Xalkori 200 mg kapsułki twarde

XALKORI w monoterapii jest wskazany w:

• leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-dodatni NDRP, ang. anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer),

• leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca,

• leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca,

• leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 1 do < 18 lat) z nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALK- dodatni ALCL, ang. anaplastic lymphoma kinase positive anaplastic large cell lymphoma),

• leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 1 do < 18 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim nieoperacyjnym zapalnym guzem miofibroblastycznym (ALK-dodatni IMT, ang. anaplastic lymphoma kinase positive inflammatory myofibroblastic tumour).

Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Badanie ALK i ROS1

Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1 (informacje o testach wykorzystywanych

w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP, ROS1-dodatni NDRP, ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT. Ocenę należy przeprowadzić w laboratoriach z udokumentowanym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Zalecany schemat dawkowania kryzotynibu to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły.

Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Zalecany schemat podawania dawki początkowej kryzotynibu u dzieci i młodzieży opiera się na powierzchni ciała (BSA ang. body surface area). Zalecana dawka kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT to 280 mg/m² pc., podawane doustnie dwa razy na dobę do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m² podano w tabeli 1. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc kapsułki kryzotynibu o różnych mocach.

Tabela 1. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) ≥ 1,34 m²: zalecana dawka początkowa kryzotynibu w kapsułkach*

* Dotyczy produktu XALKORI w postaci kapsułek twardych o mocy 200 mg i 250 mg.

** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m² należy odnieść się do tabeli 2.

U dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m² należy stosować produkt XALKORI w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m² podano w tabeli 2.

Granulat jest umieszczony w kapsułkach o 3 mocach: 20 mg, 50 mg i 150 mg kryzotynibu. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc granulat kryzotynibu w kapsułkach do otwierania o różnych mocach. Do podania pojedynczej dawki nie będą potrzebne więcej niż 4 kapsułki (patrz tabela 2).

Tabela 2. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) od 0,38 m² do 1,33 m²: zalecana dawka początkowa kryzotynibu w granulacie*

* Dotyczy kryzotynibu w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania o mocy 20 mg, 50 mg i 150 mg.

** Nie ustalono zalecanego dawkowania u pacjentów z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,38 m². W przypadku dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m² należy odnieść się do tabeli 1.

Kryzotynib należy podawać dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej.

Dostosowanie dawki

W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki.

Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

U 1722 dorosłych pacjentów leczonych kryzotynibem z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP w badaniach klinicznych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia produktu były neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów leczonych kryzotynibem w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę, dawkę kryzotynibu należy zmniejszyć według schematu opisanego poniżej.

• Pierwsze zmniejszenie dawki: XALKORI 200 mg doustnie dwa razy na dobę

• Drugie zmniejszenie dawki: XALKORI 250 mg doustnie raz na dobę

• Odstawienie na stałe, jeżeli pacjent nie jest w stanie tolerować produktu XALKORI w dawce 250 mg doustnie raz na dobę

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w tabelach 3 i 4. W przypadku pacjentów leczonych dawką kryzotynibu mniejszą niż 250 mg dwa razy na dobę należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszania dawki, podanymi odpowiednio w tabelach 3 i 4.

Tabela 3. Dorośli pacjenci: dostosowanie dawki produktu XALKORI – hematologiczne działania toksyczne^a,b

1. Z wyjątkiem limfopenii (o ile nie jest związana ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi).

2. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia i leukopenia, patrz również punkty 4.4 i 4.8.

3. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane).

4. W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4.

5. U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny.

Tabela 4. Dorośli pacjenci: dostosowanie dawki produktu XALKORI – niehematologiczne działania toksyczne

1. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane).

2. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia ≥ 3. (patrz punkty 4.4 i 4.8).

3. U pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny.

4. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

5. Częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń na minutę.

6. Odstawić na stałe w przypadku nawrotu.

   Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

   Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży leczonych zalecaną dawką początkową, należy zmniejszyć dawkę produktu XALKORI u dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m², jak przedstawiono w tabeli 5.

   Tabela 5. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) ≥ 1,34 m²: zalecane zmniejszenie dawki produktu XALKORI w postaci kapsułek*

   Powierzchniaciała (BSA)**	Pierwsze zmniejszenie dawki		Drugie zmniejszenie dawki***
   	Dawka(dwa razy na dobę*)	Całkowitadawka dobowa	Dawka(dwa razy na dobę*)	Całkowitadawka dobowa
   1,34–1,69 m2	250 mg	500 mg	200 mg	400 mg
   ≥ 1,70 m2	400 mg	800 mg	250 mg	500 mg

   * Dotyczy produktu XALKORI w postaci kapsułek twardych o mocy 200 mg i 250 mg.

   ** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m² należy odnieść się do tabeli 6.

   *** U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, należy całkowicie przerwać leczenie.

   Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki u dzieci i młodzieży leczonych zalecaną dawką początkową, dawkę produktu XALKORI u dzieci i młodzieży z BSA < 1,34 m² należy zmniejszyć, jak przedstawiono w tabeli 6.

