Clearance Creatinina e DOAC: Dosaggio degli Anticoagulanti Orali Diretti

Il dosaggio degli anticoagulanti orali diretti (DOAC, o NAO) dipende dalla funzione renale. Le schede tecniche di dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban utilizzano la clearance della creatinina stimata con la formula di Cockcroft-Gault come criterio per la definizione della dose, la riduzione posologica e le controindicazioni. Verificare la CrCl prima di avviare o modificare la terapia con DOAC e un passaggio essenziale nella pratica clinica.

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Formula di Cockcroft-Gault per la CrCl

CrCl (mL/min) = [(140 - eta) x peso (kg) x (0,85 se femmina)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)]

Le variabili necessarie - eta, peso corporeo, sesso e creatinina sierica - sono dati disponibili nella routine clinica. Il risultato in mL/min guida la scelta della dose nei DOAC in base alle soglie indicate nella scheda tecnica.

Soglie di CrCl per i Principali DOAC

Le indicazioni riportate di seguito sono tratte dalle schede tecniche EMA/AIFA e si riferiscono alle indicazioni per la fibrillazione atriale non valvolare. Consulta sempre la scheda tecnica aggiornata del farmaco specifico per l'indicazione in trattamento.

Dabigatran (Pradaxa)

• CrCl >= 50 mL/min: dose standard 150 mg x2/die. Dose ridotta 110 mg x2/die considerata in pazienti >= 75 anni o con altri fattori di rischio emorragico.
• CrCl 30-49 mL/min: dose ridotta 110 mg x2/die raccomandata. Monitoraggio stretto della funzione renale.
• CrCl < 30 mL/min: controindicato.
• Dabigatran ha eliminazione renale di circa l'80%: e il DOAC piu sensibile alla funzione renale.

Rivaroxaban (Xarelto)

• CrCl >= 50 mL/min: dose standard 20 mg/die (con il pasto serale).
• CrCl 15-49 mL/min: dose ridotta 15 mg/die (con il pasto serale).
• CrCl < 15 mL/min: controindicato.

Apixaban (Eliquis)

La riduzione a 2,5 mg x2/die si applica quando sono presenti almeno 2 dei seguenti criteri:

• Eta >= 80 anni
• Peso <= 60 kg
• Creatinina sierica >= 1,5 mg/dL

La dose standard e 5 mg x2/die in assenza di almeno 2 di questi criteri. Controindicato con CrCl < 15 mL/min.

Edoxaban (Lixiana)

• CrCl > 50 mL/min: dose standard 60 mg/die.
• CrCl 15-50 mL/min: dose ridotta 30 mg/die.
• CrCl > 95 mL/min: la scheda tecnica segnala che l'efficacia puo essere ridotta rispetto al warfarin; valutare con attenzione l'indicazione.
• CrCl < 15 mL/min: controindicato.

Quando Usare Questo Strumento

• Prima di avviare la terapia con qualsiasi DOAC in pazienti con eta avanzata, diabete, ipertensione o malattia renale cronica nota
• Nel monitoraggio periodico della funzione renale in pazienti in terapia cronica con DOAC (almeno annuale, piu frequente con CrCl 30-60 mL/min o in caso di condizioni intercorrenti)
• In occasione di variazioni cliniche che possono influenzare la funzione renale (scompenso cardiaco acuto, disidratazione, infezioni gravi, introduzione di farmaci nefrotossici)
• Nella valutazione pre-procedurale o pre-chirurgica di pazienti in terapia anticoagulante

Limitazioni

• Le soglie posologiche riportate si basano sulle schede tecniche approvate al momento della stesura; la scheda tecnica aggiornata disponibile su AIFA o EMA rimane il riferimento ufficiale.
• La CrCl stimata con Cockcroft-Gault puo sovrastimare la funzione renale in pazienti obesi o con massa muscolare ridotta; in questi casi il giudizio clinico integra il dato calcolato.
• In pazienti con insufficienza renale acuta o con creatinina in variazione rapida, la stima non riflette la funzione renale attuale.
• Apixaban utilizza criteri combinati (eta, peso, creatinina) piuttosto che una soglia diretta di CrCl: il calcolatore della CrCl supporta la valutazione del criterio creatininico, ma il medico deve valutare i criteri complessivi secondo la scheda tecnica.

Domande Frequenti

Perche le schede tecniche dei DOAC usano Cockcroft-Gault e non CKD-EPI? I principali trial clinici su cui si basano le schede tecniche dei DOAC (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48) hanno utilizzato la formula di Cockcroft-Gault per stratificare i pazienti in base alla funzione renale. Di conseguenza, le soglie di dosaggio riportate nelle schede tecniche approvate da EMA e AIFA si riferiscono alla CrCl calcolata con Cockcroft-Gault, non all'eGFR CKD-EPI.

Con quale frequenza monitorare la funzione renale in un paziente in terapia con DOAC? Le linee guida delle societa scientifiche (ESC, EHRA) raccomandano un monitoraggio almeno annuale della funzione renale in tutti i pazienti in terapia con DOAC. Nei pazienti con CrCl 30-60 mL/min, il monitoraggio ogni 6 mesi e in genere considerato appropriato. In caso di condizioni intercorrenti che possono influenzare la funzione renale (disidratazione, infezioni, introduzione di FANS o altri nefrotossici), la rivalutazione e indicata prima del successivo controllo programmato.

Come comportarsi se la CrCl scende sotto la soglia di controindicazione in un paziente gia in terapia con DOAC? Consulta le linee guida aggiornate ESC/EHRA e la scheda tecnica del farmaco in uso. In generale, se la CrCl scende in modo confermato e stabile sotto la soglia di controindicazione, e necessario rivalutare la strategia anticoagulante con il team clinico. Non sospendere o modificare la terapia anticoagulante senza una valutazione clinica integrata del rischio trombotico ed emorragico del singolo paziente.

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Fonti

• Connolly SJ, et al. (RE-LY). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009.
• Patel MR, et al. (ROCKET-AF). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011.
• Granger CB, et al. (ARISTOTLE). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011.
• Giugliano RP, et al. (ENGAGE AF-TIMI 48). Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013.
• European Heart Rhythm Association (EHRA). Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2021.
• Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Schede tecniche DOAC. aifa.gov.it.
• European Medicines Agency (EMA). Product information: Pradaxa, Xarelto, Eliquis, Lixiana. ema.europa.eu.