TREMFYA 100 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRE-RIEMPITA

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16.

Meccanismo d’azione

Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene.

IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie.

I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o dalla malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23.

È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64.

Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione.

Effetti farmacodinamici

In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche.

In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici

IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24.

Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA relativi a IL-17A, IL-22 e IFNγ alla Settimana 12.

Efficacia e sicurezza clinica

Psoriasi a placche

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, che erano candidati per la fototerapia o la terapia sistemica.

VOYAGE 1 e VOYAGE 2

Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo e ad adalimumab in 1.829 pazienti adulti. I pazienti randomizzati a guselkumab (N = 825) hanno ricevuto 100 mg alle Settimane 0 e 4, e poi ogni 8 settimane (q8w), fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab (N = 582) hanno ricevuto 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane (q2s) fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo (N = 422) ricevevano guselkumab 100 mg alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Nello studio VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0, hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 52. Nello studio VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla Settimana 0, che risultavano responder al PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index) alla Settimana 28, sono stati nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con guselkumab q8w (trattamento di mantenimento) o per ricevere il placebo (sospensione del trattamento). I pazienti che erano stati sospesi dal trattamento hanno re-iniziato guselkumab (somministrato al momento del ritrattamento, 4 settimane dopo e successivamente q8w) quando hanno avuto una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI alla Settimana 28. I pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che erano PASI 90 non responder hanno ricevuto guselkumab alle Settimane 28, 32 e in seguito q8w. In VOYAGE 2, tutti i pazienti hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 76.

Negli studi VOYAGE 1 e 2, le caratteristiche al basale della malattia sono state compatibili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente, un’area di superficie corporea (BSA) mediana del 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi gli studi, un punteggio del dermatology quality of life index (DLQI) mediano al basale di 14 e 14,5, un punteggio dell’ investigator global assessment (IGA) grave al basale nel 25% e nel 23% dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti.

Di tutti i pazienti inclusi negli studi VOYAGE 1 e 2, rispettivamente, il 32% e il 29% erano naïve sia al trattamento con le terapie sistemiche tradizionali sia al trattamento con terapie biologiche, il 54% e il 57% avevano ricevuto una precedente fototerapia e il 62% e il 64% avevano effettuato una precedente terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% della popolazione aveva effettuato una precedente terapia biologica, di cui l’11% aveva ricevuto almeno un anti- TNFα e circa il 10% aveva ricevuto un farmaco anti-IL-12/ IL-23.

L’efficacia di guselkumab è stata valutata in relazione alla malattia cutanea complessiva, alla malattia regionale (cuoio capelluto e unghie delle mani e dei piedi), alla qualità della vita e agli esiti riferiti dal paziente. Gli endpoint co-primari negli studi VOYAGE 1 e 2 erano la percentuale di pazienti trattati con guselkumab che avevano ottenuto un punteggio IGA di 0 o minimo (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla Settimana 16 rispetto al placebo (vedere Tabella 3).

Malattia complessiva della pelle

Il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi nei valori dell’attività della malattia, rispetto al placebo e ad adalimumab alla Settimana 16 e rispetto ad adalimumab nelle Settimane 24 e 48. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dello studio sono mostrati nella Tabella 3 riportata di seguito.

1. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo.

2. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab per i principali endpoint secondari.

3. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per gli endpoint co-primari.

4. i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati effettuati.

5. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab.

   Risposta nel corso del tempo

   Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo a partire dalla Settimana 2 (p < 0,001). La percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI 90 era numericamente superiore per guselkumab rispetto

   ad adalimumab a partire dalla Settimana 8 con la differenza che ha raggiunto il massimo valore alla Settimana 20 (VOYAGE 1 e 2) mantenuto fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (vedere Figura 1).

   Settimana

   Adalimumab

   (N = 334)

Percentuale di soggetti (%)

Figura 1. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 in base alla visita (pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio VOYAGE 1

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Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab, il tasso di risposta PASI 90 è stato mantenuto dalla Settimana 52 alla Settimana 252. Per i pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che sono passati a guselkumab alla Settimana 52, il tasso di risposta PASI 90 è aumentato dalla Settimana 52 fino alla Settimana 76 ed è stato poi mantenuto fino alla Settimana 252 (vedere Figura 2).

