Piqray 200 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Piqray 200 mg
Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby po schemacie leczenia hormonalnego (patrz punkt 5.1, a w sprawie doboru pacjentów na podstawie biomarkerów – patrz punkt 4.2).
Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie
w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.
Pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi należy kwalifikować
na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza ocenianej przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD), posiadającego znak CE, właściwego dla zamierzonego celu. Jeśli wyrób medyczny IVD posiadający znak CE nie jest dostępny, należy użyć alternatywnego, zwalidowanego testu. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę
w sposób nieprzerwany. Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg.
W razie pominięcia dawki można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu. Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze.
Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1., 15. i 29. dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu.
Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji.
Modyfikacja dawki
W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang. adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów
toksyczności.
Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR1
| Dawka produktu Piqray | Dawka i schemat dawkowania | Liczba i moc tabletek |
| Dawka początkowa | 300 mg na dobę w sposóbnieprzerwany | 2 tabletki po 150 mg |
| Pierwsze zmniejszenie dawki | 250 mg na dobę w sposóbnieprzerwany | 1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg |
| Drugie zmniejszenie dawki | 200 mg na dobę w sposóbnieprzerwany | 1 tabletka 200 mg |
| 1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. | ||
W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność.
Hiperglikemia
Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (ang. fasting glucose, FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku
≥75 lat.
Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.
Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii
| Stężenie glukozy na czczo (FG)1 | Zalecenia |
| Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na wartościach FG(w osoczu/krwi). | |
| >GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l | Modyfikacja dawki produktu leczniczego Piqray nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2. |
| >160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l | Modyfikacja dawki produktu leczniczego Piqray nie jest konieczna. Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwychdla wartości FG. |
| >250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l | Przerwać podawanie produktu leczniczego Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli FG obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu leczniczego Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli FG nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Piqray. |
| >500 mg/dl lub>27,8 mmol/l | Przerwać podawanie produktu leczniczego Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne FG w ciągu 24 godzini w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli FG obniży się do ≤500 mg/dl lub ≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG <500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie FG wynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć podawanie produktu leczniczego Piqray. |
| 1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu leczniczego aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniach klinicznych fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczasśniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniach klinicznych fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywanąnormalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray. | |
Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30
i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 72,9% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 83% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4).
Wysypka
Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki.
Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).
Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki
| Stopień nasilenia1 | Zalecenia |
| Wszystkie stopnie | Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa. |
| Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną) | Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowegow celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyć kortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce. |
| Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną) | Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniuogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu odziałaniu ogólnoustrojowym. |
| Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną) | Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidemstosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom. |
| Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jest podanie antybiotyków dożylnie;następstwa zagrażające życiu) | Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray. |
| 1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0 | |
Biegunka lub zapalenie okrężnicy
Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy
| Stopieńnasilenia1 | Zalecenie |
| Stopień 1. | Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych. |
| Stopień 2.2 | Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawy do stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom. |
| Stopień 3.2,3 | Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom. |
| Stopień 4.2,3 | Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray. |
| 1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementacjęelektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych. | |
Inne objawy toksyczności
Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)
| Stopieńnasilenia1 | Zalecenia |
| Stopień 1. lub2. | Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3. |
| Stopień 3. | Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawcemniejszej o jeden poziom2. |
| Stopień 4. | Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3. |
| 1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej ojeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni. | |
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku
≥85 lat są ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji.
Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci
w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać
w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.
Tabletki należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze
(patrz punkt 5.2).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Fulwestrant
Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1).
Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna)
U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości
(w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego)
z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie.
Ciężkie reakcje skórne
Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych. W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 2 (0,5%) i
3 (0,8%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie
reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz punkt 4.8).
Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie.
Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa.
W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Nie należy go ponownie podawać u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2).
Hiperglikemia
U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem.
W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 1 z 18 pacjentów [5,6%] stopnia 1.-2. oraz u 15 z 18 pacjentów [83,3%]
stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 55 ze 192 pacjentów [28,6%] stopnia 1.-2. oraz u 91 ze
192 pacjentów [47,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 21 z 91 pacjentów [23,1%]
stopnia 1.-2. i u 47 z 91 pacjentów [51,6%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 10 z 46 pacjentów
[21,7%] stopnia 1.-2. i u 22 z 46 pacjentów [47,8%] stopnia 3.-4.)