   Tabela 6. Dzieci i młodzież o powierzchni ciała (BSA) od 0,38 m² do 1,33 m²: zalecane zmniejszenie dawki produktu XALKORI w postaci granulatu*

   Powierzchnia ciała (BSA)**	Pierwsze zmniejszenie dawki		Drugie zmniejszenie dawki***
   	Dawka(dwa razy na dobę)	Całkowitadawka dobowa	Dawka(dwa razy na dobę)	Całkowitadawka dobowa
   0,38 do 0,46 m2	90 mg(2 × 20 mg + 1 × 50 mg)	180 mg	70 mg(1 × 20 mg + 1 × 50 mg)	140 mg
   0,47 do 0,51 m2	100 mg(2 × 50 mg)	200 mg	80 mg(4 × 20 mg)	160 mg
   0,52 do 0,61 m2	120 mg(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)	240 mg	90 mg(2 × 20 mg + 1 × 50 mg)	180 mg
   0,62 do 0,80 m2	150 mg(1 × 150 mg)	300 mg	120 mg(1 × 20 mg + 2 × 50 mg)	240 mg
   0,81 do 0,97 m2	200 mg(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)	400 mg	150 mg(1 × 150 mg)	300 mg
   0,98 do 1,16 m2	220 mg(1 × 20 mg + 1 × 50 mg +1 × 150 mg)	440 mg	170 mg(1 × 20 mg + 1 × 150 mg)	340 mg
   1,17 do 1,33 m2	250 mg(2 × 50 mg + 1 × 150 mg)	500 mg	200 mg(1 × 50 mg + 1 × 150 mg)	400 mg

   * Dotyczy kryzotynibu w postaci granulatu w kapsułkach do otwierania o mocy 20 mg, 50 mg i 150 mg.

   ** W przypadku dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,34 m² należy odnieść się do tabeli 5.

   *** U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, należy całkowicie przerwać leczenie.

   Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT przedstawiono odpowiednio w tabelach 7 i 8.

   Tabela 7. Dzieci i młodzież: dostosowanie dawki produktu XALKORI z powodu hematologicznych działań niepożądanych

   Stopień według CTCAEa	Dawkowanie produktu XALKORI
   Bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC)
   Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 4.	Pierwsze wystąpienie: odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę.Drugie wystąpienie:Odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu powikłanego gorączką neutropeniczną lub zakażeniem.W przypadku wystąpienia niepowikłanej neutropenii stopnia 4. produkt należy odstawić na stałe lub do czasu uzyskania stopnia≤ 2., a następnie wznowić podawanie, stosują kolejną mniejszą dawkę.b
   Liczba płytek krwi
   Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. (z jednoczesnymkrwawieniem)	Odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę.
   Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 4.	Odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowićpodawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę. W przypadku wystąpienia nawrotu produkt należy odstawić na stałe.
   Niedokrwistość
   Stopnia 3.	Odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę.
   Stopnia 4.	Odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowićpodawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę. W przypadku wystąpienia nawrotu produkt należy odstawić na stałe.

   1. Stopień ustalony na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane), wersja 4.0.

   2. U pacjentów, u których występuje nietolerancja produktu XALKORI po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w tabelach 5 i 6.

Zaleca się regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z rozmazem co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co najmniej raz w miesiącu. Jeśli u pacjenta wystąpią nieprawidłowości w wynikach badań, gorączka lub zakażenie stopnia 3. lub 4., wówczas zaleca się częstsze wykonywanie badań.

Tabela 8. Dzieci i młodzież: dostosowywanie dawki produktu XALKORI z powodu wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych

1. Stopień ustalony na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane), wersja 4.0.

2. Wartość spoczynkowa częstości akcji serca poniżej norm przyjętych dla 2,5 percentyla, właściwych dla danego wieku.

3. Odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu.

   Stopień według CTCAEa

   Dawka produktu XALKORI

4. U pacjentów, u których występuje nietolerancja kryzotynibu po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w tabelach 5 i 6.

Zaburzenia czynności wątroby

Kryzotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Leczenie kryzotynibem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabele 4 i 8 oraz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) nie zaleca się dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [z aktywnością AspAT > górnej granicy normy (GGN) i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN lub z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym GGN, lecz nie więcej

niż 1,5 raza]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od > 1,5 × GGN do ≤ 3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki kryzotynibu zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży opierają się na danych pochodzących z badania klinicznego przeprowadzonego z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (z aktywnością AspAT > GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ GGN lub z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > GGN, ale ≤ 1,5 × GGN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥ 60 i < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz na dobę. Po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg dwa razy na dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży opierają się na informacjach uzyskanych od pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥ 60 i < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 i < 60 ml/min) zaburzniami czynności nerek na podstawie obliczenia według wzoru Schwartza. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), niewymagających dializy, jest dawka określona w

ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6. Dawkę można zwiększyć do dawki określonej w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie BSA, jak przedstawiono w tabelach 5 i 6, oraz na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Dane nie są dostępne.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kryzotynibu określono u dzieci i młodzieży w wieku od

3 do < 18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku od 2 do < 18 lat z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT (patrz punkty 4.8 i 5.1). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności kryzotynibu u dzieci w wieku poniżej 3 lat z ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku poniżej

2 lat z ALK-dodatnim IMT. Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Produkt XALKORI można przyjmować po posiłku lub na czczo. Produktem XALKORI w postaci granulatu nie należy posypywać żywności. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jeśli pominięto dawkę, należy ją przyjąć jak tylko pacjent lub opiekun przypomni sobie o tym, chyba że do następnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Produkt XALKORI kapsułki twarde 200 mg i 250 mg należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać ani otwierać.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Granulatu w kapsułkach do otwierania nie należy żuć, rozgniatać ani posypywać na żywność. Nie wolno połykać kapsułki, należy ją ostrożnie otworzyć w następujący sposób:

• Kapsułkę należy trzymać w taki sposób, aby nadruk „Pfizer” znajdował się na górze i postukać w nią, aby upewnić się, że cały granulat znajduje się w dolnej połowie kapsułki.

• Dolną część kapsułki należy delikatnie ścisnąć.

• Górną i dolną część kapsułki należy przekręcić w przeciwnych kierunkach i rozsunąć, aby otworzyć kapsułkę.

• Granulat można podawać na 2 sposoby po otwarciu kapsułki (kapsułek):

  1. Wysypanie zawartości bezpośrednio do jamy ustnej pacjenta; LUB

  2. Wysypanie zawartości do dostarczonego przez użytkownika suchego dozownika do podawania doustnego (np. łyżki, miarki na lek). Następnie granulat podaje się do jamy ustnej pacjenta za pomocą dozownika.

• Niezależnie od wybranego sposobu, należy postukać w kapsułkę, aby zapewnić podanie całej zawartości granulatu.

