POLITRATE 3,75 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGAT

Carcinoma della prostata

Politrate è indicato nel trattamento palliativo del carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico.

Fibromi uterini

Politrate è indicato nel trattamento dei leiomiomi dell’utero (fibromi uterini). La terapia può essere prechirurgica o coadiuvante alla chirurgia oppure come terapia alternativa sintomatica definitiva per donne in perimenopausa che non desiderano la chirurgia.

Endometriosi

Politrate è indicato nel trattamento dell’endometriosi. Può essere usato come terapia singola o in

aggiunta alla chirurgia.

Carcinoma della mammella

Politrate è indicato come trattamento in donne in pre e perimenopausa con carcinoma della mammella in stadio avanzato idonee al trattamento ormonale.

Politrate è indicato come trattamento adiuvante in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi, del carcinoma della mammella in fase iniziale con risposta endocrina in donne in pre e perimenopausa a rischio di ricorrenza della malattia (giovane età, tumore di grado elevato, coinvolgimento dei linfonodi). Nelle donne trattate con chemioterapia la condizione di premenopausa deve essere confermata dopo il completamento della chemioterapia.

Protezione delle ovaie

Conservazione della funzione delle ovaie in donne in premenopausa con neoplasia sottoposte a trattamento di chemioterapia che può causare insufficienza ovarica prematura.

Pubertà precoce centrale

Politrate è anche indicato nel trattamento di bambini con pubertà precoce centrale (CPP) clinicamente diagnosticata per insorgenza di caratteristiche sessuali secondarie prima dei 9 anni nelle femmine e dei 10 anni nei maschi.

Posologia

La dose di Politrate è incorporata in una formulazione a rilascio prolungato permettendo il rilascio continuo di leuprorelina acetato per un mese. La polvere liofilizzata deve essere ricostituita e somministrata come una singola iniezione intramuscolare ad intervalli mensili. Evitare la somministrazione intrarteriosa o endovenosa. Il flaconcino contenente microsfere di Politrate in polvere deve essere ricostituito immediatamente prima della somministrazione per iniezione intramuscolare. Come per altri medicinali somministrati regolarmente per iniezione, la sede di iniezione deve essere cambiata periodicamente.

Carcinoma della prostata

La dose abituale raccomandata di Politrate è 3,75 mg come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come singola iniezione intramuscolare ogni mese.

La terapia con Politrate non deve essere interrotta quando si verifica una remissione o un miglioramento.

La risposta alla terapia con Politrate deve essere periodicamente monitorata misurando i livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico (PSA). Studi clinici hanno dimostrato un aumento dei livelli di testosterone durante i primi 4 giorni di trattamento nella maggior parte dei pazienti non orchiectomizzati. In seguito, i livelli di testosterone sono diminuiti fino a raggiungere livelli di castrazione in 3-4 settimane. Una volta raggiunti i livelli di castrazione (definiti come testosterone inferiore a 0,5 ng/ml), questi sono stati mantenuti per tutta la durata della terapia farmacologica.

Se la risposta di un paziente appare sub-ottimale, allora sarebbe opportuno accertarsi che i livelli sierici di testosterone siano raggiunti o mantenuti a livelli di castrazione. A volte nelle prime fasi del periodo di trattamento si verificano aumenti transitori dei livelli di fosfatasi acida ma di solito ritornano a valori normali o pressoché normali entro la 4^a settimana di trattamento.

Fibromi uterini ed endometriosi

La dose abituale raccomandata di Politrate è 3,75 mg come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come singola iniezione intramuscolare ogni mese per un periodo fino a 6 mesi.

Carcinoma della mammella

La dose abituale raccomandata di Politrate è 3,75 mg come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come singola iniezione intramuscolare ogni mese in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi.

Nelle donne trattate con chemioterapia, la leuprorelina deve essere iniziata dopo il completamento della chemioterapia, una volta confermato lo stato pre-menopausale (vedere paragrafo 4.4).

La durata del trattamento raccomandata per la terapia adiuvante in combinazione con altre terapie ormonali è fino a 5 anni.