Hiperglikemia może wystąpić szybko po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo.
W badaniu klinicznym fazy III CBYL719C2301 u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie
zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray.
Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna).
Tabela 6 Harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo
| Zalecany harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c u wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray | Zalecany harmonogram kontroli stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c u pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray | |
| W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray | Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c orazzoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2). | |
| Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray | Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc. | |
| Należy regularnie kontrolować/pacjent powinien samodzielnie kontrolować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego*. | Należy kontrolować/pacjent powinien samodzielnie kontrolować stężenie glukozy na czczo codzienniew pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować kontrolę stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowania z hiperglikemią, zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego*. | |
| Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnieco 3 miesiące. | ||
| Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray | Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu. | |
| W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika należącego do fachowego personelu medycznego mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. | ||
| * Kontrolowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych. | ||
Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała).
Spośród 258 pacjentów z hiperglikemią u 86% (222/258) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 74,4% (192/258) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami).
Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 204 pacjentów. Dziewiętnastu (9,3%) spośród tych 204 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 76 pacjentów; 15 (19,7%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii.
Spośród 206 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. u 195 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do
10 dni).
Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=80), u 95,0% (n=76) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I
i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniach klinicznych fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie obserwować.
Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Zapalenie płuc
U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób,
u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny. Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc.
Biegunka lub zapalenie okrężnicy
Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia
okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu.
Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy u 57,7% pacjentów (n=217) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 6,1% (n=23) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=94) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 49,5 dni (zakres: 1 do 1 731 dni).
W zbiorczym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych III fazy zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 4,8% pacjentów, a 2,7% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki. U 217 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 62,2% (135/217).
W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2).
Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych.
Martwica kości szczęki
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem.
Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray.
U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie
medyczne.
Objawy zajęcia narządów trzewnych
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów
z objawami zajęcia narządów trzewnych.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy
produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu
Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP)
Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro. BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem).
Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności
alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb. W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUCinf średnio o 21% i wartości Cmax o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUCinf zmniejszyła się o 30%,
a wartość Cmax o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).
Induktory CYP3A4
Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia Cmax alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło Cmax alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59%
i AUC o 74%.
Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.
Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb
Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania alpelisybu jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z alpelisybem, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2).
W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (zmniejszenie wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4. Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg.
U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cmax w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.
Substancje będące substratami transporterów
Badania in vitro wskazywały, że alpelisyb (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując alpelisyb w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ alpelisyb może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.
Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między
alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.
Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować
go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1).
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód.
W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3).
Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie leczenia i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.
Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.
Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego
zawierającego fulwestrant.
Ciąża
Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1).
Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt.
Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray.
Płodność
Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może zmniejszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od 376 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badań III fazy kontrolowanych placebo i prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby CBYL719C2301 (N=284) i CBYL719C2303 (N=92).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (77,4%), zwiększenie stężenia kreatyniny (68,9%), biegunka (57,7%), zmniejszenie liczby limfocytów (56,4%), wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (54,5%), wysypka (50,0%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (47,6%), nudności (46,3%), niedokrwistość (45,7%),
zmęczenie (43,4%), zwiększenie aktywności lipazy (40,2%), zmniejszenie łaknienia (35,4%), zapalenie jamy ustnej (27,1%), zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu (26,9%), wymioty (26,9%), zmniejszenie masy ciała (25,0%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (24,5%), hipokalcemia (23,7%), oraz zapalenie błon śluzowych (20,5%).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (35,6%), wysypka (20,2%), wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (13,3%), zmniejszenie liczby limfocytów (8,8%), zwiększenie aktywności lipazy (6,6%), biegunka (6,1%), zmniejszenie masy ciała (5,9%), zmęczenie (5,3%), hipokaliemia
(5,1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4,5%), niedokrwistość (4,0%), nadciśnienie tętnicze (4,0%) , zwiększenie stężenia kreatyniny (2,9%), zapalenie jamy ustnej (2,9%), nudności (2,4%), martwica kości szczęki (2,4%), zapalenie błon śluzowych (2,4%), i ostre uszkodzenie nerek (2,1%).