Figura 2. Percentuale di pazienti che nello studio VOYAGE 1 hanno ottenuto una risposta PASI 90 per visita nella fase in aperto

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla etnia, dal peso corporeo, dalle sede delle placche, dalla gravità del PASI al basale, dalla concomitante presenza di artrite psoriasica e dal precedente trattamento con una terapia biologica.

Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai farmaci biologici, che in pazienti già esposti a farmaci biologici.

Nello studio VOYAGE 2, alla Settimana 48, l’88,6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36,8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla Settimana 28 (p < 0,001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento.

Nello studio VOYAGE 2, tra i 112 pazienti randomizzati ad adalimumab che non avevano ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 28, il 66% e il 76% hanno raggiunto una risposta PASI 90 rispettivamente dopo 20 e 44 settimane di trattamento con guselkumab. Inoltre, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab. Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a guselkumab.

Malattia regionale

Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16 (p < 0,001, Tabella 4), sono stati osservati miglioramenti significativi nella psoriasi del cuoio capelluto, delle mani e dei piedi e delle unghie (misurati rispettivamente mediante lo Scalp-specific Investigator Global Assessment[Ss-IGA], il Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], il Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA], il Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) nei pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo Guselkumab ha dimostrato superiorità rispetto ad adalimumab nella psoriasi del cuoio capelluto e delle mani e dei piedi, sia alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) che alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, eccetto per la psoriasi delle mani e dei piedi alla Settimana 24 [VOYAGE 2] e alla Settimana 48 [VOYAGE 1], p < 0.05).

Miglioramento percentuale, medio (SD)

Settimana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e 38,0 (53,9)^d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e 46,9 (48,1)^d

1. Include solo i pazienti con un punteggio di ss-IGA, f-PGA e hf-PGA ≥ 2 al basale o un punteggio NAPSI > 0 al basale

2. Include solo i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di ≥ 2 gradi di miglioramento dal basale in ss-IGA e/o hf-PGA.

3. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per il principale endpoint secondario.

4. i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti.

5. p < 0,001 per il confronto tra guselkumab e placebo.

Qualità della vita /Questionari dei pazienti

Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16, sono stati ottenuti miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), dei

sintomi legati alla psoriasi riferiti dal paziente (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e rigidità della pelle) e dei segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, sfaldamento, rossore e sanguinamento) misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), nei pazienti trattati con guselkumab rispetto a ai pazienti trattati con placebo (Tabella 5). I Segni di miglioramento riportati nei questionari dei pazienti sono stati mantenuti fino alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) e alla Settimana 48 (VOYAGE 1). Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che ricevevano il trattamento con guselkumab in continuo, questi miglioramenti sono stati mantenuti nella fase in aperto fino alla Settimana 252 (Tabella 6).

1. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo.

2. i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti.

3. p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per i principali endpoint secondari.

Nello studio VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab avevano ottenuto un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo nella misurazione della qualità di vita correlata alla salute, dell’ansia, della depressione e delle limitazioni dell’attività lavorativa alla Settimana 16, misurati, rispettivamente, con il 36-item Short Form (SF-36), con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il (Work Limitations Questionnaire (WLQ). I miglioramenti mostrati nel questionario SF-36, nella scala HADS e nel questionario WLQ sono stati tutti mantenuti fino alla Settimana 48 e nella fase in aperto fino alla Settimana 252 nei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento alla Settimana 28.

NAVIGATE

Lo studio NAVIGATE ha esaminato l’efficacia di guselkumab nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato (cioè che, non hanno ottenuto una risposta di ‘remissione completa della malattia’ o di ‘persistenza di malattia minima’ definita come IGA ≥ 2) a ustekinumab alla Settimana 16. Tutti i pazienti (N = 871) hanno ricevuto ustekinumab in aperto (45 mg ≤ 100 kg e 90 mg > 100 kg) alle Settimane 0 e 4. Alla Settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥ 2, sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab (N = 133) q12s, o ad iniziare il trattamento con guselkumab (N = 135) alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati sono state simili a quelle osservate negli studi VOYAGE 1 e 2.