Jeżeli nie można przyjąć jednorazowo całej przepisanej dawki granulatu w kapsułkach do otwierania, granulat w kapsułkach do otwierania należy podawać porcjami aż do podania całej przepisanej dawki.

Natychmiast po podaniu każdej porcji, należy podać wystarczającą ilość wody, aby zapewnić połknięcie całego leku. Po połknięciu produktu można spożyć inne płyny lub pokarmy (z wyjątkiem przypadków podanych w punkcie 4.5, „Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu”).

Szczegółowe piktogramy dotyczące podawania granulatu w kapsułkach do otwierania znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania.

Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT

Aby zapobiec nudnościom i wymiotom u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK- dodatnim IMT, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ocena statusu ALK i ROS1

Ważne jest, aby ocenić status ALK lub ROS1 pacjenta z zastosowaniem odpowiednio zwalidowanych i niezawodnych metod, co pozwoli uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych kryzotynibem w badaniach klinicznych zgłaszano wywołaną przez produkt hepatotoksyczność (w tym przypadki prowadzące do zgonu u pacjentów dorosłych) (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, raz w tygodniu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów do stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

U pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu śródmiąższowa choroba płuc (ILD, ang. interstitial lung disease)/zapalenie płuc. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc kryzotynib należy odstawić.

Związane z leczeniem ILD/zapalenie płuc należy wziąć pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym

u pacjentów z chorobami podobnymi do ILD, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików

i rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz odstawić na stałe kryzotynib u pacjentów, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych kryzotynibem (patrz punkty 4.8 i 5.2) obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes) lub nagłego zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem kryzotynibu u pacjentów z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia

odstępu QTc, przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT oraz u pacjentów z występującą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitowymi. Kryzotynib należy podawać ostrożnie u tych pacjentów i okresowo monitorować stan pacjenta badaniem EKG, oraz kontrolować stężenia elektrolitów i czynność nerek. Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów, zwłaszcza na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne, należy skorygować stężenia elektrolitów. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości początkowej,

a długość odstępu QTc będzie wynosiła < 500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się

z kardiologiem. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do 500 ms lub więcej, konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2.

Bradykardia

W badaniach klinicznych u 13% dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP oraz u 17% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT, leczonych kryzotynibem, zgłaszano przypadki bradykardii z jakiejkolwiek przyczyny. U pacjentów otrzymujących kryzotynib może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Pełny wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np.

beta-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, patrz punkty Dostosowanie dawki i Działania niepożądane (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Niewydolność serca

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu i podczas monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu u dorosłych pacjentów zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu działania niepożądane w postaci niewydolności serca (patrz punkt 4.8).

Pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów). W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie produktu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Neutropenia i leukopenia

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP neutropenię stopnia 3. i 4. zgłaszano bardzo często (12%). W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT bardzo często zgłaszano neutropenię stopnia 3. lub 4. (68%). Leukopenię stopnia 3 lub 4. zgłaszano często (3%) u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP i bardzo często

(24%) u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu u mniej niż 0,5% dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP wystąpiła gorączka neutropeniczna. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT gorączkę neutropeniczną zgłaszano często u jednego pacjenta (2,4%). Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań (patrz punkt 4.2).

Perforacja w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych kryzotynibu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

Kryzotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego).

Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji przewodu pokarmowego i zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w razie ich wystąpienia.

Wpływ na nerki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu obserwowano u pacjentów zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zmniejszenie klirensu kreatyniny. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano niewydolność nerek oraz ostrą niewydolność nerek. U dorosłych pacjentów odnotowano również przypadki zgonów, przypadki wymagające hemodializy i przypadki hiperkaliemii stopnia 4. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na wzrok

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u

4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego.

W badaniach klinicznych kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK- dodatnim IMT zaburzenia widzenia wystąpiły u 25 z 41 (61%) dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy wykonać odpowiednie badania okulistyczne. Przeprowadzenie kontrolnych badań okulistycznych, w tym badania siatkówki, zalecane jest w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia stosowania kryzotynibu, a następnie co 3 miesiące, jak również po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów ze strony narządu wzroku. Personel medyczny powinien poinformować pacjentów i opiekunów o objawach toksyczności dotyczącej narządu wzroku oraz o potencjalnym ryzyku utraty wzroku. W przypadku zaburzeń widzenia stopnia 2. objawy należy monitorować i zgłaszać lekarzowi okuliście, rozważając zmniejszenie dawki. Stosowanie kryzotynibu należy wstrzymać do czasu uzyskania wyników badań

przeprowadzonych w przypadku jakichkolwiek zaburzeń narządu wzroku stopnia 3. lub 4., natomiast w przypadku stwierdzenia ciężkiej utraty wzroku stopnia 3. lub 4. kryzotynib należy odstawić na stałe, chyba że zostanie zidentyfikowana inna przyczyna (patrz punkt 4.2 i tabela 8).

U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie kryzotynibem (patrz punkt 4.2). Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna

oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną utratą wzroku, jak również u pacjentów, u których wystąpiły inne uzasadnione klinicznie objawy ze strony narządu wzroku (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest wystarczających informacji, które pozwoliłyby na określenie ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u pacjentów, u których wystąpiły objawy ze strony narządu wzroku lub utrata wzroku. Decyzja o wznowieniu podawania kryzotynibu powinna uwzględniać stosunek potencjalnych korzyści z leczenia dla pacjenta do ryzyka.

Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość na światło

U pacjentów leczonych produktem Xalkori zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby podczas stosowania produktu Xalkori unikali długotrwałego przebywania na słońcu, a podczas przebywania na świeżym powietrzu stosowali środki ochronne

(np. odzież ochronną i (lub) preparaty z filtrem przeciwsłonecznym). Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, produktami leczniczymi wydłużającymi

odstęp QT i (lub) lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkt 4.4 Wydłużenie odstępu QT, Bradykardia i punkt 4.5).

