Delstrigo 100 mg + 300 mg + 245 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, kod ATC: J05AR24 Mechanizm działania

Dorawiryna

Dorawiryna jest pirydynonowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1

i hamuje replikację wirusa HIV-1 w wyniku niekompetycyjnego zahamowania aktywności odwrotnej

transkryptazy HIV-1. Dorawiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α i ß ani

mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Lamiwudyna

Lamiwudyna jest analogiem nukleozydowym. Lamiwudyna ulega fosforylacji wewnątrzkomórkowej

do aktywnego metabolitu 5´-trifosforanowego – trifosforanu lamiwudyny (3TC-TP). Podstawowy

mechanizm działania 3TC-TP to hamowanie aktywności odwrotnej transkryptazy poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA po włączeniu analogu nukleotydowego.

Dizoproksyl tenofowiru

Dizoproksyl tenofowiru to acykliczny analog nukleozydowego diestru fosfonianowego –

monofosforanu adenozyny. Dizoproksyl tenofowiru wymaga początkowej hydrolizy diestru w celu

przekształcenia się w tenofowir, który następnie ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc

difosforan tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy wirusa

HIV-1 poprzez kompetycyjne działanie w stosunku do naturalnego substratu – deoksyadenozyno-5´-

trifosforanu, a po włączeniu do DNA – poprzez terminację transkrypcji łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem aktywności występujących u ssaków polimeraz DNA α i ß oraz mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej

Dorawiryna

Wykazano, że w testach wykonywanych w obecności 100% normalnej surowicy ludzkiej

^{z zastosowaniem komórek reporterowych MT4-}GFP wartość EC50 dorawiryny wynosiła 12,0±4,4 ^nM w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego. Wykazano przeciwwirusowe działanie dorawiryny wobec wielu podstawowych izolatów HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), przy

czym wartość EC50 mieściła się w ^{przedziale od 1,2 nM do 10,0 nM. Nie wykazano antagonistycznego}

działania przeciwwirusowego dorawiryny przy skojarzeniu z lamiwudyną i dizoproksylem tenofowiru.

Lamiwudyna

Działanie przeciwwirusowe lamiwudyny w stosunku do wirusa HIV-1 oceniano z wykorzystaniem szeregu linii komórkowych, w tym monocytów oraz komórek jednojądrzastych z krwi obwodowej (ang. PBMC, peripheral blood mononuclear cell), w standardowych testach wrażliwości. Wartości ^EC50 ^{mieściły się w zakresie od 0,003 do 15µM (1 µM = 0,23mikrograma na ml). Mediany wartości}

EC50 ^{dla lamiwudyny wynosiły 60} nM (zakres: od 20 do 70 nM), 35 nM (zakres: od 30 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 20 do 90 nM), 20 nM (zakres: od 3 do 40 nM), 30 nM (zakres: od 1 do 60 nM),

30 nM (zakres: od 20 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 3 do 70 nM), 30 nM (zakres: od 20 to 90 nM)

w stosunku do, odpowiednio, podtypów A-G oraz grupy O wirusa HIV-1 (n = 3 oprócz podtypu B: n = 2). Rybawiryna (50 µM) stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV

powodowała 3,5-krotne zmniejszenie aktywności lamiwudyny przeciw wirusowi HIV-1 w komórkach MT-4.

Dizoproksyl tenofowiru

Przeciwwirusowe działanie tenofowiru w stosunku do laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano z wykorzystaniem linii komórek T-limfoblastoidalnych, komórek linii

^{monocytarno-makrofagowej oraz limfocytów krwi obwodowej. Wartości EC}50 ^{mieściły się wzakresie} 0,04–8,5 µM. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w stosunku do podtypów wirusa

^{HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i} O (wartości EC50 mieściły się w ^{zakresie 0,5}–^{2,2 µM).}

Oporność

W hodowli komórkowej Dorawiryna

Szczepy oporne na dorawirynę wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, zaczynając od szczepów

HIV-1 typu dzikiego o różnym pochodzeniu i różnych podtypów, a także szczepów HIV-1 opornych

na NNRTI. Stwierdzono następujące nowo powstałe podstawienia aminokwasowe w łańcuchu

odwrotnej transkryptazy (ang. RT, reverse transcriptase): V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L oraz Y318F. Podstawienia V106A, V106M,

V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L oraz Y318F wiązały się z od 3,4- do 70-krotnym

zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę. Podstawienie Y318F w skojarzeniu z V106A, V106M,

V108I lub F227C wiązało się z istotniejszym zmniejszeniem wrażliwości na dorawirynę niż

w przypadku samego Y318F, które powodowało 10-krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę.

