CEVEDALO 10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CEVEDALO è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer da moderata a severa in pazienti adulti già adeguatamente controllati con donepezil e memantina somministrati contemporaneamente alle stesse dosi dell'associazione.

Posologia

CEVEDALO non è indicato per la terapia iniziale.

Prima di passare all'associazione a dose fissa, i pazienti devono essere controllati con dosaggi stabili di donepezil e memantina assunti contemporaneamente.

Il dosaggio dell'associazione deve basarsi sul dosaggio i dei singoli componenti assunti dal paziente al momento del passaggio alla terapia con l’associazione.

Se è necessario un cambiamento di posologia, la titolazione deve essere effettuata con i singoli componenti.

La dose raccomandata di CEVEDALO è una di una compressa al giorno.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 10 mg di donepezil e 20 mg di memantina.

Il trattamento deve essere supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. La terapia deve essere iniziata solo se una persona che assiste il paziente si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del medicinale al paziente stesso.

La terapia di mantenimento può continuare fino a quando esiste un beneficio terapeutico per i pazienti. Pertanto, il beneficio clinico e la tolleranza del paziente al trattamento devono essere rivalutati regolarmente secondo le linee guida cliniche aggiornate. Se l'evidenza di un effetto terapeutico non è più presente o se il paziente non tollera il medicinale deve essere considerata l'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione della terapia si osserva una riduzione graduale degli effetti benefici di donepezil.

Anziano

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

Compromissione renale

Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50–80 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) la dose giornaliera di memantina deve essere di 10 mg al giorno. Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg di memantina/die utilizzando i singoli componenti con il seguente schema: 15 mg al giorno per 7 giorni seguiti da 20 mg al giorno.

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5–29 ml/min) la dose giornaliera di memantina deve essere di 10 mg al giorno.

CEVEDALO 10 mg/10 mg è indicato solo per pazienti con compromissione renale da moderata a grave precedentemente stabilizzati con i singoli componenti assunti rispettivamente al dosaggio di 10 mg nello stesso momento.

Compromissione epatica

A causa di un possibile aumento dell'esposizione di donepezil in caso di compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2), l'aumento della dose deve essere effettuato secondo la tollerabilità individuale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di memantina.

Non sono disponibili dati sull'uso di donepezil e memantina in pazienti con compromissione epatica grave. La somministrazione di donepezil e memantina in pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandata.

Popolazione pediatrica

CEVEDALO non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni. Modo di somministrazione

CEVEDALO deve essere assunto per via orale, la sera, subito prima di andare a dormire.

In caso di disturbi del sonno, tra cui sogni anomali, incubi o insonnia (vedere paragrafo 4.8), può essere presa in considerazione l'assunzione di CEVEDALO al mattino.

Ipersensibilità a donepezil, memantina, derivati della piperidina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

A CEVEDALO sono applicabili le avvertenze speciali e le precauzioni relative a donepezil e memantina.

Anestesia

E’ probabile che donepezil, come inibitore della colinesterasi, aumenti il rilassamento muscolare succinilcolino-simile durante l'anestesia.

Patologie cardiovascolari

A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (per esempio bradicardia). Il potenziale di questo effetto può essere particolarmente importante per i pazienti con "sindrome del nodo del seno" o altre anomalie della conduzione cardiaca sopraventricolare, come il blocco seno-atriale o atrio-ventricolare. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Nella valutazione di tali pazienti bisogna considerare l’insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali.

Nella maggior parte degli studi clinici con memantina sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio (NYHA III-IV) o ipertensione non controllata. Di conseguenza sono disponibili solo dati limitati e i pazienti con queste condizioni devono essere strettamente monitorati.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di prolungamento dell'intervallo QTc e torsione di punta (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) dovute a donepezil. Si consiglia cautela nei pazienti con storia preesistente o familiare di prolungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti trattati con farmaci che influenzano l'intervallo QTc o in pazienti con cardiopatia preesistente rilevante (per es. scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico recente, bradiaritmie) o disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia). Può essere necessario il monitoraggio clinico (ECG).

