Edamelt 15mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF03 Mehanizam dejstva

Edoksaban je visoko selektivan, direktan i reverzibilan inhibitor faktora Xa, serin proteaze smeštene u završnom delu zajedničkog puta koagulacione kaskade. Edoksaban inhibira slobodni faktor Xa i delovanje protrombinaze. Inhibicijom faktora Xa u koagulacionoj kaskadi smanjuje se stvaranje trombina, produžava vreme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamski efekti

Farmakodinamski efekti edoksabana nastupaju brzo u roku od 1 do 2 sata, što odgovara maksimalnoj izloženosti edoksabanu (C^max). Farmakodinamski efekti mereni anti-faktor Xa metodom su ^{predvidljivi i} koreliraju sa dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije faktora Xa, edoksaban takođe produžava vreme zgrušavanja kod testova kao što su PT i aPTT. Promene zapažene u ovim testovima zgrušavanja očekivane su pri terapijskoj dozi; međutim, ove promene su male, podložne velikom stepenu varijabilnosti i nisu korisne u praćenju antikoagulacijskog efekta edoksabana.

Efekti markera koagulacije kod prevođenja sa terapije rivaroksabanom, dabigatranom ili apiksabanom na terapiju edoksabanom

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, zdravi ispitanici primali su rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno, dabigatran u dozi od 150 mg dva puta dnevno ili apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno, nakon čega je sledila pojedinačna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Određivan je efekat na PT i druge biološke markere koagulacije (npr. anti-faktor Xa, aPTT).

Nakon prevođenja na terapiju edoksabanom 4. dana, protrombinsko vreme bilo je jednako onome 3. dana kod primene rivaroksabana i apiksabana. Kod primene dabigatrana bila je uočena veća aktivnost aPTT nakon primene edoksabana u poređenju sa pacijentima na monoterapiji edoksabanom. Smatra se da je ovo posledica prenesenog efekta (engl. carry-over effect) lečenja dabigatranom, međutim, to nije dovelo do produženja vremena krvarenja.

Na osnovu ovih podataka, kod prevođenja sa terapije ovim antikoagulansima na terapiju edoksabanom, sa prvom dozom edoksabana može se započeti u vreme kada bi se prema rasporedu primenjivala sledeća doza prethodnog antikoagulansa (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Klinički program ispitivanja primene edoksabana kod atrijalne fibrilacije osmišljen je tako da pokaže efikasnost i bezbednost dve grupe doza edoksabana u poređenju sa varfarinom u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa NVAF i umerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemskih embolijskih događaja (SED).

U ključnom ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje faze 3 vođeno događajima, sa dvostrukim placebom i paralelnim grupama), 21105 ispitanika sa srednjom vrednošću rezultata od 2,8 (skala CHADS2) za kongestivnu srčanu insuficijenciju, hipertenziju, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, moždani udar, randomizovano je u grupu lečenu edoksabanom u dozi od 30 mg jednom dnevno ili grupu lečenu edoksabanom u dozi od 60 mg jednom dnevno ili varfarinom. Ispitanicima u obe terapijske grupe koje su primale edoksaban

doza leka je bila prepolovljena ukoliko je bio prisutan jedan ili više od sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 mL/min), mala telesna masa (≤ 60 kg) ili istovremena primena određenih inhibitora P-gp transportera (verapamil, hinidin, dronedaron).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir moždanog udara i SED. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su: zbir moždanog udara, SED i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki neželjeni kardiovaskularni događaj (engl. major adverse cardiovascular event, MACE), koji je zbir infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, SED bez smrtnog ishoda i smrti uzrokovane KV bolešću ili krvarenjem; zbir moždanog udara, SED i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijana izloženosti ispitivanom leku u terapijskoj grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg i grupi lečenoj dozom od 30 mg iznosila je 2,5 godine. Medijana perioda praćenja u ispitivanju obe terapijske grupe lečene edoksabanom, u dozi od 60 mg i u dozi od 30 mg, iznosila je 2,8 godina. Medijana izloženosti izražena kao ispitanik-godina iznosila je 15471 za grupu lečenu dozom od 60 mg i 15840 za grupu lečenu dozom od 30 mg; medijana praćenja izražena kao ispitanik-godina iznosila je 19191 u grupi lečenoj dozom od 60 mg i 19216 u grupi lečenoj dozom od 30 mg.