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były:
hiperglikemia (5,6%), wysypka (5,1%), biegunka (2,7%) i zmęczenie (1,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie
każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do
<1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu
| Działanie niepożądane | Dowolny stopień (%) | Stopień 3. lub 4. (%) | |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |||
| Zakażenia dróg moczowych1 | Często | 35 (9,3) | 2 (0,5)* |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |||
| Niedokrwistość | Bardzo często | 172 (45,7) | 15 (4,0)* |
| Zmniejszenie liczby limfocytów | Bardzo często | 212 (56,4) | 33 (8,8) |
| Zmniejszenie liczby płytek krwi | Bardzo często | 53 (14,1) | 3 (0,8) |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |||
| Nadwrażliwość2 | Często | 13 (3,5) | 2 (0,5)* |
| Działanie niepożądane | Dowolny stopień (%) | Stopień 3. lub 4. (%) | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |||
| Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu | Bardzo często | 291 (77,4) | 134 (35,6) |
| Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu | Bardzo często | 101 (26,9) | 1 (0,3) |
| Zmniejszenie łaknienia (apetytu) | Bardzo często | 133 (35,4) | 7 (1,9)* |
| Hipokaliemia | Bardzo często | 48 (12,8) | 19 (5,1) |
| Hipokalcemia3 | Bardzo często | 89 (23,7) | 6 (1,6) |
| Obniżenie stężenia magnezu | Bardzo często | 40 (10,6) | 2 (0,5)* |
| Odwodnienie | Często | 10 (2,7) | 1 (0,3)* |
| Kwasica ketonowa4 | Niezbyt często | 3 (0,8) | 3 (0,8) |
| Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (ang. Hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS)# | Nieznana | Nieznana | Nieznana |
| Zaburzenia psychiczne | |||
| Bezsenność | Często | 28 (7,4) | |
| Zaburzenia układu nerwowego | |||
| Ból głowy5 | Bardzo często | 60 (16,0) | 2 (0,5)* |
| Zaburzenie smaku6 | Bardzo często | 52 (13,8) | 1 (0,3)* |
| Zaburzenia oka | |||
| Nieostre widzenie | Często | 16 (4,3) | 1 (0,3)* |
| Suchość oczu | Często | 10 (2,7) | |
| Zapalenie błony naczyniowej oka | Nieznana | Nieznana | Nieznana |
| Zaburzenia naczyniowe | |||
| Nadciśnienie tętnicze | Często | 34 (9,0) | 15 (4,0) |
| Obrzęk limfatyczny | Często | 20 (5,3) | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |||
| Zapalenie płuc7 | Często | 6 (1,6) | 2 (0,5) * |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |||
| Biegunka | Bardzo często | 217 (57,7) | 23 (6,1)* |
| Nudności | Bardzo często | 174 (46,3) | 9 (2,4)* |
| Zapalenie jamy ustnej8 | Bardzo często | 102 (27,1) | 11 (2,9)* |
| Wymioty | Bardzo często | 101 (26,9) | 2 (0,5)* |
| Ból brzucha | Bardzo często | 63 (16,8) | 5 (1,3)* |
| Niestrawność | Bardzo często | 39 (10,4) | 1 (0,3) |
| Ból zęba | Często | 13 (3,5) | 1 (0,3)* |
| Zapalenie dziąseł | Często | 11 (2,9) | 1 (0,3)* |
| Ból dziąseł | Często | 12 (3,2) | |
| Zapalenie kącików ust | Często | 8 (2,1) | |
| Zapalenie trzustki | Niezbyt często | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| Zapalenie okrężnicy# | Nieznana | Nieznana | Nieznana |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |||
| Wysypka9 | Bardzo często | 188 (50,0) | 76 (20,2)* |
| Łysienie | Bardzo często | 63 (16,8) | |
| Świąd | Bardzo często | 61 (16,2) | 3 (0,8)* |
| Suchość skóry10 | Bardzo często | 56 (14,9) | 1 (0,3)* |
| Rumień11 | Często | 22 (5,9) | 3 (0,8)* |
| Zapalenie skóry12 | Często | 12 (3,2) | 2 (0,5)* |
| Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa | Często | 7 (1,9) | |
| Rumień wielopostaciowy | Niezbyt często | 3 (0,8) | 2 (0,5)* |
| Zespół Stevensa-Johnsona | Niezbyt często | 2 (0,5) | 2 (0,5)* |
| Reakcja polekowa z eozynofilią i objawamiogólnymi (DRESS)#- | Nieznana | Nieznana | Nieznana |
| Obrzęk naczynioruchowy# | Nieznana | Nieznana | Nieznana |
| Działanie niepożądane | Dowolny stopień (%) | Stopień 3. lub 4. (%) | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |||
| Kurcze mięśni13 | Często | 26 (6,9) | |
| Ból mięśni | Często | 23 (6,1) | 2 (0,5)* |
| Martwica kości szczęki14 | Często | 19 (5,1) | 9 (2,4)* |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |||