Patologie gastrointestinali

I pazienti ad aumentato rischio di sviluppare ulcere, per esempio quelli con una storia di ulcera o quelli che assumono contemporaneamente farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per i sintomi. Gli studi clinici con donepezil non hanno tuttavia mostrato alcun aumento, rispetto al placebo, dell'incidenza di ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale.

Apparato urogenitale

Sebbene non osservato negli studi clinici con donepezil, i colinomimetici possono causare ostruzione al deflusso dalla vescica.

Patologie neurologiche

Convulsioni: Si ritiene che i colinomimetici come il donepezil abbiano una certa potenzialità di causare convulsioni generalizzate. Tuttavia la convulsione può anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.

I colinomimetici possono avere il potenziale di esacerbare o indurre sintomi extrapiramidali.

Epilessia: si raccomanda cautela nei pazienti con epilessia, storia precedente di convulsioni o pazienti con fattori predisponenti per epilessia dovuta a mematina.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM, una condizione potenzialmente letale caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza ed elevati livelli sierici di creatinfosfochinasi, è stata riportata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare in pazienti che assumevano contemporaneamente antipsicotici. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, il trattamento deve essere interrotto.

Uso concomitante di N-metil-D-aspartato (NMDA)-antagonisti

L'uso concomitante di antagonisti NMDA come amantadina, ketamina o destrometorfano deve essere evitato. Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale della memantina e pertanto le reazioni avverse (principalmente correlate al sistema nervoso centrale (SNC)) possono essere più frequenti o più pronunciate (vedere anche paragrafo 4.5).

Patologie polmonari

A causa delle loro azioni colinomimetiche, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con prudenza ai pazienti con una storia di asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva. La somministrazione concomitante di donepezil e altri inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

Insufficienza epatica severa

Non vi sono dati relativi ai pazienti con compromissione epatica severa.

Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare riguardanti donepezil

Sono stati condotti tre studi clinici della durata di 6 mesi studiando individui che soddisfacevano i criteri NINDS-AIREN per la demenza vascolare (VaD) probabile o possibile. I criteri NINDS-AIREN sono progettati per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta esclusivamente a cause vascolari e per escludere i pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio i tassi di mortalità sono stati 2/198 (1,0%) con donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio i tassi di mortalità sono stati 4/208 (1,9%) con donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio i tassi di mortalità sono stati 11/648 (1,7%) con donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) con placebo. Il tasso di mortalità per i tre studi VaD combinati nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente superiore rispetto al gruppo placebo (1,1%), tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti che assumevano donepezil cloridrato o placebo sembra derivare da varie cause vascolari correlate, che possono essere prevedibili in questa popolazione anziana con malattia vascolare sottostante. Un'analisi di tutti gli eventi vascolari gravi non fatali e fatali non ha mostrato alcuna differenza nel tasso di insorgenza nel gruppo trattato con donepezil cloridrato rispetto al placebo.

Negli studi aggregati sulla malattia di Alzheimer (n = 4146), e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati raggruppati con altri studi sulla demenza, comprendenti studi sulla demenza vascolare (totale n = 6888), il tasso di mortalità nei gruppi placebo ha superato numericamente quello nei gruppi con donepezil cloridrato.

Fattori che possono aumentare il pH urinario

Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine possono richiedere un attento monitoraggio del paziente, poiché il tasso di eliminazione della memantina può risultare ridotto (vedere paragrafo 5.2 "Eliminazione"). Questi fattori includono cambiamenti drastici nella dieta, ad esempio da una dieta carnivora ad una vegetariana, o una massiccia ingestione di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti. Inoltre il pH delle urine può aumentare a causa di stati di acidosi tubulare renale (RTA) o di gravi infezioni del tratto urinario con batteri Proteus.

Eccipienti

CEVEDALO contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

Interazioni correlate all'associazione a dose fissa

Nessuna interazione rilevante principio attivo-principio attivo tra memantina e donepezil è stata osservata in studi di farmacocinetica (PK) a dosi multiple in soggetti giovani sani.

Con questo medicinale può verificarsi qualsiasi interazione che possa comparire individualmente con donepezil e memantina.