Interakcje z pokarmem

W trakcie leczenia kryzotynibem należy unikać grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak (NDRP)

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub

ROS1-dodatniego NDRP innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 5.1).

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Sód w diecie

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej 200 mg lub 250 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Sacharoza w diecie

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego

Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność dotyczącą układu pokarmowego u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85%.

Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Jeśli u dzieci i młodzieży wystąpią nudności stopnia 3. trwające 3 dni albo biegunka lub wymioty stopnia 3. lub 4. pomimo zastosowanego leczenia zachowawczego, zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowienie leczenia kryzotynibem, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono u osób dorosłych. Interakcje farmakokinetyczne

Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A będzie zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w zakresie od zera do nieskończoności (AUCinf) i maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Cmax) kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii.

Jednoczesne wielokrotne podawanie kryzotynibu (250 mg raz na dobę) i silnego inhibitora CYP3A – itrakonazolu (200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUCtau i Cmax kryzotynibu

w stanie stacjonarnym o odpowiednio 1,6 i 1,3 raza w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas podawania kryzotynibu w monoterapii.

Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. atazanawiru, rytonawiru, kobicystatu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, klarytromycyny, telitromycyny oraz erytromycyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko związane z ich stosowaniem. W takim przypadku należy ściśle monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane kryzotynibu (patrz punkt 4.4).

Modelowanie farmakokinetyczne bazujące na fizjologii (PBPK, ang. physiologically-based pharmacokinetic) przewiduje 17% zwiększenie AUC kryzotynibu w stanie stacjonarnym po leczeniu umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, diltiazemem lub werapamilem. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zaleca się ostrożność.

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu

Jednoczesne podanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg dwa razy na dobę) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg raz na dobę), silnego induktora CYP3A4, powodowało 84% i 79% zmniejszenie, odpowiednio, AUCtau i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym, w porównaniu

z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4).

Nie ustalono wpływu umiarkowanego induktora, takiego jak efawirenz lub ryfabutyna, dlatego należy również unikać jego jednoczesnego stosowania z kryzotynibem (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH — niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności.

XALKORI 200 mg i 250 mg kapsułki twarde

Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu w postaci kapsułek po leczeniu ezomeprazolem

w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji (AUCinf) na kryzotynib o około 10% i nie wpłynęło na zmianę maksymalnej ekspozycji (Cmax). Zmiana całkowitej ekspozycji nie była uważana za znaczącą klinicznie.

XALKORI granulat w kapsułkach do otwierania

Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu w postaci granulatu doustnego w kapsułkach do otwierania po leczeniu ezomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie wartości AUCinf kryzotynibu o około 19% i zmniejszenie wartości Cmax o 23%. Zmiana całkowitej ekspozycji nie była uważana za znaczącą klinicznie.

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania kryzotynibu jednocześnie z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy).

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib

Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUCinf doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne.

Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6. Dlatego kryzotynib może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz).

Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT)1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson).

Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą

w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro. Z tego względu kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami OCT1 lub OCT2 (np. metformina, prokainamid).

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub produktami leczniczymi, które

mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia z tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu

w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Ciąża

XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3).

Płodność

Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

Produkt XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż

u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie (patrz punkty 4.2, 4.4

i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP

Dane opisane poniżej dotyczą ekspozycji na produkt XALKORI 1669 pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy uczestniczyli w 2 randomizowanych badaniach fazy III (badania 1007 i 1014) oraz w 2 jednoramiennych badaniach (badania 1001 i 1005), i 53 pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy brali udział w jednoramiennym badaniu 1001, łącznie 1722 pacjentów (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. W badaniu 1014 mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 tygodni u pacjentów w grupie leczonej kryzotynibem (N=171); mediana czasu trwania leczenia wynosiła

23 tygodnie u pacjentów, którzy przeszli z grupy chemioterapii do grupy otrzymującej leczenie kryzotynibem (N=109). W badaniu 1007 mediana czasu trwania leczenia wynosiła 48 tygodni u pacjentów w grupie leczonej kryzotynibem (N=172). W przypadku pacjentów z ALK-dodatnim NDRP w badaniach 1001 (N=154) i 1005 (N=1063) mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 57 i 45 tygodni. W przypadku pacjentów z ROS1-dodatnim NDRP w

badaniu 1001 (N=53) mediana czasu trwania leczenia wynosiła 101 tygodni.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi występującymi u 1722 pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP są: hepatotoksyczność, ILD/zapalenie płuc, neutropenia i wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%)

u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP są: zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy i neuropatia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%, częstość bez względu na przyczynę), które prowadziły do czasowego odstawiania produktu, były: neutropenia (11%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (7%), wymioty (5%) i nudności (4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 3%, częstość bez względu na przyczynę), które prowadziły do zmniejszania dawki, były:

zwiększenie aktywności aminotransferaz (4%) i neutropenia (3%). Wszystkie działania niepożądane, związane z trwałym zaprzestaniem leczenia występowały u 302 (18%) pacjentów, przy czym najczęstszymi (≥ 1%) były śródmiąższowa choroba płuc (1%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 9 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u 1722 pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali kryzotynib w 2 randomizowanych badaniach fazy III (1007 i 1014) oraz 2 jednoramiennych badaniach klinicznych (1001 i 1005) (patrz

punkt 5.1).

Działania niepożądane wymienione w tabeli 9 przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania, które zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100),

rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 9. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych kryzotynibu w NDRP (N=1722)

Terminy opisujące zdarzenia, które reprezentują to samo pojęcie medyczne lub chorobę, zostały zgrupowane

i wymienione w tabeli 9, jako pojedyncze działanie niepożądane leku. Zdarzenia, które rzeczywiście zgłoszono w badaniu do wyznaczonej daty i które zostały zaliczone do danego działania niepożądanego leku, zostały podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej.