Dopo la randomizzazione, l’endpoint primario era il numero di visite post-randomizzazione tra le Settimane 12 e 24 nelle quali i pazienti hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento di grado ≥ 2. I pazienti sono stati esaminati con intervalli di quattro settimane, per un totale di quattro visite. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a ustekinumab al momento della randomizzazione, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell’efficacia nei pazienti che sono passati al trattamento con guselkumab rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ustekinumab. Tra le Settimane 12 e 24 dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con guselkumab hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 con miglioramento ≥ 2, due volte più frequente rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (visite media 1,5 rispetto a 0,7, rispettivamente,

p < 0,001). Inoltre, 12 settimane dopo la randomizzazione una percentuale più elevata di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha ottenuto un punteggio IGA di 0/1, un miglioramento di grado ≥ 2 (31,1% vs 14,3%, rispettivamente; p = 0,001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, rispettivamente, p < 0,001). Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con ustekinumab e guselkumab sono state rilevate già 4 settimane dopo la randomizzazione (11,1% e 9,0%, rispettivamente) e hanno raggiunto un massimo 24 settimane dopo la randomizzazione (vedere Figura 3). Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da ustekinumab a guselkumab.

Settimana dopo la randomizzazione

Guselkumab (n = 135)

Ustekinumab (n = 133)

Percentuale di soggetti (%)

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Figura 3. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di remissione della malattia (0) o di persistenza della malattia minima (1) e un miglioramento di almeno a un grado 2 nell’IGA dalla Settimana 0 alla Settimana 24 in base alla visita dopo la randomizzazione nello studio NAVIGATE

ECLIPSE

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state anche investigate in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (N = 534;

100 mg alla Settimana 0, 4 e ogni 8 settimane da allora in poi), o secukinumab (N = 514; 300 mg alla settimana 0, 1, 2, 3, 4 e ogni 4 settimane q4w da allora in poi). L'ultima dose è stata alla Settimana 44 per entrambi i gruppi di trattamento.

Le caratteristiche della malattia al basale erano coerenti con una popolazione affetta da psoriasi a placche da moderata a severa con un BSA mediano del 20%, un punteggio PASI mediano di 18 e un punteggio IGA severo per il 24% dei pazienti.

Guselkumab è risultato superiore a secukinumab come misurato dall'endpoint primario della risposta PASI 90 alla Settimana 48 (84,5% contro 70,0%, p < 0,001). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 7.

1. p < 0,001 per superiorità

2. p < 0,001 per non-inferiorità, p = 0,062 per superiorità

3. test formale statistico non effettuato

I tassi di risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 per guselkumab e secukinumab sono presentati nella Figura 4.

Figura 4. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una Risposta PASI 90 per visita fino alla Settimana 48 (Pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio ECLIPSE.

Artrite psoriasica (PsA)

Guselkumab ha dimostrato di migliorare segni e sintomi, funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute e di ridurre il tasso di progressione del danno articolare periferico nei pazienti adulti con PsA attiva.

DISCOVER 1 e DISCOVER 2

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo sono state valutate in due studi randomizzati di Fase III, in doppio cieco e controllati con placebo (DISCOVER 1 e DISCOVER 2) in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti e un livello di proteina C reattiva (CRP) ≥ 0,3 mg/dL in DISCOVER 1, e ≥ 5 articolazioni tumefatte e ≥ 5 articolazioni dolenti e un livello di CRP ≥ 0,6 mg/dL in DISCOVER 2), malgrado una terapia convenzionale con DMARD sintetici(csDMARD), apremilast o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La diagnosi di PsA nei pazienti di questi studi si basava sui Criteri di classificazione dell’artrite psoriasica (Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) e la durata mediana della malattia era di 4 anni. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con diversi sottotipi di PsA, come artrite poliarticolare con assenza di noduli reumatoidi (40%), spondilite con artrite periferica (30%), artrite periferica asimmetrica (23%), coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (7%) e artrite mutilante (1%). Al basale più del 65% e del 42% dei pazienti presentava rispettivamente entesite e dattilite, e oltre il 75% dei pazienti era affetto da psoriasi cutanea con interessamento della BSA ≥ 3%. Gli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 hanno valutato rispettivamente 381 e 739 pazienti, sottoposti a terapia con guselkumab 100 mg somministrato alla Settimana 0 e alla Settimana 4, seguita da guselkumab 100 mg ogni 8 settimane (q8w) o guselkumab 100 mg q4w o placebo. Alla Settimana 24, i pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi sono passati a ricevere guselkumab 100 mg q4w. Circa il 58% dei pazienti in entrambi gli studi ha proseguito la terapia con dosi stabili di MTX (≤ 25 mg/settimana).