W badaniu in vitro nie wykazano selekcji częstych mutacji oporności na NNRTI (K103N, Y181C).

Substytucja V106A (dające około 19-krotną zmianę wrażliwości) pojawiła się, jako początkowe

podstawienie w wirusach podtypu B, a V106A lub M – w wirusach podtypu A i C. Następnie, oprócz

substytucji V106, pojawiły się dodatkowo substytucje F227(L/C/V) lub L234I (podwójna mutacja

dająca >100-krotną zmianę wrażliwości).

Lamiwudyna

W hodowli komórkowej oraz u osób leczonych lamiwudyną wyselekcjonowano warianty wirusa HIV-1 oporne na działanie lamiwudyny. W analizie genotypowej wykazano, że przyczyną oporności było specyficzne podstawienie aminokwasowe w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1 powodujące zmianę metioniny na izoleucynę lub walinę (M184V/I).

Dizoproksyl tenofowiru

W przypadku tenofowiru wyselekcjonowane izolaty wirusa HIV-1 wykazywały podstawienie K65R

w RT wirusa HIV-1 i od 2- do 4-krotnego zmniejszenia wrażliwości na tenofowir. Ponadto

w przypadku tenofowiru wyselekcjonowano podstawienie K70E w RT wirusa HIV-1, czego wynikiem

było nieznaczne obniżenie wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

W badaniach klinicznych

Osoby dorosłe wcześniej nieleczone

Dorawiryna

Badania 3 Fazy, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prowadzone z udziałem pacjentów wcześniej

nieleczonych (n = 747), w których następujące podstawienia NNRTI stanowiły jedno z kryteriów wykluczenia udziału w badaniu: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H,

Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Zauważono następujące nowe podstawienia powodujące oporność w podgrupie wyodrębnionej do analizy oporności (osoby, u których miano RNA HIV-1 przekraczało 400 kopii/ml w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub w momencie przedwczesnego przerwania udziału w badaniu i z dostępnymi danymi dotyczącymi oporności).

Stwierdzono jedną lub większą liczbę następujących nowo powstałych podstawień w RT związanych

z opornością na dorawirynę: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R oraz Y318Y/F.

Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną

Do badania DRIVE-SHIFT włączono pacjentów z supresją wirusologiczną (N=670) bez

niepowodzenia leczenia w wywiadzie (patrz punkt Doświadczenie kliniczne). Udokumentowany brak

oporności genotypowej (przed rozpoczęciem pierwszego leczenia) na dorawirynę, lamiwudynę

i tenofowir stanowił część kryteriów włączenia do badania w przypadku pacjentów ze zmianą schematu leczenia opartego na inhibitorze proteazy lub inhibitorze integrazy. Do podstawień NNRTI stanowiących kryterium wykluczenia z udziału w badaniach należały te wymienione powyżej (badania

DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), z wyjątkiem podstawień K103N, G190A i Y181C w RT (dozwolonych w badaniu DRIVE-SHIFT). Dokumentacja dotycząca genotypowania oporności przed

leczeniem nie była wymagana w przypadku pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na NNRTI.

W badaniu klinicznym DRIVE-SHIFT u żadnego z badanych nie rozwinęła się oporność genotypowa lub fenotypowa na DOR, 3TC lub TDF w trakcie początkowego leczenia produktem leczniczym Delstrigo trwającego 48 tygodni (natychmiastowa zmiana leczenia, N=447) lub 24 tygodnie (opóźniona zmiana leczenia N=209). U jednego z pacjentów rozwinęła się mutacja M184M/I w RT

i oporność fenotypowa na 3TC i FTC w trakcie leczenia zgodnie ze schematem wyjściowym.