U grupi lečenoj varfarinom, medijana vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0 do 3,0) iznosila je 68,4%.

Cilj glavne analize efikasnosti bio je da se pokaže neinferiornost edoksabana u odnosu na varfarin kod prvog moždanog udara ili SED koji je nastao tokom lečenja ili unutar 3 dana od poslednje primljene doze u izmenjenoj populaciji predviđenoj za lečenje (engl. modified intention-to-treat, mITT). Edoksaban u dozi od 60 mg bio je neinferioran u odnosu na varfarin prema primarnom parametru praćenja efikasnosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica 97,5% intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) odnosa rizika (engl. hazard ratio, HR) bila je ispod unapred određene granice neinferiornosti od 1,38) (Tabela 4).

Tabela 4: Moždani udari i SED u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 -mITT, tokom lečenja

Skraćenice: HR = odnos rizika u poređenju sa varfarinom, CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), n = broj događaja, mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji,

SED = sistemski embolijski događaj, god = godina

a Jedan ispitanik može biti prikazan u većem broju redova.

b Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

c Dvostrana p-vrednost zasniva se na granici neinferiornosti od 1,38.

Tokom celokupnog trajanja ispitivanja u ITT populaciji (analiza uključenih pacijenata kojom bi se pokazala superiornost), moždani udar ili SED su, prema proceni, nastali u 296 ispitanika u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u grupi lečenoj varfarinom (1,80% godišnje). U poređenju sa ispitanicima lečenima varfarinom, HR u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podgrupa, kod ispitanika u grupi lečenoj dozom od 60 mg kojima je doza smanjena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 (zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni parametar praćenja, u poređenju sa stopom događaja od 2,66% godišnje za odgovarajuće ispitanike u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultati efikasnosti za unapred određene glavne podgrupe (uz smanjenje doze prema potrebi), uključujući starost, telesnu masu, pol, stanje funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, dijabetes melitus i primenu inhibitora P-gp bili su u načelu u skladu sa rezultatima za primarnu efikasnost u celokupnoj populaciji uključenoj u ovom ispitivanju.

Odnos rizika (edoksaban u dozi od 60 mg u odnosu na varfarin) za primarni parametar praćenja u centrima sa manjim prosečnim vremenom INR u terapijskom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 - 0,80 za najmanja 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima sa najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (4. kvartil > 73,9% vrednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija dejstva edoksabana u poređenju sa varfarinom na glavni ishod ispitivanja (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrednost 0,0042; mITT, celokupno trajanje ispitivanja).

U Tabeli 5 su prikazani ishemijski moždani udari/SED prema kategoriji CrCl-a kod pacijenata sa NVAF u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se sa povećanjem CrCl u obe terapijske grupe.

Tabela 5: Broj ishemijskih moždanih udara/SED prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiziran u mITT populaciji uključenoj u celokupno ispitivanje

Skraćenice: CrCl = klirens kreatinina; N = broj ispitanika u mITT populaciji tokom celokupnog trajanja ispitivanja; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; n = broj pacijenata po podgrupi; HR = odnos rizika u poređenju sa varfarinom; CI = interval pouzdanosti

*HR nije izračunat ukoliko je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj grupi.

Unutar podgrupa prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne parametre praćenja efikasnosti bili su u skladu sa onima za primarni parametar praćenja.

Ispitivanje superiornosti sprovedeno je za celokupni ITT period ispitivanja.