In combinazione con inibitore dell’aromatasi:

Il trattamento con leuprorelina deve essere iniziato almeno 6-8 settimane prima di iniziare il trattamento con l’inibitore dell’aromatasi. Prima di iniziare il trattamento con l’inibitore dell’aromatasi devono essere somministrate almeno due iniezioni di leuprorelina (con un intervallo di 1 mese tra le iniezioni).

Prima di iniziare il trattamento con l’inibitore dell’aromatasi, deve essere confermata la soppressione ovarica da basse concentrazioni di FSH ed estradiolo nel sangue e le misurazioni devono essere ripetute ogni tre mesi durante la terapia combinata con leuprorelina e l’inibitore dell’aromatasi (vedere paragrafo 4.4).

Durante il trattamento con l’inibitore dell’aromatasi, leuprorelina non deve essere interrotta per evitare aumenti rebound degli estrogeni circolanti nelle donne in premenopausa.

Conservazione della funzione delle ovaie

La dose abituale raccomandata di Politrate è 3,75 mg come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come una singola iniezione intramuscolare singola ogni mese. Le pazienti devono ricevere questa dose due settimane prima di iniziare la chemioterapia per avere il tempo di ottenere la soppressione dei livelli di ormoni sessuali e poi continuare con la somministrazione mensile di Politrate per tutta la durata del trattamento chemioterapico.

Popolazione pediatrica - Pubertà precoce centrale

Il trattamento dei bambini con leuprorelina acetato deve avvenire sotto la supervisione generale

dell’endocrinologo pediatrico. Lo schema posologico deve essere adattato individualmente. La dose iniziale raccomandata dipende dal peso corporeo.

Bambini con peso corporeo ≥ 20 kg

La dose abituale raccomandata di Politrate è 3,75 mg di leuprorelina acetato come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come singola iniezione intramuscolare singola ogni mese (la dose corrisponde a 2 ml di medicinale ricostituito (ovvero l’intera dose di medicinale (vedere paragrafo 6.6)).

Bambini con un peso corporeo < 20 kg

In questi rari casi deve essere somministrato il seguente dosaggio secondo l'attività clinica della pubertà precoce centrale: 1,88 mg di leuprorelina acetato come iniezione mensile a rilascio prolungato e somministrata come singola iniezione intramuscolare ogni mese (la dose corrisponde a 1 ml di medicinale ricostituito (vedere paragrafo 6.6)). Il resto della sospensione deve essere eliminata. L'aumento ponderale del bambino deve essere monitorato.

A seconda dell'attività della pubertà precoce centrale, può essere necessario aumentare il dosaggio in presenza di soppressione inadeguata (evidenza clinica ad esempio spotting o inadeguata soppressione della gonadotropina nel test LHRH). La dose minima efficace mensile da somministrare deve quindi essere determinata mediante il test LHRH.

Si raccomanda di utilizzare i volumi più bassi possibili per le iniezioni nei bambini al fine di diminuire l'inconveniente che è associato con l'iniezione intramuscolare.

Si sono spesso verificati ascessi sterili al sito di iniezione, quando leuprorelina acetato è stata somministrata per via intramuscolare a dosaggi maggiori rispetto a quelli raccomandati. Pertanto, in tali casi, l’assorbimento di leuprorelina acetato dal deposito può essere ridotto (vedere paragrafo 4.4).

La durata del trattamento dipende dai parametri clinici all'inizio o durante il corso del trattamento (prognosi dell’altezza finale, velocità di crescita, età ossea e/o accelerazione dell’età ossea) e viene decisa dal pediatra insieme al tutore e, se del caso, al bambino trattato. L'età ossea deve essere monitorata durante il trattamento a intervalli di 6-12 mesi.

Nelle ragazze con maturazione ossea di età superiore a 12 anni e ragazzi con maturazione ossea superiore a 13 anni deve essere considerata la sospensione del trattamento tenendo conto dei parametri clinici.

Nelle ragazze deve essere esclusa una gravidanza prima dell'inizio del trattamento. Il verificarsi di una gravidanza durante il trattamento non può essere generalmente escluso. In questi casi, deve essere contattato il medico.

Note: L'intervallo di somministrazione deve essere di 30 ± 2 giorni al fine di evitare il ripetersi dei sintomi da pubertà precoce.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale/epatica

La farmacocinetica di Politrate nei pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa non è stata determinata.

Anziani

Come negli adulti.