U żadnego z 24 pacjentów (11 z grupy z natychmiastową zmianą leczenia, 13 z grupy z opóźnioną zmianą leczenia) z mutacjami NNRTI stwierdzanymi wyjściowo (RT K103N, G190A lub Y181C) nie

doszło do niepowodzenia wirusologicznego przed upływem 48. Tygodnia lub w momencie przerwania leczenia.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym IMPAACT 2014 (Protokół 027) żaden uczestnik z supresją wirusologiczną na początku badania nie spełnił kryteriów wymaganych do analiz oporności. U jednego nieleczonego wcześniej uczestnika badania spełniającego określone w protokole kryteria niepowodzenia wirusologicznego (zdefiniowanego jako miano RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≥ 200 kopii/ml

w 2 kolejnych oznaczeniach w 24. Tygodniu lub później) przeprowadzono ocenę pod kątem rozwoju oporności; nie wykryto pojawienia się genotypowej ani fenotypowej oporności na dorawirynę, lamiwudynę lub tenofowir.

Oporność krzyżowa

Nie wykazano znaczącej oporności krzyżowej w przypadku wariantów HIV-1 opornych na dorawirynę i lamiwudynę/emtrycytabinę lub tenofowir, jak również w przypadku wariantów opornych na lamiwudynę bądź tenofowir i dorawirynę.

Dorawiryna

Dorawirynę oceniano w ograniczonej grupie pacjentów z opornością na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); wszyscy pacjenci uzyskali supresję < 40 kopii/ml w 48. Tygodniu. Nie ustalono punktu krytycznego procesu osłabienia wrażliwości w wyniku różnych podstawień w NNRTI związanego ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej.

W ocenie przeprowadzanej w obecności 100% prawidłowej ludzkiej surowicy krwi wykazano mniejsze niż 3-krotne zmniejszenie wrażliwości na dorawirynę w przypadku laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 posiadających często występujące mutacje związane z NNRTI w postaci podstawień K103N, Y181C lub K103N/Y181C w RT w porównaniu z wirusami typu dzikiego.

W badaniach in vitro dorawiryna miała właściwość tłumienia następujących podstawień związanych

z NNRTI: K103N, Y181C oraz G190A w stężeniach istotnych klinicznie.

Przeprowadzono ocenę zestawu 96 różnych izolatów klinicznych zawierających mutacje związane

z NNRTI pod względem wrażliwości na dorawirynę w obecności 10% bydlęcej surowicy płodowej.

Wykazano, że w przypadku izolatów klinicznych posiadających podstawienia Y188L lub V106

w skojarzeniu z podstawieniami A98G, H221Y, P225H, F227C lub Y318F wrażliwość na dorawirynę jest ponad 100-krotnie zmniejszona. Inne podstawienia NNRTI powodowały 5-10-krotną zmianę wrażliwości (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Nie jest znane

znaczenie kliniczne 5-10-krotnego zmniejszenia wrażliwości.

Wynikające z leczenia podstawienia związane z opornością na dorawirynę mogą powodować oporność krzyżową na efawirenz, rylpiwirynę, newirapinę i etrawirynę. U 6 spośród 8 uczestników,

u których w badaniach kluczowych stwierdzono wysoki stopień oporności na dorawirynę, wykazano oporność fenotypową na EFV i newirapinę, u 3 wykazano oporność na rylpiwirynę, a u 3 wykazano częściową oporność na etrawirynę w teście Phenosense firmy Monogram.

Lamiwudyna

W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie M184V/I związane z opornością na lamiwudynę wiąże się także z opornością na emtrycytabinę. Ponadto wirusy HIV-1 z mutacją związaną z opornością na lamiwudynę wykazywały oporność krzyżową na dydanozynę. W przypadku niektórych pacjentów leczonych zydowudyną w połączeniu z dydanozyną

pojawiły się izolaty oporne na liczne inhibitory RT, w tym na lamiwudynę.