In entrambi gli studi oltre il 90% dei pazienti aveva già fatto uso di csDMARD. In DISCOVER 1, il 31% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con anti-TNFα. In DISCOVER 2, tutti i pazienti erano naïve alla terapia biologica.

Segni e sintomi

Alla Settimana 24, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano l’attività della malattia. L’endpoint primario per entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta del 20% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR 20) alla Settimana 24. I risultati più importanti di efficacia sono mostrati nella Tabella 8.

1. p < 0,001 (endpoint primario)

2. p < 0,001 (principale endpoint secondario)

3. p = 0,006 (principale endpoint secondario)

4. non statisticamente significativo p=0,086 (principale endpoint secondario)

5. p nominale < 0,001

6. p nominale = 0,012

7. p nominale < 0,001 non valutato formalmente durante la procedura di analisi gerarchica (principale endpoint secondario)

8. definita come risposta IGA pari a 0 (cute pulita) o 1 (minima) e riduzione di ≥ 2 gradi rispetto al basale nel punteggio IGA per la psoriasi

9. variazione media LS = variazione della media dei minimi quadrati

La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 52 in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 (vedere Tabella 9).

1. Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24.

2. Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato.

3. I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale.

La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 100, in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 nello studio DISCOVER 2 (vedere Tabella 10).

1. Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24.

2. Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato.

3. I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale.

Risposta nel tempo

Nello studio DISCOVER 2 è stata osservata una risposta ACR 20 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab superiore rispetto al placebo già dalla Settimana 4, e la differenza tra i trattamenti è stata sempre più netta col passare del tempo fino alla Settimana 24 (Figura 5).

Percentuale di soggetti (%)

Figura 5. Risposta ACR 20 ad ogni visita fino alla Settimana 24 nello studio DISCOVER 2

Nello studio DISCOVER 2, per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 24, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 24 alla Settimana 52 (vedere Figura 6). Per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 52, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 52 alla Settimana 100 (vedere Figura 7).

Le risposte osservate nei gruppi trattati con guselkumab erano simili indipendentemente dall’uso concomitante di csDMARD, incluso MTX (DISCOVER 1 e 2). Inoltre, non sono state individuate differenze nella risposta a guselkumab fra sottogruppi esaminati per età, sesso, etnia, peso corporeo e uso precedente di csDMARD (DISCOVER 1 e 2) e di anti-TNFα (DISCOVER 1).

Negli studi DISCOVER 1 e 2 sono stati evidenziati miglioramenti in tutte le componenti dei punteggi ACR, inclusa la valutazione del dolore da parte dei pazienti. In entrambi gli studi, alla Settimana 24 la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta secondo i criteri di risposta modificati per la PsA (PsARC) è risultata più elevata nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Le risposte PsARC sono state mantenute dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2.

Dattilite ed entesite sono state valutate in base ai dati aggregati provenienti da DISCOVER 1 e 2. Alla Settimana 24, tra i pazienti con dattilite al basale la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (59,4%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (63,5%, p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (42,2%). Alla Settimana 24, tra i pazienti con entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione dell’entesite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (49,6%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (44,9%,

p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (29,4%). Alla Settimana 52, le percentuali di pazienti con risoluzione della dattilite (81,2% nel gruppo q8w e 80,4% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (62,7% nel gruppo q8w e 60,9% nel gruppo q4w) sono state mantenute. Nello studio DISCOVER 2, fra i pazienti con dattilite ed entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite (91,1% nel gruppo q8w e 82,9% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (77,5% nel gruppo q8w e 67,7% nel gruppo q4w) è stata mantenuta alla Settimana 100.

Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab, che avevano spondilite con artrite periferica come manifestazione primaria, hanno mostrato un maggior miglioramento dell’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) rispetto al basale, in confronto ai pazienti trattati con placebo. Il miglioramento del BASDAI è stato mantenuto dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2.

Risposta radiografica

Nello studio DISCOVER 2, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata misurata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale nel punteggio totale di van der Heijde-Sharp (vdH-S) modificato. Alla Settimana 24 il gruppo guselkumab q4w ha mostrato una minor progressione radiografica, in modo statisticamente significativo, mentre il gruppo guselkumab q8w ha mostrato numericamente una minor progressione rispetto al gruppo placebo (Tabella 11). I benefici osservati con il regime di somministrazione di guselkumab q4w sull’inibizione della progressione radiografica (ad esempio, una variazione media inferiore del punteggio totale vdH-S

modificato rispetto al basale nel gruppo q4w rispetto al gruppo placebo) erano più pronunciati fra i pazienti che presentavano al basale sia un valore elevato di proteina C reattiva sia un alto numero di articolazioni con erosioni.

1. p = 0,068 non statisticamente significativo (principale endpoint secondario)

2. p = 0,006 (principale endpoint secondario)

3. variazione media LS = variazione quadratica minima media

4. IC = intervallo di confidenza

Alla Settimana 52 ed alla Settimana 100, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato era simile nei gruppi guselkumab q8w e q4w (Tabella 12).

1. Pazienti valutabili che hanno una variazione osservata nel periodo di tempo indicato

2. SD = deviazione standard

Nota: nessun gruppo trattato con placebo dopo la Settimana 24

Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute

Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato un miglioramento significativo (p < 0,001) della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con placebo, in base alle valutazioni ottenute con il questionario HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index). I miglioramenti dell’HAQ-DI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2.

Alla Settimana 24 un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale del punteggio SF-36 Physical Component Summary (PCS) è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio DISCOVER 1 (p < 0,001 per entrambi i gruppi di somministrazione) e nello studio DISCOVER 2 (p = 0,006 per il gruppo con somministrazione q4w). Alla Settimana 24, un aumento maggiore del punteggio nella scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) rispetto al basale è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi. In DISCOVER 2, alla Settimana 24 miglioramenti più pronunciati della qualità della vita correlata alla salute, misurati dall’indice DLQI (Dermatology Life Quality Index), sono stati osservati tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. I miglioramenti dei punteggi SF-36 PCS, FACIT-F e DLQI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2.

Colite ulcerosa

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita

di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR di determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III.

L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione).

Studio di induzione: QUASAR IS

Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera.

Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori.

In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore, ma non aveva fallito.

L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 13).

Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo.

1. Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8.

2. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

3. p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale).

4. Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore ma non avevano fallito.

5. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa.

6. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

7. Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

8. Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

9. Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna

   erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra.

10. La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo.

11. Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazienti con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo.

Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni

Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12.

Studio di mantenimento: QUASAR MS

Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo con guselkumab 100 mg ogni 8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane.

L'endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 14).

Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo.

1. Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione.

2. Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione.

3. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

4. Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR.

5. p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

6. Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

9. Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44.

10. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

11. Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra.

12. Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

13. p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione.

14. Un sottopunteggio endoscopico di 0.

o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo.

1. Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

2. Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR.

3. Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito.

In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore.

In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w).

QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione

endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale.

Remissione sintomatica nel tempo

In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 8):

Figura 8. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS

Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24

I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, 66/120 (55%) pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica.

Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab

Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane.

Valutazione istologica ed endoscopica

La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). In

QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologica alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo.

La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo.

Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa

Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale

≤ 250 mg/kg alla settimana 44 rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%,).

Qualità della vita correlata alla salute

Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44.

Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa

Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280).

ASTRO

Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo.

Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero.

Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito.

L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (vedere Tabella 15). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 16).

1. Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8.

2. Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]).

3. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

4. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0.

5. p < 0,001

6. Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti, a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

9. Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1.

10. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

1. Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane.

2. Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane.

3. Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e

   lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]).

4. Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

5. p < 0,001

6. Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non avevano fallito.

7. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa.

8. Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità.

Remissione sintomatica nel tempo

Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 9):

Figura 9: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO

Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni

Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo.

Valutazione istologica ed endoscopica

La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo.

La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo.

Dolore addominale e urgenza intestinale

Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12.

Qualità della vita correlata alla salute

La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%).

Malattia di Crohn

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), di

48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio.

GALAXI 2 e GALAXI 3

Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1.

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguito da un mantenimento con guselkumab

100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguita da un mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12.

Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero.

Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali.

Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 17 (Settimana 12) e 18 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 19 e 20.

Tabella 17. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12.

2. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

3. Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito.

4. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn.

5. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

6. La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

7. La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS.

8. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Tabella 18. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

3. La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48.

4. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

5. p < 0,001

6. I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 19. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3

1. Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

3. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

4. Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito.

5. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

6. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

7. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

8. La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48.

9. La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48.

10. La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

11. p < 0,05

12. Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

    Tabella 20. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati

    	Induzione endovenosa con ustekinumab6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa	Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mgq8w iniezione sottocutaneab	Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4winiezione sottocutaneac
    Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48
    Popolazione totale	34% (N = 291)	42% (N = 286)	47% (N = 296)
    Naïve al trattamento biologicoe	43% (N = 121)	51% (N = 116)	55% (N = 128)
    Precedente fallimento deltrattamento biologicof	26% (N = 156)	37% (N = 153)	41% (N = 147)
    Risposta endoscopicag alla Settimana 48
    Popolazione totale	37% (N = 291)	48% (N = 286)	53% (N = 296)
    Naïve altrattamento biologicoe	43% (N = 121)	59% (N = 116)	59% (N = 128)
    Precedente fallimento del trattamentobiologicof	31% (N = 156)	43% (N = 153)	47% (N = 147)
    Remissione endoscopicah alla Settimana 48
    Popolazione totale	16% (N = 291)	25% (N = 286)	21% (N = 296)
    Naïve altrattamento biologicoe	19% (N = 121)	34% (N = 116)	27% (N = 128)
    Precedente fallimento del trattamentobiologicof	13% (N = 156)	21% (N = 153)	14% (N = 147)
    Remissione clinicai alla Settimana 48
    Popolazione totale	63% (N = 291)	65% (N = 286)	70% (N = 296)
    Naïve al trattamentobiologicoe	75% (N = 121)	73% (N = 116)	77% (N = 128)
    Precedente fallimento deltrattamento biologicof	53% (N = 156)	61% (N = 153)	64% (N = 147)

    1. Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

    2. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane.

    3. Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane.

    4. Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito.

    5. Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito.

    6. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn.

    7. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2.

    8. La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2.

    9. La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150.

Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo.

Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48

(100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%).

Remissione clinica nel tempo

I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 10.

Figura 10. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati

Qualità della vita correlata alla salute

Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi.

GRAVITI

Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2.

Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w.

È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero.

Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naïve al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 21.

Tabella 21. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI

1. Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8

2. Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150

3. p < 0,001

4. Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito.

5. Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn.

6. Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD.

7. Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150.

8. Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale.

La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o

200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute

Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’artrite psoriasica, della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Le penne preriempite da 100 mg (PushPen e OnePress) non sono state studiate nella popolazione pediatrica e non sono raccomandate per l’uso da parte di pazienti pediatrici (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Psoriasi a placche pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di guselkumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e comparatore biologico attivo (PROTOSTAR) in 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave candidati a fototerapia o terapia sistemica e non adeguatamente controllati da fototerapia e/o terapie topiche. Lo studio PROTOSTAR è stato condotto in due parti. La Parte 1 consisteva in un periodo randomizzato di

16 settimane, controllato con placebo e comparatore attivo seguito da un periodo non controllato di sospensione e ripetizione del trattamento o inizio del trattamento con guselkumab fino alla Settimana 52. La Parte 2 consisteva in un braccio con guselkumab in aperto fino alla Settimana 52.