* Oznaczanie aktywności fosfokinazy kreatynowej nie było standardowym badaniem laboratoryjnym w badaniach klinicznych kryzotynibu.

1. Neutropenia (Gorączka neutropeniczna, Neutropenia, Zmniejszenie liczby neutrofilów).

2. Niedokrwistość (Niedokrwistość, Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, Niedokrwistość niedobarwliwa).

3. Leukopenia (Leukopenia, Zmniejszenie liczby leukocytów).

4. Neuropatia (Uczucie pieczenia, Zaburzenie czucia, Mrowienie, Zaburzenia chodu, Zwiększona wrażliwość, Niedoczulica, Hipotonia, Zaburzenia ruchowe, Zanik mięśni, Osłabienie mięśni, Neuralgia, Zapalenie nerwu, Neuropatia obwodowa, Neurotoksyczność, Parestezje, Obwodowa neuropatia ruchowa, Obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, Obwodowa neuropatia czuciowa, Porażenie nerwu strzałkowego, Polineuropatia, Zaburzenia czuciowe, Pieczenie skóry).

5. Zaburzenia widzenia (Podwójne widzenie, Widzenie z efektem halo, Światłowstręt, Błyski, Niewyraźne widzenie, Zmniejszenie ostrości wzroku, Jasne widzenie, Osłabienie widzenia, Perseweracja wzrokowa, Męty w ciele szklistym).

6. Zawroty głowy (Zaburzenia równowagi, Zawroty głowy, Ortostatyczne zawroty głowy, Stan przedomdleniowy).

7. Bradykardia (Bradykardia, Zmniejszenie częstości rytmu serca, Bradykardia zatokowa).

8. Niewydolność serca (Niewydolność serca, Zastoinowa niewydolność serca, Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, Niewydolność lewokomorowa, Obrzęk płuc). W badaniach klinicznych (n=1722)

   u 19 (1,1%) pacjentów leczonych kryzotynibem stwierdzono niewydolność serca różnego stopnia,

   u 8 (0,5%) pacjentów była to choroba stopnia 3. lub 4., a u 3 (0,2%) pacjentów prowadząca do zgonu.

9. Śródmiąższowa choroba płuc (Zespół ostrej niewydolności oddechowej, Zapalenie pęcherzyków płucnych, Śródmiąższowa choroba płuc, Zapalenie płuc).

10. Ból brzucha (Dyskomfort w jamie brzusznej, Ból brzucha, Ból w podbrzuszu, Ból w nadbrzuszu, Tkliwość jamy brzusznej).

11. Zapalenie przełyku (Zapalenie przełyku, Owrzodzenie przełyku).

12. Perforacja przewodu pokarmowego (Perforacja przewodu pokarmowego, Perforacja jelit, Perforacja jelita grubego).

13. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, Zwiększenie aktywności gamma- glumamylotranspeptydazy, Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Nieprawidłowa czynność wątroby, Nieprawidłowy wynik badania czynności wątroby, Zwiększenie aktywności aminotransferaz).

14. Torbiel nerki (Ropień nerki, Torbiel nerki, Krwotok z torbieli nerki, Zakażenie torbieli nerki).

15. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny).

16. Obrzęk (Obrzęk twarzy, Obrzęk uogólniony, Obrzęk miejscowy, Umiejscowiony obrzęk, Obrzęk, Obrzęk obwodowy, Obrzęk tkanek oczodołu).

17. Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi (Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi, Hipogonadyzm, Hipogonadyzm wtórny).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Populacja uwzględniona w analizie bezpieczeństwa, która obejmowała 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do < 18 lat) z dowolnym typem nowotworu, w tym 41 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim ALCL lub z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT, opiera się na pacjentach, którzy otrzymywali kryzotynib w 2 badaniach prowadzonych na jednej grupie, badaniu 0912 (n=36) oraz badaniu 1013 (n=5). W badaniu 0912 pacjenci otrzymywali kryzotynib w dawce początkowej

100 mg/m² pc., 130 mg/m² pc., 165 mg/m² pc., 215 mg/m² pc., 280 mg/m² pc. lub 365 mg/m² pc. dwa razy na dobę. W badaniu 1013 kryzotynib podawano w dawce początkowej 250 mg dwa razy na dobę. Populacja całkowita obejmowała 25 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL w wieku od 3 do < 18 lat i 16 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim IMT w wieku od 2 do < 18 lat. Doświadczenie w stosowaniu kryzotynibu u dzieci i młodzieży w różnych podgrupach (w podziale ze względu na wiek, płeć i rasę) jest ograniczone i nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Profile bezpieczeństwa pokrywały się we wszystkich podgrupach podzielonych według wieku, płci i rasy, chociaż w każdej podgrupie występowały niewielkie różnice w częstości występowania działań niepożądanych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi

(≥ 80%) zgłaszanymi we wszystkich podgrupach (podzielonych według wieku, płci i rasy) były: zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty, neutropenia, nudności, biegunka i leukopenia. Najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanym (90%) była neutropenia.

Mediana czasu trwania leczenia u dzieci i młodzieży z dowolnym typem nowotworu wyniosła

2,8 miesiąca. U 11 (10%) pacjentów na stałe odstawiono leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. U odpowiednio 47 (43%) i 15 (14%) pacjentów przerwano leczenie i zmniejszono dawkę. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (> 60%) były: zwiększenie aktywności aminotransferaz,

wymioty, neutropenia, nudności, biegunka i leukopenia. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym stopnia 3. lub 4. (≥ 40%) była neutropenia.

Mediana czasu trwania leczenia u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL wyniosła 5,1 miesiąca. U 1 pacjenta (4%) na stałe odstawiono leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. U jedenastu z 25 (44%) pacjentów z ALK-dodatnim ALCL na stałe odstawiono kryzotynib ze względu na późniejsze przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). U odpowiednio 17 (68%)

i 4 (16%) pacjentów przerwano leczeniu i zmniejszono dawkę. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 80%) były: biegunka, wymioty, zwiększona aktywność aminotransferaz, neutropenia, leukopenia i nudności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (≥ 40%) były: neutropenia, leukopenia i limfopenia.