| Ostra niewydolność nerek | Często | 22 (5,9) | 8 (2,1) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |||
| Zmęczenie15 | Bardzo często | 163 (43,4) | 20 (5,3)* |
| Zapalenie błon śluzowych | Bardzo często | 77 (20,5) | 9 (2,4)* |
| Obrzęki obwodowe | Bardzo często | 56 (14,9) | |
| Gorączka | Bardzo często | 61 (16,2) | 3 (0,8) |
| Suchość błon śluzowych16 | Bardzo często | 46 (12,2) | 1 (0,3) |
| Obrzęk17 | Często | 23 (6,1) | |
| Badania diagnostyczne | |||
| Zmniejszenie masy ciała | Bardzo często | 94 (25,0) | 22 (5,9)* |
| Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi | Bardzo często | 259 (68,9) | 11 (2,9) |
| Zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy | Bardzo często | 205 (54,5) | 50 (13,3) |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej | Bardzo często | 179 (47,6) | 17 (4,5) |
| Zwiększenie aktywności lipazy | Bardzo często | 151 (40,2) | 25 (6,6) |
| Wydłużenie czasu częściowej tromboplastynypo aktywacji (aPTT) | Bardzo często | 92 (24,5) | 3 (0,8)* |
| Zmniejszenie stężenia albuminy | Bardzo często | 50 (13,3) | 1 (0,3)* |
| Zwiększenie stężenia hemoglobinyglikowanej | Często | 10 (2,7) | |
| * Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Hipokalcemia: w tym także zmniejszenie stężenia wapnia skorygowanego4 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)5 Ból głowy: w tym także dyskomfort dotyczący głowy6 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych7 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc8 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej9 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypkagrudkowa, swędząca wysypka10 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata11 Rumień: w tym także rumień uogólniony12 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry13 Kurcze mięśni: w tym także dyskomfort w obrębie mięśni14 Martwica kości szczęki: w tym także martwica kości15 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)16 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy, suchość warg17 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek | |||
Opis wybranych działań niepożądanych
Hiperglikemia
W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy hiperglikemię zgłoszono u 258 (68,6%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG ≥160-250 mg/dl), 3.
(FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 17,3%, 33,5% i 4,0% pacjentów.
Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 51% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-125 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,8% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). Łącznie u 76% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG >160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 1 458 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych). Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 8 dni (95% CI: od 8 do 10 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U 95,0% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego).
Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4.
Wysypka
W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry, wysypki polekowej i wysypki narządów płciowych) zgłoszono u 195 (51,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 13,0% i 20,7% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni).
Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 28,9% w porównaniu z 51,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 14,1% w porównaniu z 20,7% dla stopnia 3. oraz 4,4% w porównaniu z 5,1% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray.
Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty)
W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 57,7%, 46,3% i 26,9% pacjentów (patrz Tabela 7).
Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 18,9% i 6,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2. wyniosła 49,5 dnia (przedział: od 1 dnia do 1 731 dni).
W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 40/197 (20,3%) i 135/217 (62,2%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów.