Dizoproksyl tenofowiru

W przypadku leków z grupy NRTI obserwowano oporność krzyżową. Podstawienie K65R w RT wirusa HIV-1 wyselekcjonowane w związku z tenofowirem stwierdza się również u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 leczonych abakawirem lub dydanozyną. Izolaty HIV-1

z podstawieniem K65R wykazywały także zmniejszoną wrażliwość na działanie emtrycytabiny

i lamiwudyny. Z tego względu w przypadku tych leków z grupy NRTI może dochodzić do oporności krzyżowej u pacjentów zakażonych wirusem z mutacją K65R. Ponadto w przypadku dizoproksylu tenofowiru podstawienie K70E wyselekcjonowane w warunkach klinicznych skutkuje obniżeniem wrażliwości na abakawir, dydanozynę, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Uzyskane od pacjentów (n=20) izolaty HIV-1 wykazujące średnio 3 podstawienia aminokwasowe w RT związane z zydowudyną (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub K219Q/E/N) powodowały 3,1-krotne zmniejszenie wrażliwości na działanie tenofowiru. U pacjentów zakażonych wirusem wykazującym podstawienie L74V w RT bez podstawień związanych z opornością na zydowudynę (n=8) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z podstawieniem Y115F (n=3), podstawieniem Q151M (N=2) lub insercją T69 (n=4) w RT, u których podczas badań klinicznych stwierdzono

zmniejszenie odpowiedzi na leczenie.

Doświadczenie kliniczne

Osoby dorosłe wcześniej nieleczone

Skuteczność dorawiryny wykazano na podstawie analizy danych zebranych z 96 tygodni w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach Fazy 3 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD) u osób zakażonych wirusem HIV-1 niestosujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych (n = 1494). Informacje dotyczące podstawień związanych z wrażliwością na NNRTI stanowiących jedno z kryteriów wykluczenia

z udziału w badaniu podano w punkcie Oporność.

W badaniu DRIVE-FORWARD randomizowano 766 osób, które otrzymały przynajmniej 1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryny 100 mg lub darunawir + rytonawir 800 mg + 100 mg, każda ze

skojarzeniem emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (FTC/TDF) lub abakawir/lamiwudyna (ABC/3TC) wybranym przez badacza. W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 33 lata (przedział od 18 do 69 lat), u 86% pacjentów liczba limfocytów T CD4⁺ przekraczała 200 komórek/mm³, 84% uczestników stanowili mężczyźni, 27% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 4% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, u 10% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 20% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml,

13% otrzymywało skojarzenie ABC/3TC, a 87% otrzymywało skojarzenie FTC/TDF; te cechy były

podobne we wszystkich grupach leczenia.

W badaniu DRIVE-AHEAD randomizowano 728 uczestników, którzy otrzymali przynajmniej

1 podawaną raz na dobę dawkę dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) lub efawirenz/emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (EFV/FTC/TDF). W punkcie początkowym badania mediana wieku uczestników wynosiła 31 lat (przedział od 18 do 70 lat),

85% uczestników stanowili mężczyźni, 52% uczestników stanowiły osoby rasy innej niż biała,

u 3% stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, u 14% stwierdzono AIDS w wywiadzie, u 21% miano RNA HIV-1 przekraczało 100 000 kopii/ml, a u 12% pacjentów liczba

limfocytów T CD4⁺ była mniejsza niż 200 komórek/mm³; te cechy były podobne we wszystkich

grupach leczenia.

Wyniki uzyskane po 48 i 96 tygodniach w badaniach DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD przedstawiono w Tabeli 4. Wykazano stałą skuteczność schematów leczenia opartych na dorawirynie

niezależnie od cech demograficznych i wyjściowych czynników prognostycznych.

*W 96. Tygodniu niektórzy pacjenci z brakującymi danymi dotyczącymi miana RNA HIV-1 zostali wykluczeni z analizy.