Interazioni con donepezil

Per donezepil sono stati riferiti casi di prolungamento dell'intervallo QTc e torsione di punta. Si consiglia cautela quando donepezil viene usato in associazione con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc, e può essere necessario un monitoraggio clinico (ECG). Ecco alcuni esempi: Antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina)

Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo)

Alcuni antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram, amitriptilina)

Altri antipsicotici (ad es. derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide, ziprasidone) Alcuni antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina)

A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo d'azione di donepezil possono verificarsi le seguenti interazioni:

• Donepezil e/o uno qualsiasi dei suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina nell'uomo.

• Il metabolismo di donepezil non è influenzato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina.

• Studi in vitro hanno dimostrato che gli isoenzimi del citocromo P450 3A4 e, in misura minore, 2D6 sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Studi di interazione farmacologica condotti in vitro mostrano che ketoconazolo e chinidina, inibitori rispettivamente del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Dunque questi e altri inibitori del CYP3A4, come itraconazolo ed eritromicina, e inibitori del CYP2D6, come fluoxetina, potrebbero inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio su volontari sani, il ketoconazolo ha aumentato le concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%.

• Gli induttori enzimatici, come rifampicina, fenitoina, carbamazepina e alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché l'entità di un effetto inibitore o induttore non è nota, tali combinazioni di farmaci devono essere usate con cautela.

• Donepezil ha il potenziale per interferire con i farmaci che hanno attività anticolinergica. Esiste anche il potenziale per l'attività sinergica con trattamento concomitante che coinvolge farmaci come succinilcolina, altri agenti bloccanti neuromuscolari o agonisti colinergici o agenti beta-bloccanti che hanno effetti sulla conduzione cardiaca.

  Interazioni con memantina

  A causa degli effetti farmacologici e del meccanismo d'azione della memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:

• La modalità d'azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere potenziati dal trattamento concomitante con NMDA-antagonisti come memantina. Gli effetti dei barbiturici e dei neurolettici possono risultare ridotti. La somministrazione concomitante di memantina con gli agenti antispastici, dantrolene o baclofen, può modificare i loro effetti e può essere necessario un aggiustamento della dose.

• L'uso concomitante di memantina e amantadina deve essere evitato, a causa del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso può essere vero per ketamina e destrometorfano (vedere anche paragrafo 4.4). C'è un caso clinico pubblicato su un possibile rischio anche per la combinazione di memantina e fenitoina.

• Anche altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinino e nicotina che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale dell'amantadina possono eventualmente interagire con memantina, con un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici.

• Esiste la possibilità di una riduzione del livello sierico di idroclorotiazide (HCT) quando memantina è co-somministrata con HCT o in qualsiasi combinazione con HCT.

• Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi isolati con aumenti del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti trattati in concomitanza con warfarin. Sebbene non sia stato stabilito alcun rapporto di causalità, è consigliabile un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR per i pazienti trattati in concomitanza con anticoagulanti orali.

In studi di farmacocinetica (PK) a dose singola in soggetti giovani sani non è stata osservata alcuna interazione rilevante principio attivo-principio attivo tra memantina e gliburide/metformina.

In uno studio clinico su soggetti giovani sani non è stato osservato alcun effetto rilevante della memantina sulla farmacocinetica della galantamina.

La memantina non ha inibito in vitro il CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monoossigenasi contenente flavina, l’epossido idrolasi o la solfatazione.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di donepezil e/o memantina in donne in gravidanza non esistono o sono limitati Per quanto riguarda il donepezil, gli studi su animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma tossicità perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Per quanto riguarda la memantina, gli studi su animali indicano una potenziale riduzione della crescita intrauterina a livelli di esposizione identici o leggermente superiori a quelli dell'esposizione umana (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

CEVEDALO non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Il donepezil viene escreto nel latte dei ratti. Non è noto se donepezil sia escreto nel latte materno umano e non ci sono studi sulle donne che allattano. Non è noto se la memantina venga escreta nel latte materno umano, ma, tenendo conto della lipofilia della sostanza, probabilmente ciò si verifica. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CEVEDALO. Fertilità

In studi non clinici sulla fertilità maschile e femminile non sono stati osservati effetti avversi della memantina.