Modo di somministrazione

Politrate deve essere preparato, ricostituito e somministrato solamente da professionisti sanitari che hanno familiarità con queste procedure.

Politrate deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare. Non somministrare attraverso altre vie. In caso di somministrazione sottocutanea involontaria, il paziente deve essere attentamente monitorato in quanto per Politrate non sono disponibili dati su vie di somministrazione diverse dalla via intramuscolare. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo, agli analoghi dell’ormone di liberazione dell'ormone luteinizzante (LHRH) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nella letteratura medica sono state riportate segnalazioni di reazioni anafilattiche agli analoghi sintetici dell'LHRH o agli analoghi agonisti dell'LHRH.

Uomini

Precedente orchiectomia.

Politrate non deve essere usato come unico trattamento nei pazienti con cancro alla prostata e con evidenza di compressione del midollo spinale o metastasi della colonna vertebrale.

Donne

Politrate è controindicato nelle donne che sono o potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con questo medicinale.

Inoltre, Politrate è controindicato nelle donne durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Politrate non deve somministrato in pazienti con sanguinamenti vaginali non diagnosticati.

Nel carcinoma della mammella durante la pre e perimenopausa: inizio del trattamento con l’inibitore dell’aromatasi prima che sia stata ottenuta adeguata soppressione ovarica con leuprorelina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ragazze con pubertà precoce centrale

Politrate è controindicato nelle ragazze con pubertà precoce centrale che sono o potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con questo medicinale. Inoltre, Politrate è controindicato nelle ragazze durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Politrate non deve essere somministrato a ragazze con pubertà precoce centrale con sanguinamenti vaginali non diagnosticati.

Avvertenze generali

Con la somministrazione di leuprorelina acetato sono state segnalate crisi convulsive. Questi casi sono stati osservati nei pazienti con una storia di crisi convulsive, epilessia, disturbi cerebrovascolari, anomalie o tumori del sistema nervoso centrale e nei pazienti soggetti all’assunzione concomitante di farmaci associati a crisi convulsive, come il bupropione e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Le crisi convulsive sono state segnalate anche in pazienti che non presentano le condizioni mediche di cui sopra.

Esiste un maggior rischio di incidenza della depressione (che può essere grave) nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH come la leuprorelina acetato. I pazienti devono essere informati di conseguenza e trattati in modo appropriato se si manifestano i sintomi.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se il paziente sviluppa segni o sintomi indicativi di anafilassi/reazione anafilattica (dispnea, asma, rinite, edema angioneurotico o glottide, ipotensione, orticaria, eruzione cutanea, prurito o polmonite interstiziale). I pazienti devono essere informati prima di iniziare il trattamento, avvertendoli di interrompere il trattamento e consultare il proprio medico se si manifesta uno qualsiasi dei sintomi sopra menzionati. I pazienti che hanno manifestato una reazione di ipersensibilità alla leuprolide devono essere attentamente monitorati e non devono essere sottoposti nuovamente al trattamento con Politrate.

Con l’uso di leuprorelina acetato sono stati segnalati casi di disfunzione epatica e ittero con elevati livelli degli enzimi epatici. Pertanto, se necessario, effettuare un’attenta osservazione e adottare misure adeguate.

Gli sportivi devono prendere precauzioni poiché Politrate contiene un ingrediente che può dare un risultato positivo ai controlli antidoping.

Ipertensione intracranica idiopatica

In pazienti trattati con leuprorelina sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri). È necessario avvertire i pazienti in merito ai segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, inclusa cefalea severa e ricorrente, disturbi della visione e tinnito. In caso di ipertensione intracranica idiopatica, deve essere valutata l’opportunità di sospendere la somministrazione di leuprorelina.

Reazioni avverse cutanee severe

In associazione al trattamento con leuprorelina sono state riportate reazioni avverse cutanee severe (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o letali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e monitorati attentamente per reazioni cutanee severe. Se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono l’insorgenza di queste

reazioni, è necessario sospendere immediatamente il trattamento con leuprorelina e prendere in considerazione un trattamento alternativo (come opportuno).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Uomini

Nelle fasi iniziali del trattamento di Politrate, come avviene durante il trattamento con altri agonisti dell’LHRH, può verificarsi un aumento transitorio dei livelli di testosterone. In alcuni casi questo può essere associato ad un "flare" (ossia, un innalzamento) o un'esacerbazione della crescita tumorale con conseguente temporaneo peggioramento dei sintomi del cancro alla prostata. Questi sintomi di solito regrediscono con il proseguimento della terapia. In alcuni casi il "flare" può manifestarsi con sintomi sistemici o neurologici (ad esempio dolore osseo). Inoltre, sono stati segnalati casi di atrofia testicolare e ginecomastia con altri agonisti dell'LHRH.