Martwica kości szczęki
W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,1% pacjentów (19/376) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Wszyscy pacjenci, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowali wcześniej lub jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W zbiorczym zestawie danych do oceny bezpieczeństwa w badaniach klinicznych III fazy u pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (44,6%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (32,4%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36,1% pacjentów
w porównaniu z 47,8% pacjentów w wieku ≥75 lat.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę.
Postępowanie
We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.
Właściwości farmakologiczne - Piqray 200 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM03
Mechanizm działania
Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu
(ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji”
(ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo.
W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA.
In vivo, alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej
w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi.
Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu
z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA.
Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badanie CBYL719C2301
Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu
z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu
podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn
z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze
aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego
zakończeniu.
Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA
i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy
leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6.
W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub
H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie
u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.
Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było
w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio
u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1.
Łącznie u 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób. Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów.
Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia.
W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni).
Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,
RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem
końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA.
Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS
u pacjentów bez mutacji PIK3CA.
Pierwotna analiza skuteczności
Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwotnej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie
z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu
z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).
Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.
| Piqray + fulwestrant (n=169) | Placebo + fulwestrant (n=172) | |
| Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI) | ||
| Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza# | ||
| Kohorta osób z mutacją PIK3CA | 11,0 | 5,7 |
| (N=341) | (7,5 do 14,5) | (3,7 do 7,4) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,65 (0,50 do 0,85) | |
| Wartość pa | 0,00065 | |
| Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*# | ||
| Kohorta osób z mutacją PIK3CA | 11,1 | 3,7 |
| (N=173) | (7,3 do 16,8) | (2,1 do 5,6) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI) | 0,48 (0,32 do 0,71) | |
| Wartość p | Nie dotyczy | |
| CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentówa Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją.# Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek | ||
W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych
według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów
w płucach/wątrobie.
Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6)
w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8)
w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem.
Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292)
i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem. Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników.
Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem.
W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).
Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172)
Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172)
Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81]
Mediany Kaplana-Meiera (miesiące)
Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7
100
Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0
Placebo + Fulv : 5.7
Prawdopodobieństwo niewystąpienia
zdarzenia (%)
80
Event-free probability (%)
60
40
20
0
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Time (Months)
Czas (miesiące)
Liczba osób pozostających w grupie ryzyka
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
| Czas (miesiące) | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 | 52 | 56 |
| Alpelisyb + fulw. | 169 | 123 | 85 | 66 | 54 | 44 | 37 | 29 | 24 | 18 | 12 | 6 | 1 | 0 | 0 |
| Placebo + fulw. | 172 | 89 | 67 | 51 | 40 | 33 | 22 | 13 | 10 | 7 | 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Alpelisib + Fulv
Placebo + Fulv
Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego
W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p≤0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2).
Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.
Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172)
Współczynnik ryzyka = 0,86
95% CI [0,64; 1,15]
Mediany Kaplana-Meiera (miesiące)
Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4
Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15
100
Prawdopodobieństwo niewystąpienia
zdarzenia (%)
80
Censoring Times
Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172)
Event-free probability (%)
60
Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15]
Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3
Placebo + Fulv : 31.4
Logrank p-value 1-sided = 0.15
40
20
0
Time (Months)
Czas (miesiące)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
Time (Months)
Number of subjects still at risk
Liczba osób pozostających w grupie ryzyka
Czas (miesiące)
Alpelisyb + fulw. Placebo + fulw.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
169 162 159 156 145 141 138 133 126 122
172 164 155 150 149 143 133 126 119 115
20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54
Alpelisib + Fulv
112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0
Placebo + Fulv
111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0
U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej
alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2),
w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95%
CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).
Kohorta bez mutacji PIK3CA
U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano
korzystnego wpływu na PFS.
Badanie CBYL719C2303
Produkt leczniczy Piqray oceniano także w randomizowanym, międzynarodowym badaniu III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, w którym alpelisyb stosowano w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie i u mężczyzn z HR+, HER2- (definiowanym na podstawie wyniku 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym [IHC], lub wyniku 2+ w badaniu IBH/z ujemnym wynikiem hybrydyzacji in situ [ISH-]) zaawansowanym rakiem piersi z mutacją PIK3CA, u których doszło do progresji lub nawrotu choroby podczas lub po leczeniu inhibitorem aromatazy (IA) w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6.