Sia il donepezil che la memantina influenzano, in modo da lieve a moderato, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, quindi i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti di prestare particolare attenzione.

Di solito la malattia di Alzheimer da moderata a severa compromette la capacità di guidare e di utilizzare macchinari. Inoltre donepezil può indurre stanchezza, capogiri e crampi muscolari, soprattutto quando si inizia o si aumenta la dose.

Il medico curante deve valutare regolarmente la capacità dei pazienti di continuare a guidare veicoli o di utilizzare macchinari complessi.

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli eventi avversi più comuni con donepezil sono diarrea, crampi muscolari, stanchezza, nausea, vomito e insonnia.

In studi clinici sulla demenza da lieve a severa, che hanno coinvolto 1.784 pazienti trattati con memantina e 1.595 pazienti trattati con placebo, il tasso complessivo di incidenza delle reazioni avverse con memantina non differiva da quelle con placebo; le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse più frequenti con un'incidenza maggiore nel gruppo memantina rispetto al gruppo placebo sono state capogri (rispettivamente 6,3% vs 5,6%), cefalea (5,2% vs 3,9%), stipsi (4,6% vs 2,6%), sonnolenza (3,4% vs 2,2%) e ipertensione

(4,1% vs 2,8%).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Nella tabella che segue sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l’uso dei principi attivi separatamente, classificati per sistemi ed organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a 1/100), raro (da ≥

1/10.000 a 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non può essere definito in base ai dati disponibili).

d Reazione avversa osservata con la monoterapia con donepezil.

m Reazione avversa osservata con la monoterapia con memantina.

1 I casi di allucinazioni, sogni anormali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

2 Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con malattia di Alzheimer di grado severo.

3 Casi isolati riportati durante l'esperienza post-marketing.

4 Nella valutazione dei pazienti per sincope o convulsioni bisogna considerare la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4).

5 In caso di disfunzione epatica idiopatica deve essere considerata la sospensione del trattamento con donepezil.

6 È stato riferito che la rabdomiolisi si verifica indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta associazione temporale con l'inizio o l'aumento della dose di donepezil.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Nell'esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con memantina.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio simultaneo di donepezil e memantina nell'uomo.

Sintomi

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donepezil cloridrato a topi e ratti è stata stimata una dose letale mediana rispettivamente pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, pari a 10 mg/die. Nel corso di studi clinici condotti sugli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dose-correlata, tra i quali riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione vacillante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare e abbassamento della temperatura corporea. Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può esitare nel decesso del paziente.

Sovradosaggi relativamente elevati (rispettivamente 200 mg e 105 mg di memantina/die per 3 giorni) sono stati associati o solo a sintomi di stanchezza, debolezza e/o diarrea o a nessun sintomo. Nei casi di sovradosaggio con dose inferiori a 140 mg o a dose sconosciuta, i pazienti hanno manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, assopimento, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell'andatura) e/o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).

Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravvissuto all'assunzione orale di un totale di

2.000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni e successivamente diplopia e agitazione). Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi. Il paziente si è ripreso senza esiti permanenti.

Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravvissuto e si è ripreso. Il paziente aveva ricevuto 400 mg di memantina per via orale. Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale, quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e perdita di coscienza.

Trattamento

Come in ogni caso di sovradosaggio, devono essere adottate le appropriate misure di supporto e il trattamento deve essere sintomatico.

Come antidoto per il sovradosaggio di donepezil possono essere usati anticolinergici terziari come l’atropina. Si raccomanda l'atropina solfato per via endovenosa titolata ad effetto: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg IV con dosi successive basate sulla risposta clinica. Risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca sono state segnalate con altri colinomimetici quando co-somministrati con anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil e/o i suoi metaboliti possano essere eliminati mediante dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).

Per quanto riguarda il sovradosaggio di memantina, non esiste un antidoto specifico per l’intossicazione o il sovradosaggio. Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.

In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.