Nei pazienti trattati con leuprorelina acetato sono stati osservati casi isolati di ostruzione ureterale (con o senza ematuria) e compressione del midollo spinale o lesioni metastatiche vertebrali che possono contribuire alla paralisi con o senza complicazioni letali. I pazienti a rischio di ostruzione ureterale, compressione del midollo spinale o lesioni metastatiche vertebrali devono essere considerati con attenzione e strettamente sorvegliati nelle prime settimane di trattamento. Questi pazienti devono essere considerati per il trattamento profilattico con farmaci antiandrogeni.

In caso di insorgenza di complicazioni urologiche/neurologiche, queste devono essere trattate con adeguate misure specifiche.

In letteratura medica è stata segnalata una diminuzione della densità ossea in pazienti adulti di sesso maschile sottoposti a orchiectomia o trattati con un agonista dell'LHRH. L'aggiunta di una terapia antiandrogena al regime di trattamento riduce la perdita di densità ossea, ma aumenta il rischio di altri effetti indesiderati come problemi di coagulazione ed edema. In caso di utilizzo di un antiandrogeno per un periodo prolungato, prestare la dovuta attenzione alle controindicazioni e alle precauzioni associate all'uso prolungato dello stesso. I pazienti a rischio o con un’anamnesi medica di osteoporosi devono essere considerati con attenzione e tenuti sotto stretto controllo durante il trattamento con leuprorelina acetato.

La risposta alla terapia di Politrate deve essere monitorata mediante i parametri clinici e la misurazione periodica dei livelli sierici di testosterone e del PSA.

I pazienti possono presentare disturbi metabolici (ad es. intolleranza al glucosio o aggravamento del diabete esistente, steatosi epatica), ipertensione, variazioni di peso e disturbi cardiovascolari. Come prevedibile con questa classe di farmaci, è possibile che vi siano sviluppo o aggravamento del diabete e pertanto i pazienti diabetici possono necessitare di un monitoraggio più frequente della glicemia durante il trattamento con Politrate. I pazienti ad alto rischio di malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere attentamente valutati prima di iniziare il trattamento e adeguatamente monitorati durante la terapia di deprivazione androgenica. La terapia con leuprorelina acetato comporta una repressione del sistema ipofisi-gonadale. I risultati dei test diagnostici delle funzioni gonadotrope e gonadali dell'ipofisi condotti durante e dopo la terapia con leuprorelina acetato potrebbero risentirne.

Un aumento nel tempo di protrombina è stato segnalato in pazienti in trattamento con leuprorelina acetato.

Leuprorelina acetato deve essere usata con precauzione in presenza di disturbi cardiovascolari (tra cui una condizione di insufficienza cardiaca congestizia), tromboembolismo, edema, depressione e apoplessia ipofisaria.

Leuprolina acetato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti soggetti a emorragie, trombocitopenia o sottoposti a trattamento con anticoagulanti.

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT

Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT, o con fattori di rischio per tale condizione, e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, compreso il potenziale verificarsi di torsioni di punta, prima di iniziare Politrate.

Donne

Poiché le mestruazioni dovrebbero interrompersi dopo dosi efficaci di Politrate, la paziente deve informare il proprio medico se le mestruazioni regolari persistono.

Poiché la perdita di densità ossea può essere prevista come parte della menopausa naturale, è probabile che si verifichi anche durante lo stato di ipoestrogenismo indotto dal punto di vista medico. È stato rilevato che la perdita ossea è reversibile dopo il completamento di un ciclo di leuprorelina acetato della durata di 6 mesi.