Mediana czasu trwania leczenia u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim IMT wyniosła 21,8 miesiąca. U 4 (25%) pacjentów na stałe odstawiono leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego. U odpowiednio 12 (75%) i 4 (25%) pacjentów przerwano leczenie i zmniejszono dawkę. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 80%) były: neutropenia, nudności i wymioty.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym stopnia 3. lub 4. (≥ 40%) była neutropenia.

Profil bezpieczeństwa kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zasadniczo pokrywał się z wcześniej ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, z pewnymi różnicami w częstości występowania. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4., takie jak neutropenia, leukopenia i biegunka, zgłaszano z większą częstością występowania (różnica ≥ 10%) u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT niż u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Wiek, choroby współistniejące i choroby podstawowe są różne w tych dwóch populacjach, co może tłumaczyć różnice w częstości występowania.

Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z dowolnym typem nowotworu wymienione w tabeli 10 przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania, które zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10),

często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 10. Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży (N=110)

Data odcięcia danych: 3 września 2019 r.

Terminy opisujące zdarzenia, które reprezentują to samo pojęcie medyczne lub chorobę, zostały zgrupowane

i wymienione w tabeli 10 jako pojedyncze działanie niepożądane leku. Zdarzenia, które rzeczywiście zgłoszono w badaniu do wyznaczonej daty odcięcia danych i które zostały zaliczone do danego działania niepożądanego leku, zostały podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej.

1. Neutropenia (Gorączka neutropeniczna, Neutropenia, Zmniejszenie liczby neutrofilów).

2. Leukopenia (Leukopenia, Zmniejszenie liczby krwinek białych).

3. Niedokrwistość (Niedokrwistość, Niedokrwistość makrocytowa, Niedokrwistość megaloblastyczna, Hemoglobina, Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, Niedokrwistość hiperchromiczna, Niedokrwistość hipochromiczna, Niedokrwistość hipoplastyczna, Niedokrwistość mikrocytowa, Niedokrwistość normocytowa, normochromiczna).

4. Małopłytkowość (Zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość).

5. Neuropatia (Uczucie pieczenia, Zaburzenia chodu, Osłabienie mięśni, Parestezje, Obwodowa neuropatia ruchowa, Obwodowa neuropatia czuciowa).

6. Zaburzenia widzenia (Światłowstręt, Fotopsja, Niewyraźne widzenie, Zmniejszenie ostrości wzroku, Zaburzenia widzenia, Męty w ciele szklistym).

7. Bradykardia (Bradykardia, Bradykardia zatokowa).

8. Ból brzucha (Dyskomfort w jamie brzusznej, Ból brzucha, Ból w podbrzuszu, Ból w nadbrzuszu, Tkliwość jamy brzusznej).

9. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy.

10. Obrzęk (Obrzęk twarzy, Obrzęk miejscowy, Obrzęk obwodowy, Obrzęk tkanek oczodołu).

Chociaż nie wszystkie działania niepożądane zidentyfikowane w populacji dorosłych zgłaszano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, te same działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów dorosłych należy rozważyć w przypadku dzieci i młodzieży. Te same ostrzeżenia i środki ostrożności zalecane u pacjentów dorosłych należy również wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność

Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów hepatotoksyczności i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punktach 4.2 i 4.4.

Dorośli pacjenci z NDRP

W badaniach klinicznych u 0,1% z 1722 dorosłych pacjentów z NDRP, leczonych kryzotynibem, zgłaszano wywołaną przez produkt leczniczy hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT do wartości ≥ 3 × GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości ≥ 2 × GGN bez istotnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej

(≤ 2 × GGN) obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych kryzotynibem.

Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u odpowiednio

187 (11%) i 95 (6%) dorosłych pacjentów. Przerwanie leczenia na stałe związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz było konieczne u 17 (1%) pacjentów, co sugeruje, że te działania zwykle zmniejszały się po zmodyfikowaniu dawki, co przedstawiono w tabeli 4 (patrz punkt 4.2). W

randomizowanym badaniu 1014 fazy III zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub

4. obserwowano u 15% i 8% pacjentów otrzymujących kryzotynib w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących chemioterapię. W randomizowanym badaniu 1007 fazy III zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 18% i 9% pacjentów otrzymujących kryzotynib oraz u 5% i < 1% pacjentów otrzymujących chemioterapię.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało zwykle w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz stopnia 1. lub 2. w badaniach z zastosowaniem kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1- dodatnim NDRP wynosiła 23 dni. Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. wynosiła 43 dni.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz do stopnia 3. i 4. zwykle ustępowało po przerwaniu leczenia. W badaniach z zastosowaniem kryzotynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1- dodatnim NDRP (N=1722), u 76 (4%) pacjentów zmniejszono dawkę w związku ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Przerwanie leczenia na stałe było konieczne u 17 (1%) pacjentów.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem 110 dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu, leczonych kryzotynibem, u 70% i 75% pacjentów wystąpiło odpowiednio zwiększenie aktywności AspAT i AlAT, z pogorszeniem do stopnia 3. i 4. odpowiednio u 7% i 6% pacjentów.

Wpływ na żołądek i jelita

Leczenie wspomagające powinno obejmować stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych. Informacje dotyczące dodatkowego leczenia wspomagającego u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.4.

Dorośli pacjenci z NDRP

Nudności (57%), biegunka (54%), wymioty (51%) i zaparcie (43%) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego u dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP, bez względu na ich przyczynę. Większość działań miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Mediana czasu do wystąpienia nudności i wymiotów wynosiła 3 dni, a częstość występowania tych działań zmniejszała się po 3 tygodniach leczenia. Mediana czasu do wystąpienia biegunki i zaparcia wynosiła odpowiednio 13 i 17 dni. Leczenie wspomagające w przypadku biegunki i zaparcia powinno obejmować odpowiednio stosowanie standardowych leków przeciwbiegunkowych i przeczyszczających.