Dorośli pacjenci z supresją wirusologiczną

Skuteczność zmiany z wyjściowego schematu obejmującego dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem, lub elwitegrawirem wzmocnionym kobicystatem, bądź NNRTI na produkt leczniczy Delstrigo oceniano

w badaniu z randomizacją prowadzonym metodą otwartej próby (DRIVE-SHIFT) z udziałem

dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 z supresją wirusologiczną. U pacjentów musiała występować supresja wirusologiczna (RNA HIV-1 < 40 kopii/ml) podczas stosowania wyjściowego schematu leczenia co najmniej przez 6 miesięcy przed włączeniem do badania, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, oraz udokumentowany brak podstawień w RT nadających oporność na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir (patrz punkt Oporność). Pacjentów losowo przydzielono do

grupy ze zmianą na produkt leczniczy Delstrigo w punkcie wyjściowym (n=447, grupa

z natychmiastową zmianą leczenia) lub do grupy stosującej wyjściowy schemat leczenia aż do

24. Tygodnia, kiedy zmieniono je na produkt leczniczy Delstrigo (n=223, grupa z opóźnioną zmianą leczenia). Na początku badania mediana wieku uczestników badania wynosiła 43 lata, 16% stanowiły kobiety, a 24% stanowiły osoby rasy innej niż biała.

W badaniu DRIVE-SHIFT wykazano, że natychmiastowa zmiana na produkt leczniczy Delstrigo była równoważna w 48. Tygodniu w porównaniu z kontynuacją wyjściowego schematu leczenia

w 24. Tygodniu na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 40 kopii/ml. Wyniki leczenia przedstawiono w Tabeli 5. Spójne wyniki zaobserwowano podczas porównania w 24. Tygodniu

w każdej leczonej grupie.

Przerwanie leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych

W badaniu DRIVE-AHEAD odnotowano mniejszy odsetek uczestników przerywających leczenie przed upływem 48. Tygodnia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w grupie przyjmującej

produkt leczniczy Delstrigo (3,0%) niż w grupie leczonej skojarzeniem efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (6,6%).

Dzieci i młodzież

Skuteczność skojarzenia DOR/3TC/TDF oceniono w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby

z jedną grupą terapeutyczną u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV-1 w wieku od 12 do

poniżej 18 lat (IMPAACT 2014 (Protokół 027)).

Na początku badania, mediana wieku uczestników wynosiła 15 lat (zakres: 12 do 17), 58% pacjentów stanowiły dziewczęta, 78% stanowiły osoby rasy żółtej, 22% stanowiły osoby rasy czarnej, a mediana liczby limfocytów T CD4+ wynosiła 713 komórek na mm³ (zakres: 84 do 1397). Po zmianie leczenia na skojarzenie DOR/3TC/TDF u 95% (41/43) pacjentów z supresją wirusologiczną supresja (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) utrzymywała się w 24. Tygodniu, a u 93% (40/43) supresja (RNA HIV-1

< 50 kopii/ml) utrzymywała się w 48. Tygodniu.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Delstrigo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1). Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Po podaniu pojedynczej dawki (tabletki) skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru zdrowym osobom (N=24) będącym na czczo ekspozycja na dorawirynę, lamiwudynę i tenofowir była zbliżona do ekspozycji obserwowanej po podaniu osobno dorawiryny (100 mg, tabletki), lamiwudyny

(300 mg, tabletki) i dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek (245 mg). Podanie jednej tabletki produktu leczniczego Delstrigo z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych osób powodowało wzrost wartości C24 ^{dorawiryny o} 26%, natomiast wartości AUC oraz Cmax nie zmieniły się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość Cmax lamiwudyny zmniejszyła się o ^19%, natomiast wartość AUC nie zmieniła się w znaczący sposób. Po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego wartość Cmax tenofowiru zmniejszyła się o ^{12%, natomia}st wartość AUC zwiększyła się o ^27%.

Powyższe różnice parametrów farmakokinetycznych nie są istotne klinicznie.

Dorawiryna

Przeprowadzono badania farmakokinetyki dorawiryny u osób zdrowych i u osób zakażonych wirusem

HIV-1. Farmakokinetyka dorawiryny jest podobna u osób zdrowych i zakażonych wirusem HIV-1. W przypadku podawania raz na dobę, stan stacjonarny osiągano na ogół przed upływem 2 dni, przy

^{czym współczynnik kumulacji wynosił od 1,2 do 1,4 dla AUC}0-24^{, C}max ^{i C}24^{. Poniżej przedstawiono} farmakokinetykę dorawiryny w stanie stacjonarnym po podaniu 100 mg raz na dobę u osób zakażonych wirusem HIV-1, określoną na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej.

