficienza epatica e renale.

• Gravidanza e allattamento.

Si raccomanda che la somministrazione di procarbazina venga effettuata soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di potenti farmaci antineoplastici.

Sono state riportate azoospermia e sterilità permanenti.

La procarbazina ha attività mutagenica e cancerogenica in studi sugli animali. Alla procarbazina è stata associata la comparsa di neoplasie secondarie non linfoidi, compresi cancro polmonare e leucemia mieloide acuta, quando utilizzata in terapia combinata (altra chemioterapia e /o radioterapia).

Prima di ogni ciclo di terapia con procarbazina, devono essere eseguiti l’emocromo e i test di funzionalità epatica e renale. Controllare lo stato ematologico due volte alla settimana e la funzionalità epatica e renale almeno una volta alla settimana. Un’eccessiva tossicità è stata

rilevata in pazienti con disfunzione epatica e/o renale: in questi pazienti, considerare l’inizio della terapia in ospedale. La procarbazina è controindicata se l’insufficienza epatica e/o renale è grave o severa (vedi sezione 4.3).

L'effetto immunosoppressivo della procarbazina può aumentare il rischio di infezioni causate da microrganismi patogeni ed opportunistici, può ridurre la risposta ai vaccini, e vi è una possibilità di infezione generalizzata con l’uso di vaccini vivi (attenuati). L'uso di vaccini vivi (attenuati) deve essere generalmente evitato.

L'interruzione del trattamento con procarbazina deve essere considerata se si verificano le seguenti situazioni:

• Leucopenia, trombocitopenia

• Sintomi a carico del SNC come parestesia, neuropatia o stato confusionale

• Reazioni di ipersensibilità

• Diarrea

• Stomatite

• Vomito

Popolazione pediatrica

È stata osservata un’eccessiva tossicità comprendente tremori, coma e convulsioni. La dose nei bambini deve essere personalizzata. E’ essenziale un attento monitoraggio clinico.

La procarbazina può aumentare gli effetti sedativi di altre sostanze/farmaci con attività deprimente a carico del SNC.

Evitare l’alcool (effetto disulfiram-simile). La procarbazina è un blando inibitore della monoamino-ossidasi: possibilità di interazione con cibi ad alto contenuto di tiramina (quali ad esempio lo yogurt, i formaggi e banane) e con alcuni farmaci; evitare simpaticomimetici e decongestionanti. A causa di un potenziamento dell’effetto, devono essere usati con cautela e a dosaggio ridotto i seguenti farmaci: inibitori centrali (per es. anestetici, barbiturici, analgesici narcotizzanti), farmaci con effetti anticolinergici (compresi antidepressivi triciclici), fenotiazine e antiipertensivi.

L'uso della procarbazina con gli antiepilettici con induzione enzimatica è associato ad un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità, probabilmente attraverso un intermedio generato per induzione del citocromo P450 CYP3A.

Gravidanza

La procarbazina è controindicata in caso di gravidanza. Sono stati osservati aborti, nascite premature, bambini sottopeso e malformazioni nei figli di donne esposte alla procarbazina. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e, sia gli uomini che le donne, dovrebbero quindi essere informati sui metodi di contraccezione.

Allattamento

Non è noto se la procarbazina venga escreta nel latte o meno, ma dato il potenziale tumorigeno che questa molecola ha mostrato in studi effettuati su animali, le donne in trattamento con Natulan non devono allattare.

Fertilità

Sono state riportate azoospermia e sterilità permanenti. Prima di iniziare il trattamento con procarbazina, entrambi i pazienti di sesso maschile e femminile devono essere informati circa il rischio di sterilità.

Contraccezione

Durante il trattamento sia gli uomini che le donne devono essere informati dei metodi contraccettivi riconosciuti. Queste misure contraccettive devono essere adottate fino a 3 mesi per i maschi e a 6 mesi per le femmine dopo la fine del trattamento.

La procarbazina altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Durante i primi giorni di trattamento si osserva spesso inappetenza e nausea, che in genere però scompaiono dopo breve tempo

I più comuni effetti gravi della procarbazina sono alopecia, disturbi gastrointestinali come anoressia, nausea e vomito, depressione del midollo osseo.

A causa dei loro effetti sui vari tipi di globuli bianchi, molti agenti antineoplastici, tra cui la procarbazina, causano una profonda soppressione della normale immunità, e i pazienti possono essere a rischio notevolmente maggiore di infezione severa e disseminata.

Le reazioni avverse sono elencate per frequenza, per prima la più frequente, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Con l’uso del farmaco sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

*: la tossicità tardiva include tumori maligni secondari (leucemia mieloide acuta, leucemia non linfoide, linfoma non-Hodgkin), tumori solidi (polmone, tratto gastrointestinale, pancreas, fegato, testa e collo, mammella, ovaio, cute, teratoma testicoli) Il numero di pazienti affetti da tossicità tardiva può aumentare nel tempo.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza tra pazienti pediatrici e adulti dovrebbe essere simile.

La tipologia generale delle reazioni avverse nei bambini è essenzialmente sovrapponibile a quello a riportata negli adulti (articolo 45 del regolamento (CE) No1901 / 2006). Gli eventi avversi diversi da quelli individuati nella popolazione adulta sono riportati di seguito.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Varicella; Infezione polmonare; Ascesso; Batteriemia pneumococcica; Gastroenterite.

Raro: Ascesso sottodiaframmatico; Meningite tubercolare; Sepsi batterica; Epatite B.

Tumori maligni, maligni e non specifici (cisti e polipi compresi)

Non nota*: Leucemia mieloide acuta; Leucemia; Sindrome mielodisplastica; Neoplasie secondarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Anemia emolitica autoimmune.

Disturbi del sistema immunitario Raro: Morbo di Basedow.

Patologie endocrine

Non comune: Ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Ipernatremia.

Disturbi psichiatrici

Raro: Comportamento anormale; Stato confusionale. Patologie del Sistema Nervoso

Comune: Patologia del sistema nervoso. Non comune: Crisi convulsiva.

Raro: Emiparesi; Monoparesi; Letargia; Areflessia.

Patologie dell’occhio Raro: Acuità visiva ridotta.

Patologie vascolari Raro: Rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea; Arresto respiratorio.

Patologie gastrointestinali Non comune: Colite.

Raro: Ematemesi.

Patologie epatobiliari Raro: Insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: Dermatite allergica.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Cistite emorragica.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non noto: Azoospermia*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: Astenia.

Esami diagnostici

Non comune: Calcio ematico anormale; Magnesio ematico anormale. Raro: Esame oculomotore anormale.

Procedure mediche e chirurgiche

Raro: Trasfusione di emazie concentrate.

*: tossicità tardiva include tumori secondari e alcune tossicità d'organo. Il numero di pazienti affetti da tossicità tardiva può aumentare nel tempo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In seguito al sovradosaggio di procarbazina sono state riportate le seguenti condizioni: capogiro, nausea, vomito, diarrea, ipotensione, tachicardia, tremori, allucinazioni, depressione del midollo osseo, convulsioni. Si deve istituire un trattamento con emetici e adottare misure di

supporto generale quali liquidi per via endovenosa. L’emocromo e i test di funzionalità epatica dovranno essere effettuati frequentemente durante tutto il periodo di guarigione e per almeno due settimane successive. Deve essere presa in considerazione una profilassi anti-infettiva.