Durante la fase iniziale della terapia, gli steroidi sessuali possono temporaneamente aumentare a causa dell’effetto fisiologico del medicinale. Pertanto, si potrebbe osservare un aumento dei segni clinici e sintomi durante i primi giorni di terapia, che spariscono con il proseguimento della terapia a dosi adeguate. Tuttavia, nel trattamento del leiomioma sottomucoso dell’utero sono stati segnalati casi di abbondante sanguinamento vaginale che hanno richiesto un intervento medico o chirurgico con terapia continuativa.

L’uso sicuro di leuprorelina acetato in gravidanza non è stato stabilito clinicamente. Prima di iniziare il trattamento con leuprorelina acetato, è consigliabile stabilire se la paziente è in gravidanza. Leuprorelina non è un contraccettivo. Se la contraccezione è necessaria, deve essere usato un metodo contraccettivo non ormonale.

Carcinoma della mammella

Per assicurare un’adeguata soppressione ovarica nelle donne in pre e perimenopausa, il trattamento con leuprorelina deve essere somministrato per almeno 6-8 settimane prima di iniziare la terapia con un inibitore dell’aromatasi, e le iniezioni mensili di leuprorelina devono essere somministrate secondo il programma e senza interruzione durante tutta la durata del trattamento con l’inibitore dell’aromatasi.

Le donne in premenopausa al momento della diagnosi di carcinoma della mammella e che diventano amenorroiche in seguito a chemioterapia possono o meno avere una produzione continua di estrogeni dalle ovaie. Indipendentemente dallo stato mestruale, la condizione premenopausale deve essere confermata dopo la chemioterapia e prima di iniziare la terapia con leuprorelina, tramite concentrazioni ematiche di estradiolo e FSH entro gli intervalli di riferimento per le donne in premonopausa, per evitare un trattamento non necessario con leuprorelina in caso di menopausa indotta da chemioterapia.

In seguito all’inizio del trattamento con leuprorelina, è importante confermare un’adeguata soppressione ovarica (menopausa indotta da analoghi delle gonadotropine) attraverso una valutazione in serie del FSH circolante e dell’estradiolo, se questo sottogruppo di donne deve essere considerato per

la terapia con un inibitore dell’aromatasi, secondo le raccomandazioni della corrente pratica clinica. Di conseguenza, la soppressione ovarica deve essere confermata da basse concentrazioni ematiche di FSH ed estradiolo prima di iniziare il trattamento con l’inibitore dell’aromatasi e le misurazioni devono essere ripetute ogni tre mesi durante la terapia combinata con leuprorelina e inibitore dell’aromatasi. Ciò serve a evitare un aumento rebound dell’estrogeno in circolazione indotto dall’inibitore dell’aromatasi, con conseguenti implicazioni per il carcinoma della mammella. Si noti che i livelli di FSH circolante sono ridotti in risposta alla soppressione ovarica (menopausa indotta) indotta dagli analoghi delle gonadotropine, diversamente da quanto avviene nella menopausa naturale dove i livelli di FSH sono aumentati.

Le pazienti che hanno interrotto il trattamento con leuprorelina devono interrompere anche gli inibitori dell’aromatasi entro un mese dall’ultima somministrazione di leuprorelina. Si deve prestare particolare attenzione alle informazioni relative alla prescrizione dei medicinali somministrati in concomitanza, come gli inibitori dell’aromatasi, tamoxifene, gli inibitori di CDK4/6, per le relative informazioni di sicurezza quando somministrati in combinazione con leuprorelina.

Prima di iniziare il trattamento con leuprorelina, si deve valutare la densità minerale ossea, in particolare nelle donne con fattori di rischio per l’osteoporosi. Non sono disponibili dati specifici per pazienti con osteoporosi stabilita o con fattori di rischio per l’osteoporosi (ad es. abuso cronico di alcol, fumatori, terapia a lungo termine con farmaci che riducono la densità minerale ossea, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi, anamnesi familiare di osteoporosi, malnutrizione, ad es. anoressia nervosa). Poiché è probabile che la riduzione della densità minerale ossea sia più dannosa per queste pazienti, il trattamento con leuprorelina deve essere considerato su base individuale e iniziato solo se, a seguito di una valutazione molto attenta, i benefici del trattamento superano i rischi. Queste pazienti devono essere attentamente monitorate e se appropriato deve essere iniziato il trattamento o la profilassi per l’osteoporosi.