Wchłanianie

Maksymalna wartość stężenia w osoczu osiągana jest 2 godziny po podaniu doustnym. Szacunkowa

wartość bezwzględnej biodostępności dorawiryny w tabletkach 100 mg wynosi około 64%.

Dystrybucja

Na podstawie danych dotyczących podawania w mikrodawce we wstrzyknięciu dożylnym ustalono, że objętość dystrybucji dorawiryny wynosi 60,5 l. Dorawiryna wiąże się z białkami osocza w około

76%.

Metabolizm

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dorawiryna jest metabolizowana głównie przez

CYP3A.

Eliminacja

Dorawiryna

Biologiczny o^{kres półtrwania} (t1/2) ^{dorawiryny wynosi około 15} godzin. Dorawiryna usuwana jest z organizmu głównie w mechanizmie metabolizmu oksydacyjnego zależnego od CYP3A4.

W eliminacji dorawiryny pewien udział może mieć wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z żółcią, ale przewiduje się, że ta droga eliminacji nie jest istotna. Wydalanie produktu leczniczego w niezmienionej postaci z moczem ma drugorzędne znaczenie.

Lamiwudyna

Po podaniu doustnym lamiwudyna jest szybko wchłaniana z rozległą dystrybucją. Po wielokrotnym

doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez okres 7 dni 60 zdrowym osobom

^{wartość C}max w stanie stacjonarnym (Cmax, ss^{) wynosiła 2,04} ± 0,54 mikr^{ogramów na ml (wartość} średnia ± odchylenie standardowe), a wartość AUC w czasie 24 godzin w stanie stacjonarnym (AUC24,ss^{) wynosiła 8,87} ± 1,83 ^{mikrogramów•godzina na ml. Stopień wiązania się z białkami osocza} jest niewielki. Po podaniu dożylnym w około 71% lamiwudyna jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. Metabolizm lamiwudyny stanowi nieznaczną drogę eliminacji leku. U ludzi jedynym poznanym metabolitem jest trans-sulfotlenek (około 5% dawki doustnej po 12 godzinach).

W większości badań klinicznych dotyczących stosowania pojedynczej dawki u osób z zakażeniem

wirusem HIV-1 lub osób zdrowych wyniki analiz próbek surowicy pobieranych przez 24 godziny po ^{przyjęciu dawki wykazały średni okres półtrwania wfazie eliminacji (t}½^{) wynoszący od 5do 7 godzin.} U pacjentów z zakażeniem HIV-1 całkowity klirens leku wynosił 398,5 ± 69,1 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe).

Dizoproksyl tenofowiru

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo osobom

^{zzakażeniem HIV-1wartość C}max ^{osiągano w ciągu jednej godziny. Wartości C}max ^{iAUC wynosiły,} odpowiednio, 0,30 ± 0,09 µg/ml oraz 2,29 ± 0,69 µg•h/ml. Dostępność biologiczna tenofowiru w postaci dizoproksylu tenofowiru po podaniu doustnym na czczo wynosi w przybliżeniu 25%. Mniej niż 0,7% tenofowiru wiąże się z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vitro (od 0,01 to 25 µg/ml).

Po podaniu dożylnym w około 70–80% tenofowir jest wydalany w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 72 godzin po przyjęciu leku. Eliminacja tenofowiru zachodzi w sposób złożony na drodze filtracji kłębuszkowej oraz aktywnego wydzielania kanalikowego. U osób dorosłych z CrCl powyżej 80 ml/min klirens nerkowy wynosi 243,5 ± 33,3 ml/min (wartość średnia ± odchylenie standardowe). Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 12–18 godzin. W badaniach in vitro stwierdzono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie są

substratami enzymów CYP450.

Zaburzenia czynności nerek

Dorawiryna

Wydalanie dorawiryny przez nerki z moczem ma drugorzędne znaczenie. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 8 osób bez zaburzeń czynności nerek, ekspozycja na dorawirynę po podaniu pojedynczej dawki była o 31% większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono osoby z wartością CrCl wynoszącą pomiędzy 17 i 317 ml/min., czynność nerek nie miała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dorawiryny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana. Nie przeprowadzono

badań dorawiryny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2).