I pazienti arruolati presentavano un punteggio IGA ≥3 su una scala a 5 punti di gravità complessiva della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una BSA minima interessata ≥10% e almeno una delle seguent condizionii: 1) lesioni molto spesse, 2) coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% o 5) IGA=4. Sono stati esclusi i soggetti con psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa.

Nella Parte 1, 92 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente un’iniezione sottocutanea di guselkumab (n=41) o placebo (n=25) alle Settimane 0, 4 e 12 o un comparatore biologico attivo (n=26). Nella Parte 2, 28 pazienti adolescenti aggiuntivi di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati arruolati per ricevere l’iniezione sottocutanea di guselkumab alle Settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane. Nel gruppo guselkumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg hanno ricevuto 1,3 mg/kg somministrati con la penna preriempita da

45 mg/0,45 mL e i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg somministrati con la siringa preriempita.

Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 e la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o 1 (“cute quasi integra”) alla Settimana 16. Gli endpoint secondari includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 90, un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o una risposta PASI 100 alla Settimana 16.

Dei 92 pazienti nella parte controllata dello studio, le caratteristiche demografiche al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Complessivamente, oltre il 55% era di sesso maschile, l’85% era di etnia caucasica, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l’età media era di 12,9 anni, con il 33% dei pazienti di età inferiore a 12 anni.

Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento con BSA mediana al basale del 20%, punteggio PASI al basale mediano di circa 17 e punteggio IGA al basale grave per il 20% (placebo) e il 24% (guselkumab) dei pazienti e anamnesi di artrite psoriasica per 3.3% dei pazienti.

Malattia cutanea complessiva

Alla Settimana 16, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano gli esiti dell’attività della malattia. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint dello studio sono mostrati nella Tabella 22 riportata di seguito.

Tabella 22: Sintesi degli endpoint alla settimana 16 nello studio PROTOSTAR

CDLQI = Indice di qualità della vita dermatologica dei bambini

a medica LS = media dei minimi quadrati

Oltre il periodo di 16 settimane controllato con placebo nella Parte 1 di PROTOSTAR, i pazienti trattati con guselkumab che hanno raggiunto PASI 90 alla Settimana 16 sono stati ritirati dal trattamento. La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 12 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 24 settimane. Dei pazienti trattati con guselkumab che non hanno ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 16, il 72,2% dei pazienti che hanno ricevuto altre 32 settimane di trattamento continuato con guselkumab sono stati responder PASI 75 alla Settimana 52 e il 61,1% ha ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 52.

Nei pazienti randomizzati al placebo alla Settimana 0 che non sono riusciti a ottenere una risposta al PASI 90 alla Settimana 16 e sono passati a ricevere guselkumab, il 95,0% e il 65,0% ha ottenuto rispettivamente una risposta PASI 75 e PASI 90 alla Settimana 52.

Assorbimento

In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani.

Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL.

La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn.

Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa.

Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL.

Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L.

Biotrasformazione

La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani variava da 0,288 a 0,479 L/giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6-MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab.

Linearità/Non linearità

L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn.

Popolazione pediatrica

Le concentrazioni sieriche minime allo stato stazionario di guselkumab sono state raggiunte entro la settimana 20 nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave trattati con iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da

45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg (vedere paragrafo 4.2) e rientravano nell'intervallo di quelli osservati negli adulti.

Il regime posologico raccomandato determina un'esposizione sierica a guselkumab simile nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche comparabile a quella negli adulti, su tutto l'intervallo di peso corporeo.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di

52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab.

Peso corporeo

La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

L-istidina

L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433)

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

2 anni.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Tremfya 100 mg OnePress soluzione iniettabile in penna preriempita

1 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita montata in una penna preriempita con un tappo in gomma bromobutilica con una protezione automatica per l’ago.

Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Tremfya 100 mg PushPen soluzione iniettabile in penna preriempita

1 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, assemblata in una penna preriempita con una protezione automatica dell’ago.

Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Dopo aver tolto la penna preriempita OnePress o la penna preriempita PushPen dal frigorifero, tenere la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. Le penne preriempite non devono essere agitate.

Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva delle penne preriempite. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni.

Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione delle penne preriempite.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.