Il rischio di patologie muscoloscheletriche (incluso dolore articolare o muscoloscheletrico) con l’uso di un agonista del GnRH in combinazione con un inibitore dell’aromatasi o tamoxifene è circa l’89% con l’inibitore dell’aromatasi e circa il 76% con tamoxifene.

L’ipertensione è stata segnalata come evento avverso mirato con una frequenza molto comune con gli agonisti del GnRH in combinazione con exemestane o tamoxifene.

Le donne in premenopausa con carcinoma della mammella trattate con un agonista del GnRH in combinazione con exemestane o tamoxifene devono essere monitorate regolarmente per i fattori di rischio cardiovascolari e la pressione arteriosa.

L’iperglicemia e il diabete sono stati segnalati come eventi avversi mirati a una frequenza comune con gli agonisti del GnRH in combinazione con exemestane o tamoxifene.

Le donne in premenopausa con carcinoma della mammella trattate con un agonista del GnRH in combinazione con exemestane o tamoxifene devono essere monitorate regolarmente per i fattori di rischio per il diabete con monitoraggio del glucosio ematico su base regolare e, se appropriato, deve essere iniziato un appropriato trattamento antidiabetico secondo le linee guida nazionali.

La depressione è stata segnalata in circa il 50% delle pazienti trattate con un agonista del GnRH in combinazione con exemestane o tamoxifene, ma meno del 5% delle pazienti presentava depressione grave (grado 3-4). Le pazienti devono essere informate di conseguenza e trattate adeguatamente se si presentano sintomi. Le pazienti con depressione nota o anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate durante la terapia.

Il trattamento di donne in premenopausa con carcinoma della mammella in fase iniziale con risposta endocrina con leuprorelina in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi deve seguire un’attenta valutazione individuale dei rischi e dei benefici.

Popolazione pediatrica

Prima di iniziare la terapia, è necessaria una diagnosi precisa di pubertà precoce centrale idiopatica e/o neurogena.

La terapia consta di un trattamento a lungo termine, regolato individualmente. Politrate deve essere somministrato con la massima precisione possibile, a intervalli mensili regolari. Un ritardo eccezionale della data di iniezione di alcuni giorni (30 ± 2 giorni) non influenza i risultati della terapia.

In caso di ascesso sterile nel sito di iniezione (principalmente riportati dopo iniezione i.m. di un dosaggio superiore a quanto raccomandato) l'assorbimento di leuprorelina acetato dal deposito può essere diminuito. In questo caso i parametri ormonali (testosterone, estradiolo) devono essere controllati ad intervalli di 2 settimane (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento di bambini con tumori cerebrali progressivi deve seguire un’attenta valutazione

individuale dei rischi e dei benefici.

Il verificarsi di sanguinamento e perdite vaginali dopo la prima iniezione può essere indicativo di sospensione ormonale nelle ragazze. Un sanguinamento vaginale che perdura oltre il primo/secondo mese di trattamento deve essere indagato.

La densità minerale ossea (BMD) può diminuire durante la terapia della pubertà precoce centrale con agonisti del GnRH. Tuttavia, dopo interruzione del trattamento, la successiva maturazione della massa ossea è conservata e il picco di accrescimento della massa ossea nella tarda adolescenza non sembra essere influenzato dal trattamento.

Può verificarsi uno scivolamento dell'epifisi femorale dopo la sospensione del trattamento con GnRH. La teoria suggerita è che le basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con agonisti del GnRH indeboliscano la piastra epifisaria. L'aumento della velocità di crescita dopo la sospensione del trattamento comporta, successivamente, una riduzione della forza di taglio necessaria alla dislocazione dell'epifisi.

Nessuno studio sulle interazioni farmacocinetiche tra farmaci è stato condotto con la leuprorelina acetato. Tuttavia, poiché la leuprorelina acetato è un peptide in primo luogo degradato dagli enzimi peptidasi e non dagli enzimi citocromo P-450, come rilevato in studi specifici, e poiché il farmaco è legato alle proteine plasmatiche solo per circa il 46%, non dovrebbero verificarsi interazioni farmacocinetiche. Poiché il trattamento con deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere valutato attentamente l'uso concomitante di Politrate con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o medicinali in grado di indurre torsioni di punta, come medicinali antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Politrate è controindicato nelle donne che sono o potrebbero rimanere incinte durante il trattamento con questo medicinale (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

L’iniezione di leuprorelina acetato può causare un danno fetale quando somministrata a donne in

gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con Politrate, la gravidanza deve essere esclusa. Se il farmaco è somministrato durante la gravidanza può verificarsi un aborto spontaneo.