W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy skuteczności (data odcięcia danych:15 października 2024 r.) łącznie 188 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej alpelisyb w dawce 300 mg w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy otrzymującej placebo
w skojarzeniu z fulwestrantem. Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na obecność przerzutów do płuc i (lub) wątroby oraz wcześniejsze leczenie inhibitorem (inhibitorami) CDK4/6 (leczenie adjuwantowe w porównaniu z leczeniem choroby z przerzutami).
Mediana wieku pacjentów wyniosła 62 lata (zakres: 32 do 84 lat). Ogółem 41,0% pacjentów było
w wieku 65 lat lub starszym. Większość pacjentów włączonych do badania była rasy białej (89,9%). Populacja badania obejmowała dwóch mężczyzn leczonych placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. Łącznie u 60,1% i 38,3% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł odpowiednio 0 i 1.
U wszystkich pacjentów występował zaawansowany rak piersi z mutacją PIK3CA i wcześniejszym leczeniem inhibitorem aromatazy i inhibitorem CDK4/6. Dziewięćdziesięciu trzech (98,9%) pacjentów otrzymało ostatnią wcześniejszą terapię inhibitorem CDK4/6 w ramach leczenia choroby z przerzutami, natomiast 1 (1,1%) pacjent otrzymał to leczenie w ramach terapii adjuwantowej.
Najczęściej stosowanym inhibitorem aromatazy był letrozol, a rybocyklib i palbocyklib były najczęściej stosowanymi inhibitorami CDK4/6. Ostatnie leczenie hormonalne przed włączeniem do badania było stosowane z powodu przerzutów u 97,3% pacjentów, a u 9,6% pacjentów było ono stosowane w ramach leczenia adjuwantowego. Łącznie u 83,5% pacjentów występującą chorobę uznano za oporną na hormonoterapię; pierwotną oporność na hormonoterapię (oporność de novo) obserwowano u 6,9% pacjentów, a wtórną oporność na hormonoterapię (nawrót/progresja choroby po początkowej odpowiedzi na leczenie) - u 76,6% pacjentów. W przypadku leczenia choroby
z przerzutami wcześniejszą chemioterapię otrzymało 12,8% i 18,1% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu
z fulwestrantem.
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby, stan sprawności według ECOG, łączna wielkość guza oraz wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe były dobrze wyważone pomiędzy grupami badania.
W fazie leczenia randomizowanego alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo podawano doustnie raz na dobę w sposób ciągły. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w 1. i 15. dniu cyklu 1., a następnie w 1. dniu 28-dniowego cyklu w fazie leczenia.
Pacjentom wolno było zmienić leczenie z placebo na alpelisyb po potwierdzeniu progresji choroby przez niezależny komitet oceniający, nieznający przydziału do grup terapeutycznych (ang. Blinded Independent Review Committee, BIRC).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było PFS oceniane według kryteriów RECIST
w. 1.1, na podstawie oceny BIRC. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: OS, całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i wskaźnik korzyści klinicznej (ang. clinical benefit rate, CBR), na podstawie ocen przeprowadzonych przez BIRC.
Pierwotna analiza skuteczności
Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwotnej analizie PFS (data odcięcia danych: 15 października 2024 r.), wykazując statystycznie istotną poprawę PFS w ocenie BIRC u pacjentów otrzymujących alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 9 i Rycina 3).
Całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentek z mierzalną chorobą w momencie rozpoczęcia badania wyniósł 24,7% (95% CI: 16,0; 35,3) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 4,4% (95% CI: 1,2; 11,0) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (data odcięcia danych: 15 października 2024 r.).
Tabela 9 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2303 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 15 października 2024 r.
| Parametry skuteczności | Piqray + fulwestrant (n=94) | Placebo + fulwestrant (n=94) |
| Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności | ||
| Przeżycie wolne od progresji chorobya | ||
| Zdarzenia (progresja lub zgon), n (%) | 62 (66,0) | 79 (84,0) |
| Progresje | 56 (59,6) | 70 (74,5) |
| Zgony | 6 (6,4) | 9 (9,6) |
| Mediana (miesiące) (95% CI) | 7,4 (5,52; 9,10) | 2,8 (1,94; 3,84) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)b | 0,52 (0,37; 0,72) | |
| Wartość pc | <0,0001 | |
| CI = przedział ufności; n = liczba pacjentówa Na podstawie oceny BIRCb Model Coxa ze stratyfikacją z wykorzystaniem tych samych czynników stratyfikacji co w teścielog-rankc Wartość p uzyskano na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją przy ogólnym jednostronnympoziomie istotności 2,5%. | ||
Time (months) Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.
Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw. Placebo + fulw.
Test log-rank ze stratyfikacją i model Coxa ze stratyfikacją wykorzystujący warstwy według IRT definiowane na podstawie (i) obecności przerzutów do płuc i (lub) wątroby.
Liczba osób pozostających w grupie ryzyka
Czas (miesiące)
Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw.
Placebo + fulw.
Prawdopodobieństwo niewystąpienia
zdarzenia (%)
Rycina 3 Badanie C2303 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie BIRC (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 15 października 2024 r.
Ostateczna analiza OS
Ostateczną analizę OS przeprowadzono u 212 pacjentów (105 z grupy otrzymującej alpelisyb
w skojarzeniu z fulwestrantem i 107 z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem), w dniu odcięcia danych 26 maja 2025 r., przy czym w porównaniu z analizą pierwotną losowo przydzielono dodatkowych 24 pacjentów (11 do grupy otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu
z fulwestrantem oraz 13 do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem) W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy łącznie zgłoszono 34 (32,4%) zgony w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 50 (46,7%) zgonów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,64 (95% CI: 0,41; 0,99; nominalna wartość p=0,021, test jednostronny). Mediana OS wyniosła 29,5 miesiąca (95% CI: 20,17, NE) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 23,8 miesiąca (95% CI: 17,28; 28,52) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 4). Czterdziestu trzech pacjentów leczonych placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (40,2%) z progresją choroby potwierdzoną przez BIRC przeszło do grupy leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem.
Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw. Placebo + fulw.
Test log-rank ze stratyfikacją i model Coxa ze stratyfikacją wykorzystujący warstwy według IRT definiowane na podstawie (i) obecności przerzutów
do płuc i (lub) wątroby.
Czas (m
Liczba osób pozostających w grupie ryzyka
iesiące)
Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw.
Placebo + fulw.
Prawdopodobieństwo niewystąpienia
zdarzenia (%)
Rycina 4 Badanie C2303 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS) z datą odcięcia danych w dniu 26 maja 2025 r.
Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2101
Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowych badań.
W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu. Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby
u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów
z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób.
Wchłanianie
Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg).
Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia.
Wpływ pokarmu
Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu. U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 73%, a wartości Cmax
o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUCinf o 77%, a wartości Cmax o 145%
w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUCinf, przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze.
Dystrybucja
Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%).
Metabolizm
W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji
z udziałem CYP3A4. Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego
i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta.
Eliminacja
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.
W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma mniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2,0%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni.
Liniowość lub nieliniowość
Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej,
przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę.
Interakcje metaboliczne
Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6
W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej. Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki.
U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUCinf i Cmax w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9.
W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC spadło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4.
Induktory CYP3A4
W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Interakcje oparte na transporterach
Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej.
Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1)
i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie ogólnoustrojowe frakcji niezwiązanej w stanie stacjonarnym (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC50, dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną. Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie.
Szczególne grupy pacjentów
Wpływ wieku, masy ciała i płci
W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają
w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym
modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray.
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)
Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie
są dostępne.
Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)
157 spośród 376 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniach fazy III było w wieku ≥65 lat, a 46 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).
Rasa/pochodzenie etniczne
W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray.
Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej.
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów
z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m2)/ (CLcr od 60 do
<90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do
<60 ml/min/1,73 m2), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla Cmax; 1,26 dla AUClast/AUCinf) zaburzeniami czynności wątroby.
Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).
Dane farmaceutyczne - Piqray 200 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza
Magnezu stearynian Otoczka tabletki
Hypromeloza
Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol
Talk
Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.
Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych.
Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane
Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).
Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).
Piqray 150 mg tabletki powlekane
Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych.
Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane
Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych.
Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.