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z NDRP, leczonych kryzotynibem, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych wymioty (77%), biegunka (69%), nudności (71%), ból brzucha (43%) i zaparcia (31%) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, występującymi z dowolnej przyczyny, u 110 dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu, leczonych kryzotynibem. U pacjentów z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT, leczonych kryzotynibem, do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, występujących z dowolnej przyczyny, zaliczono: wymioty (95%), biegunkę (85%), nudności (83%), ból brzucha (54%) i zaparcia (34%) (patrz punkt 4.4). Kryzotynib może powodować ciężkie działania toksyczne na przewód pokarmowy u dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT (patrz punkt 4.4).

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do arytmii i stanowi czynnik ryzyka nagłego zgonu. Klinicznie, wydłużenie odstępu QT może objawiać się jako bradykardia, zawroty głowy oraz omdlenia. Zaburzenia elektrolitowe, odwodnienie oraz bradykardia mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc, i dlatego u pacjentów, u których występuje działanie toksyczne na

przewód pokarmowy, zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów (patrz punkt 4.4).

Dorośli pacjenci z NDRP

W badaniach u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) trwający ≥ 500 ms odnotowano u 34 (2,1%) z 1619 pacjentów z przynajmniej 1 po początkowej oceną EKG, a maksymalne wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące ≥ 60 ms zaobserwowano u 79 (5,0%) z

1585 pacjentów z początkową i przynajmniej 1 po początkowej oceną EKG. Wydłużenie, z jakiejkolwiek przyczyny, stopnia 3. lub 4. odstępu QT w elektrokardiogramie zgłoszono u 27 (1,6%) z 1722 pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2).

W jednoramiennym badaniu pomocniczym z udziałem dorosłych pacjentów EKG (patrz punkt 5.2) z zastosowaniem zaślepionych ręcznych pomiarów zapisów EKG, u 11 (21%) pacjentów nastąpiło wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące od ≥ 30 do < 60 ms, natomiast u jednego pacjenta (2%) nastąpiło wydłużenie odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynoszące ≥ 60 ms. U żadnego pacjenta nie wystąpiła maksymalna wartość QTcF

≥ 480 ms. Analiza tendencji centralnej wykazała, że największa średnia zmiana odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych wynosiła 12,3 ms (95% CI: 5,1–19,5 ms, średnia najmniejszych kwadratów [LS] z analizy wariancji [ANOVA]) i wystąpiła po 6 godzinach od podania dawki w dniu 1. cyklu 2. Wszystkie górne granice przedziału ufności 90% CI dla średniej zmiany najmniejszych kwadratów [LS] odstępu QTcF w stosunku do wartości początkowych we wszystkich punktach czasowych w dniu 1. cyklu 2 wynosiły < 20 ms.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu u 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym zgłoszono u 4% pacjentów.

Bradykardia

Należy wnikliwie ocenić jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących bradykardię. U pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w punktach Dostosowanie dawki i Ostrzeżenia i środki ostrożności (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Dorośli pacjenci z NDRP

W badaniach kryzotynibu z udziałem pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP bradykardia z dowolnej przyczyny wystąpiła u 219 (13%) z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem. Większość z tych zdarzeń miała nasilenie łagodne. Częstość tętna

< 50 uderzeń na minutę wystąpiła łącznie u 259 (16%) z 1666 pacjentów z co najmniej jedną oceną czynności życiowych, przeprowadzoną po rozpoczęciu badania.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu bradykardię z dowolnej przyczyny zgłoszono u 14% pacjentów, w tym bradykardię stopnia 3. u 1% pacjentów.

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na ILD/zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dorośli pacjenci z NDRP

U dorosłych pacjentów leczonych kryzotynibem może wystąpić ciężka, zagrażająca życiu lub prowadząca do zgonu ILD/zapalenie płuc. W badaniach u pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1- dodatnim NDRP (N=1722) u 50 (3%) pacjentów leczonych kryzotynibem stwierdzono ILD jakiegokolwiek stopnia z jakiejkolwiek przyczyny, w tym u 18 (1%) pacjentów ze stopniem 3. lub 4., a u 8 (< 1%) pacjentów choroba doprowadziła do zgonu. Zgodnie z oceną przeprowadzoną przez

niezależny komitet (IRC) pacjentów z ALK-dodatnim NDRP (N=1669), u 20 (1,2%) pacjentów stwierdzono ILD/zapalenie płuc, w tym u 10 (< 1%) pacjentów choroba prowadziła do zgonu. Obserwowane przypadki choroby wystąpiły zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu ILD/zapalenie płuc zgłoszono u 1 pacjenta (1%). Było to zapalenie płuc stopnia 1.

Wpływ na wzrok

Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej. U dzieci i młodzieży należy przeprowadzić wstępne i kontrolne badania okulistyczne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dorośli pacjenci z NDRP

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu z udziałem dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP (N=1722), ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia widzenia występujące z jakiejkolwiek przyczyny i w jakimkolwiek stopniu, w tym najczęściej osłabienie widzenia, fotopsja, niewyraźne widzenie oraz męty w ciele szklistym, odnotowano u 1084 (63%) z 1722 dorosłych pacjentów leczonych kryzotynibem. Spośród

1084 pacjentów z zaburzeniami widzenia, u 95% z tych pacjentów objawy miały łagodne nasilenie. U 7 (0,4%) pacjentów czasowo przerwano leczenie, a u 2 (0,1%) pacjentów zmniejszono dawkę w związku z zaburzeniem widzenia. Odstawienie leku na stałe w związku z zaburzeniem widzenia nie było konieczne u żadnego z 1722 pacjentów leczonych kryzotynibem.