Allattamento

Non è noto se leuprorelina acetato viene escreto nel latte materno; pertanto Politrate non deve essere usato nelle madri che allattano. Vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato che leuprorelina può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

La capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari può essere compromessa a causa di disturbi della vista e capogiri.

Le reazioni avverse osservate con Politrate sono principalmente dovute all’azione farmacologica

specifica del medicinale, ovvero ad aumenti e riduzioni di alcuni livelli ormonali.

Uomini

Se non diversamente specificato, il seguente profilo di sicurezza di Politrate si basa sui risultati di uno studio clinico di fase III in cui pazienti affetti da cancro della prostata sono stati trattati con sei dosi mensili di Politrate somministrate per via intramuscolare e monitorati per un periodo complessivo di 26 settimane. La maggior parte degli effetti indesiderati segnalati correlati al trattamento sono stati quelli abituali associati alla terapia con soppressione della produzione di testosterone.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate con Politrate sono state vampate di calore, dolore in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, sudorazione notturna e cefalea.

Le seguenti reazioni avverse risultanti da studi clinici sono elencate secondo una classificazione per sistemi e organi e in ordine decrescente di frequenza (molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1 000, <1/100; raro: ≥1/10 000, <1/1 000; molto raro: < 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Numero e frequenza delle reazioni avverse durante la terapia di Politrate 3,75 mg negli uomini.

* in uno studio post-marketing la frequenza delle alterazioni dell'umore e della depressione nei pazienti a lungo termine è risultata comune.

In termini di gravità, il 98% di tutti gli effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati lievi o moderati. L'ottantanove per cento (89%) delle vampate di calore sono state segnalate come lievi e il nove per cento (9%) come moderate. Due casi di vampate di calore (0,2%) sono state segnalate come gravi.

Durante lo studio, 29 pazienti (18,1%) hanno segnalato un totale di 35 reazioni avverse locali (LAR) in sede di iniezione.

Le reazioni avverse locali correlate a 3,75 mg di Politrate sono quelle di solito indicate con altri prodotti simili somministrati mediante iniezione intramuscolare. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state dolore in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, livido in sede di iniezione ed eritema. Le reazioni avverse non comuni segnalate hanno riguardato reazioni in sede di iniezione, gonfiore, traumatismo ed emorragia (tabella 2).

Tabella 2. Frequenza dei pazienti con reazioni avverse locali durante la terapia con Politrate.

*Pazienti che possono rientrare in più categorie; LAR: reazioni avverse locali; SOC: Classificazione per sistemi e organi

In caso di ripetute somministrazioni di Politrate, come reazioni avverse locali ricorrenti sono state segnalate gonfiore (0,6%), dolore (0,6%), livido (0,6%) e irritazione (0,6%). Questi eventi sono stati tutti riportati come non gravi e lievi. Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse locali.

Nello studio clinico di fase I CRO-02-43 condotto su soggetti sani con somministrazione di 7,5 mg di Politrate in dose singola, è stato segnalato un solo caso di indurimento in sede di iniezione.

Altri effetti indesiderati segnalati in seguito al trattamento con leuprorelina acetato sono stati impotenza, diminuzione della libido (entrambe conseguenze farmacologiche della privazione di testosterone), edema periferico, embolia polmonare, palpitazioni, mialgia, debolezza muscolare, brividi, dispnea, vertigini periferiche, eruzione cutanea, amnesia, disturbi visivi e sensibilità della cute. L’infarto da adenoma ipofisario preesistente è stato segnalato raramente dopo la somministrazione di agonisti dell'LHRH, sia a breve che a lungo termine. Vi sono state rare segnalazioni di trombocitopenia e leucopenia. Sono stati segnalati alterazioni nella tolleranza al glucosio.

