Mirabegron Teva 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, spazmolityki, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β³-adrenergicznych^{. Mirabegron powodował} rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Wyniki te wskazują, że mirabegron ^{poprawia czynność trzymania moczu poprzez} stymulację receptorów ß³-adrenergicznych w pęcherzu moczowym.

W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza.

W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również ^{wzrost stężenia cAMP,} indukowany przez pobudzenie receptorów ß³-adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów

ß³-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania ^{moczu. Zostało to potwierdzone na} szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego.

Działanie farmakodynamiczne

Parametry urodynamiczne

Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. Lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. Bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO. Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i

mirabegron 100 mg.

Wpływ na odstęp QT

Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających

płeć pacjenta, jak i w analizach dla grupy ogólnej.

W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI. Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i

100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms). Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI.

W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB

U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO

Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat). Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia.

Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP)

Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym I fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła

0,3 mm Hg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych

Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych

badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średnim wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat).

Badaną populację w 48 % stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami antymuskarynowymi, a w około 52 % pacjenci, u których wcześniej stosowano antymuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów.

Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana

średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz

(2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabela 3 i 4).

Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA).

* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania,

płci i badania.

† Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).

‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).

FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod

nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności

Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074 u dorosłych pacjentów)

* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z

początku badania, płci i regionu geograficznego.

† Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez

korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment).

‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z

korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment).

§ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 z

korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment).

FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym

punkcie czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok.

Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia

W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia antymuskarynowego OAB

Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię antymuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami antymuskarynowymi, ze względu na niezadowalające efekty leczenia (patrz tabela 4).

Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w przypadku dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA).

* średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046.

FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę leku ocenianego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność mirabegronu w postaci zawiesiny doustnej i tabletek oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i

młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H2O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie (ang. clean intermittent catheterization, CIC). Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała <35 kg (lub ≥35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową (PED25) wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do PED50, tabletka 50 mg lub 6–11 ml (zależnie od masy ciała) zawiesiny doustnej. Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie.

Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową.

U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%). Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6).

Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.

Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7).

Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.

† Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24; podatność pęcherza: N=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: N=36/22; Ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: N=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: N=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: N=41/23; Liczba epizodów wycieku na dobę: N=26/21.

Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang. Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8).

Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania.

† Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.

Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n=25/22; całkowita punktacja CGI-

C w 24. tygodniu: n=41/24.

Dzieci i młodzież

Zespół pęcherza nadreaktywnego

Skuteczność mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, z sekwencyjnym zwiększaniem dawki w leczeniu OAB u dzieci (w wieku od 5 do poniżej 18 lat). Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymywali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale niezdolni do połykania tabletek) otrzymywali zawiesinę doustną. U wszystkich pacjentów mirabegron podawano doustnie raz dziennie z posiłkiem. Dawka początkowa wynosiła tabletkę 25 mg lub 3-6 ml zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do tabletki 50 mg lub 6-11 ml zawiesiny doustnej (w zależności od masy ciała pacjenta). Zwiększenie dawki przeprowadzono po 4 tygodniach leczenia, chyba że badacz zdecydował inaczej.

Łącznie 23 dzieci (w wieku od 5 do poniżej 12 lat) i 3 nastolatków (w wieku od 12 do poniżej 18 lat) otrzymywało badany lek: 13 osób otrzymywało placebo, a 13 osób otrzymywało mirabegron. Dziesięcioro z 12 osób z grupy placebo i 9 z 11 osób z grupy mirabegronu ukończyło badanie w ciągu 12 tygodni leczenia.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była zmiana średniej liczby mikcji w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia po 12 tygodniach leczenia i była ona oceniana wyłącznie u dzieci (w wieku od 5 do poniżej 12 lat). Ze względu na niewielką liczbę osób badanych, prawidłowa ocena punktów końcowych skuteczności nie była możliwa, a zaobserwowane wyniki były niejednoznaczne.

Skorygowana średnia LS (SEM) zmiana częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin od początku badania do 12. tygodnia/końca leczenia wyniosła -3,84 (0,89) u dzieci otrzymujących placebo i -1,62 (0,89) u dzieci otrzymujących mirabegron. Różnica średniej LS (SEM) między grupami leczonymi (placebo minus mirabegron) nie była statystycznie istotna: 2,22 (1,34) (90% CI:

-0,15, 4,59; P = 0,121).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Dorośli

Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C^max) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie ^{wartości Cmaxi AUC} wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki ^{mirabegronu z 50 mg do 100 mg,} powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost ^{wartości Cmaxi AUCtau, podczas gdy} czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do ^{200 mg, powodowało odpowiednio około} 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C^max i AUC^tau.

Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach ^{po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz}

na dobę. Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie równowagi, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej.

Dzieci i młodzież

Mediana T^max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek po posiłku, wynosiła 4-5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T^max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek wyniesie 3-4 godziny.

Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUC^tau) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%.

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Dorośli

Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C^max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C^max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W ^{badaniach klinicznych} III fazy mirabegron podawano niezależnie od jedzenia, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dzieci i młodzież

Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUC^tau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUC^tau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUC^inf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej w stanie po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.

Dystrybucja

Dorośli

Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V^ss) wynosi w przybliżeniu 1670 L. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α¹. Mirabegron ^ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C¹⁴ mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu.

Dzieci i młodzież

Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej.

Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała.

Metabolizm

Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C¹⁴. W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa

główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie.

Na podstawie badań in vitro, nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż

mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.

Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu.

Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa, biorą udział w metabolizmie mirabegronu.

Polimorfizm CYP2D6

U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 ^{(surogat hamowania} CYP2D6), średnie wartości C^max i AUC^inf dla pojedynczej dawki 160 mg ^{mirabegronu w postaci o} natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6.

Eliminacja

Dorośli

Całkowity klirens osoczowy (CL^tot) wynosi około 57 L/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t^1/2) wynosi około 50 godzin. Klirens nerkowy (CL^R) wynosi około 13 L/godz., co stanowi ^{około 25% klirensu} całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2% po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C¹⁴ mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale.

Dzieci i młodzież

Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną.

Wiek

Dorośli

Wartości C^max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek ^{wielokrotnych} ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do obserwowanych u młodszych ochotników (18 - 45 lat).

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem.

Płeć

Dorośli

Wartości C^max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C^max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności.

Dzieci i młodzież

Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

Rasa

Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych. Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił od 60 do 89 ml/min/1,73 m² pc.), średnie wartości C^max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z ^dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. ^{U dorosłych ochotników} z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m² pc.), wartości C^max i AUC były większe odpowiednio o 23% i 66%. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD ^{od 15 do 29 ml/min/1,73 m2pc.),} średnie wartości C^max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie ^{przeprowadzono badań} mirabegronu u pacjentów z ESRD (eGFR< 15 ml/min/1,73 m² pc.lub pacjenci wymagający hemodializy).

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie wartości C^max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności ^{wątroby (klasa B wg skali Child-}Pugh), średnie wartości C^max i AUC były większe o 175% i ^{65%. Nie przeprowadzono badań} mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Rdzeń tabletki Makrogol 2 000 000

Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza, typ 2208, K100 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350 Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Nie dotyczy.

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego

Blistry zfolii Aluminium/ OPA/Aluminium/PVC umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 30, 50, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.