Na podstawie kwestionariusza do oceny objawów dotyczących oczu (ang. Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK) dorośli pacjenci leczeni kryzotynibem w badaniu 1007 i badaniu 1014 częściej zgłaszali zaburzenia widzenia niż pacjenci, u których stosowano chemioterapię. Zaburzenia widzenia zwykle pojawiały się w pierwszym tygodniu podawania produktu leczniczego. Według danych uzyskanych w kwestionariuszu VSAQ-ALK, większość pacjentów w ramieniu otrzymującym kryzotynib w randomizowanych badaniach 1007 i 1014 fazy III (> 50%) zgłaszało zaburzenia widzenia, które występowały z częstością 4 do 7 dni w tygodniu, trwały do 1 minuty i miały umiarkowany wpływ lub nie miały wpływu (ocenione na 0 do 3 punktów w 10-punktowej skali) na codzienną aktywność.

Pomocnicze badanie okulistyczne, w którym stosowano specjalne kwestionariusze oceny okulistycznej w wybranych punktach czasowych, przeprowadzono u 54 dorosłych pacjentów z NDRP, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę. U trzydziestu ośmiu (70,4%) spośród 54 pacjentów w trakcie leczenia wystąpiły zdarzenia niepożądane z jakiejkolwiek przyczyny w postaci zaburzeń oka (według klasyfikacji układów i narządów), przy czym u 30 pacjentów przeprowadzono badania okulistyczne. U 14 (36,8%) spośród 30 pacjentów zgłoszono nieprawidłowości okulistyczne dowolnego rodzaju, podczas gdy u 16 (42,1%) pacjentów nie stwierdzono żadnych zmian okulistycznych. Obserwacje najczęściej dotyczyły wyników badania biomikroskopowego (w lampie szczelinowej) (21,1%), wziernikowania dna oka (15,8%) oraz ostrości wzroku (13,2%). Nieprawidłowości okulistyczne w wywiadzie oraz jednocześnie występujące choroby, które mogły wpływać na obserwacje dotyczące wzroku, stwierdzono u wielu pacjentów, stąd ostatecznie nie ustalono związku przyczynowego z podawaniem kryzotynibu. Nie zgłaszano obserwacji dotyczących liczby komórek w cieczy wodnistej oka ani wysięków w komorze przedniej. Żadne z zaburzeń widzenia związanych z podaniem kryzotynibu nie okazało się być związane ze zmianami dotyczącymi najlepiej skorygowanej ostrości wzroku, ciała szklistego oka, siatkówki ani nerwu wzrokowego.

U dorosłych pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku w stopniu 4. należy przerwać leczenie kryzotynibem i przeprowadzić badania okulistyczne.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu zaburzenia widzenia zgłoszono u 48 (44%) pacjentów. Najczęściej występującymi objawami zaburzeń widzenia były: niewyraźne widzenie (20%) i zaburzenia widzenia (11%).

W badaniach klinicznych kryzotynibu u 41 pacjentów z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zaburzenia widzenia zgłoszono u 25 (61%) pacjentów. Spośród tych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, u których wystąpiły zaburzenia widzenia, u jednego pacjenta z IMT zgłoszono uszkodzenie nerwu wzrokowego stopnia 3., które na początku badania było zdiagnozowane jako uszkodzenie stopnia 1. Najczęściej występującymi objawami ze strony narządu wzroku były: niewyraźne widzenie (24%), zaburzenia widzenia (20%), światłowstręt (17%) i męty w ciele szklistym (15%). Wszystkie te objawy sklasyfikowano jako działania niepożądane stopnia 1. i 2.

Wpływ na układ nerwowy

Dorośli pacjenci z NDRP

Neuropatię z jakiejkolwiek przyczyny, jak określono w tabeli 9, odnotowano u 435 (25%) z

1722 dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych kryzotynibem. Zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, a ich nasilenie było głównie stopnia 1.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu neuropatię i zaburzenia smaku zgłoszono odpowiednio u 26% i 9% pacjentów.

Torbiel nerki

U pacjentów, u których wystąpiły torbiele nerek, należy rozważyć okresowe monitorowanie za pomocą badań obrazowych i analizy moczu.

Dorośli pacjenci z NDRP

Torbiele złożone nerek z dowolnej przyczyny zgłoszono u 52 (3%) z 1722 dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych kryzotynibem. U niektórych pacjentów obserwowano występowanie torbieli poza nerkami.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu nie zgłoszono występowania torbieli nerek.

Neutropenia i leukopenia

Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku występowania nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub zakażenia konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

Dorośli pacjenci z NDRP

W badaniach u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP (N=1722) neutropenię 3. lub 4. stopnia obserwowano u 212 (12%) pacjentów leczonych kryzotynibem. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii jakiegokolwiek stopnia wynosiła 89 dni. Neutropenia wiązała się ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem leczenia na stałe u odpowiednio 3% i < 1% pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu.

W badaniach u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP (N=1722) leukopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano u 48 (3%) pacjentów leczonych kryzotynibem. Mediana czasu do wystąpienia leukopenii jakiegokolwiek stopnia wynosiła 85 dni. Leukopenia wiązała się ze zmniejszeniem dawki u < 0,5% pacjentów, a u żadnego pacjenta nie odstawiono leczenia krytozynibem na stałe z powodu leukopenii.

W badaniach klinicznych krytozynibu u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP zmniejszenie liczby leukocytów i neutrofilów stopnia 3. i 4. obserwowano z częstością odpowiednio 4% i 13%.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kryzotynibu z udziałem 110 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z różnymi typami nowotworu neutropenię zgłoszono u 71% pacjentów, przy czym neutropenia stopnia 3. lub

4. wystąpiła u 58 pacjentów (53%). Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 4 pacjentów (3,6%). Leukopenia wystąpiła u 63% pacjentów, przy czym leukopenię stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 18 pacjentów (16%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Leczenie przedawkowania produktu leczniczego obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.