Lamiwudyna

W badaniach dotyczących lamiwudyny wykazano, że stężenie leku w osoczu (AUC) zwiększa się

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych

dotyczących lamiwudyny nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

Dizoproksyl tenofowiru

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określono po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 osobom niezakażonym wirusem HIV ze zróżnicowanym stopniem zaburzeń czynności nerek ustalonym na podstawie wyjściowej wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek: CrCl > 80 ml/min; łagodne zaburzenia: CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowanie ciężkie zaburzenia: CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia:

CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek średnie narażenie na

tenofowir (%CV) zwiększyło się z wartości 2185 (12%) ng•h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml oraz 15 985 (45%) ng•h/ml odpowiednio

u osób z, łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę tenofowiru u osób dorosłych z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddanych hemodializie, ani u osób ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych z zastosowaniem dializy otrzewnowej lub innego rodzaju dializoterapii.

Zaburzenia czynności wątroby

Dorawiryna

Dorawiryna jest metabolizowana i usuwana głównie przez wątrobę. W badaniu, w którym porównywano dane 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh, głównie z powodu encefalopatii i wodobrzusza) i 8 osób bez zaburzeń czynności wątroby, nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dorawiryny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 4.2).

Lamiwudyna

Właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny określono u osób z zaburzeniami czynności wątroby

o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zaburzenia te nie wpływały na parametry farmakokinetyczne lamiwudyny. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny w przypadku niewyrównanej choroby wątroby.

Dizoproksyl tenofowiru

Farmakokinetykę tenofowiru badano po podaniu dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom niezakażonym wirusem HIV z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki tenofowiru między osobami z zaburzeniami czynności wątroby a osobami bez zaburzeń.

Dzieci i młodzież

Średnia ekspozycja na dorawirynę była podobna u 54 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg, które otrzymywały dorawirynę lub skojarzenie dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru w badaniu IMPAACT 2014

(Protokół 027), w stosunku do ekspozycji u dorosłych po podaniu dorawiryny lub skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru. Ekspozycja na lamiwudynę i tenofowir u dzieci

i młodzieży po podaniu skojarzenia dorawiryna/lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru była podobna do ekspozycji u dorosłych po podaniu lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru (Tabela 6).

Pacjenci w podeszłym wieku

Pomimo, że włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat i starszych (n=36), w badaniu Fazy 1 ani w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny u osób w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z osobami w wieku

poniżej 65 lat. Nie badano farmakokinetyki lamiwudyny ani tenofowiru u pacjentów w wieku powyżej

65 lat. Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku.

Płeć

Nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny, lamiwudyny i tenofowiru u mężczyzn i kobiet.

Rasa

Dorawiryna

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób zdrowych i zakażonych wirusem

HIV-1 nie stwierdzono znaczących klinicznie różnic farmakokinetyki dorawiryny związanych z rasą.

Lamiwudyna

Nie istnieją znaczące lub istotne klinicznie różnice dotyczące farmakokinetyki lamiwudyny związane

z rasą.

Dizoproksyl tenofowiru

Z powodu niedostatecznej liczby pacjentów o pochodzeniu rasowym lub etnicznym niezwiązanym z rasą białą nie było możliwe prawidłowe określenie potencjalnych różnic dotyczących farmakokinetyki w tych grupach pacjentów po podaniu dizoproksylu tenofowiru.

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa (E468) Octano-bursztynian hypromelozy Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Sodu fumaran stearylowy

Otoczka tabletki

Wosk Carnauba (E903)

Hypromeloza (E464)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518)

Nie dotyczy.

30 miesięcy

Przechowywać w oryginalnej, szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka wysuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

W każdym opakowaniu znajduje się butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (ang. HDPE,

high-density polyethylene), z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca środek wysuszający w postaci żelu krzemionkowego.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

• 1 butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych

• 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek powlekanych)

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.