Donne

Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa e arteriosa grave, inclusi trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, ictus e attacco ischemico transitorio. Benché in alcuni casi sia stata segnalata una relazione temporale, nella maggior parte dei casi i fattori di rischio o l’uso

concomitante di farmaci sono stati elementi confondenti. Non è noto se vi sia un’associazione causale tra l’uso di agonosti del GnRH e questi eventi.

Gli eventi avversi maggiormente ricorrenti con leuprorelina sono associati all’ipoestrogenismo; quelli più frequentemente segnalati sono vampate di calore, sbalzi d’umore inclusi depressione (occasionalmente grave) e secchezza vaginale. I livelli di estrogeni tornano nella norma all’interruzione del trattamento. Lo stato di ipoestrogenismo porta ad una diminuzione lieve della densità ossea durante il trattamento, che a volte non è reversibile (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni della densità minerale ossea: in studi clinici controllati, pazienti con endometriosi (sei mesi di terapia) o fibromi dell’utero (tre mesi di terapia) sono state trattate con leuprolide a rilascio prolungato 3,75 mg. Nelle pazienti con endometriosi, la densità ossea vertebrale misurata tramite dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) si è ridotta in media del 3,9% a sei mesi rispetto al valore pretrattamento. In quelle pazienti che sono state esaminate 6 o 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento, la densità ossea media è tornata ai valori iniziali entro il 2%. Quando leuprolide a rilascio prolungato 3,75 mg è stato somministrato per tre mesi a pazienti con fibromi dell’utero, la densità minerale ossea trabecolare vertebrale valutata con quantitative digital radiography (QDR) ha rivelato una riduzione media del 2,7% rispetto al basale. Sei mesi dopo l’interruzione della terapia è stato osservato un trend verso il recupero.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse con leuprorelina basete sull’esperienza maturata dagli studi clinici in pazienti con fibromi dell’utero, endometriosi, carcinoma della mammella e protezione ovarica e dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono raggruppate secondo la classificazione per sistemi e organi di MedDRA e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro ( ≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Numero e frequenza delle reazioni avverse durante la terapia con leuprorelina acetato 3,75 mg nelle donne.

*basato sullo studio clinico con Politrate 3,75 mg in pazienti con carcinoma della prostata.

Nelle donne con carcinoma della mammella allo stadio iniziale trattate con un agonista del GnRH in combinazione con tamoxifene o un inibitore dell’aromatasi, le reazioni avverse più comunemente

osservate hanno incluso vampate di calore, patologie muscoloscheletriche, stanchezza, insonnia iperidrosi, secchezza vulvovaginale e depressione.

Popolazione pediatrica

Nella fase iniziale della terapia, si verifica un aumento a breve termine del livello dell’ormone sessuale (fenomeno “Flare-up”), seguito da un calo ai valori del range pre-puberale. A causa di questo effetto farmacologico, possono verificarsi eventi avversi, in particolare all'inizio del trattamento.

Le seguenti reazioni avverse provenienti dalle indagini cliniche sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in ordine decrescente di incidenza (comune: 1/100, <1/10; non comune: ≥1/1 000, <1/100; molto raro: < 1/10 000 e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)).

Tabella 4. Numero e frequenza delle reazioni avverse durante la terapia con leuprorelina acetato 3,75 mg nella fascia pediatrica.

*basato sullo studio clinico con Politrate 3,75 mg in pazienti con carcinoma della prostata.

**In generale, la presenza di perdite vaginali con il trattamento continuato (successivamente alla possibile emorragia da sospensione nel primo mese di trattamento) deve essere valutata come un segno di potenziale sottodosaggio. La soppressione ipofisaria deve quindi essere determinata attraverso il test LHRH.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non vi è esperienza clinica sugli effetti di un sovradosaggio acuto con Politrate o leuprorelina acetato. Negli studi clinici che hanno previsto la somministrazione quotidiana per via sottocutanea di leuprorelina acetato in pazienti con carcinoma della prostata, dosi fino a 20 mg/giorno per un massimo di due anni non hanno causato reazioni avverse diverse da quelle osservate con la dose da 1 mg/giorno.

In studi condotti su animali, dosi fino a 500 volte la dose raccomandata nell'uomo hanno portato a dispnea, diminuzione dell’attività e irritazione locale in sede di iniezione. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e la gestione deve essere sintomatica e di supporto.