Moždani udar i SED nastali su kod manjeg broja ispitanika u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg nego u grupi lečenoj varfarinom (1,57% odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Što se tiče unapred određenog zbira parametara praćenja za poređenje terapijske grupe lečene edoksabanom u dozi od 60 mg sa grupom na varfarinu, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet je bio 0,87 (0,76; 0,99), za MACE je bio 0,89 (0,78; 1,00), a za moždani udar, SED i

mortalitet bilo kog uzroka 0,90 (0,80; 1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 iznosio je 769 (3,99% godišnje) kod ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (smanjenoj dozi od 30 mg) za razliku od 836 (4,35% godišnje) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83; 1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u podgrupama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban u odnosu na varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl od > 50 do

< 80 mL/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 mL/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (smanjenoj dozi od 30 mg) smanjio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u poređenju sa varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Pripisana efikasnost u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta u podgrupama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban u odnosu na varfarin): CrCl od 30 do ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl od > 50 do < 80 mL/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 mL/min [HR (95%

CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je obilno krvarenje.

U grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u poređenju sa grupom lečenom varfarinom opaženo je značajno smanjenje rizika od obilnog krvarenja (2,75% odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakranijalno krvarenje (0,39% odnosno 0,85% godišnje) [HR (95%

CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] i drugih vrsta krvarenja (Tabela 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom takođe je bilo značajno smanjeno u grupi lečenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u poređenju sa grupom lečenom varfarinom (0,21% odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tabela 6: Događaji krvarenja u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza bezbednosti tokom lečenja

Skraćenice: ICH = intrakranijalno krvarenje (engl. intracranial haemorrhage) HR = odnos rizika u odnosu na varfarin, CI = interval pouzdanosti, CRNM (engl. clinically relevant non-major) = kliničkiznačajno krvarenje, koje nije klasifikovano kao obilno, n = broj ispitanika sa događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procenu bezbednosti primene, god = godina.

a Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

^b ICH uključuje primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar sa konverzijom u veliko krvarenje. U broj ICH uključena su sva cerebrovaskularna i ne-intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektronskih formulara za prijavu (engl. electronic case report forms, eCRF) koje su potvrdili procenitelji.

c Bilo koje potvrđeno krvarenje uključuje krvarenja koja je procenitelj definisao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija ukoliko je imao događaj u tim kategorijama. Prvi događaj u svakoj kategoriji uključen je u analizu.

Tabele 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom odnosno intrakranijalna krvarenja prema kategoriji CrCl-a kod pacijenata sa NVAF u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48. Stopa događaja smanjuje se sa povećanjem CrCl u obe terapijske grupe.

Tabela 7: Broj događaja obilnih krvarenja prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48, analiza bezbednosti tokom lečenja^a

Tabela 8: Broj krvarenja sa smrtnim ishodom prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, analiza bezbednosti tokom lečenja^a

Tabela 9: Broj intrakranijalnih krvarenja prema kategoriji CrCl u ispitivanju ENGAGE AF- TIMI 48, analiza bezbednosti tokom lečenja^a

Skraćenice: N = broj ispitanika u mITT populaciji tokom celokupnog trajanja ispitivanja; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; n = broj pacijenata po podgrupi; HR = odnos rizika u odnosu na varfarin, CI = interval pouzdanosti

*HR nije izračunat ako je broj događaja < 5 u jednoj terapijskoj grupi.

a Tokom lečenja: vreme od prve doze ispitivanog leka do poslednje doze plus 3 dana.

U analizi podgrupa, od ispitanika u terapijskoj grupi lečenoj dozom od 60 mg kojima je doza smanjena na 30 mg u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp, njih 104 (3,05% godišnje) kojima je doza edoksabana smanjena na 30 mg i njih 166 (4,85% godišnje) kojima je snižena doza varfarina imalo je događaj obilnog krvarenja [HR (95% CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

U ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 postojalo je značajno poboljšanje ukupnog kliničkog ishoda (prvi moždani udar, SED, obilno krvarenje ili mortalitet bilo kog uzroka, izmenjena populacija predviđena za lečenje [mITT], celokupno trajanje ispitivanja) u korist edoksabana, HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96) p = 0,0024, kada se terapijska grupa lečena edoksabanom u dozi od 60 mg upoređivala sa grupom lečenom varfarinom.

Lečenje TDV, PE i prevencija ponavljajućih TDV i PE (VTE)

Program kliničkog ispitivanja primene edoksabana u lečenju venske tromboembolije (VTE) bio je osmišljen takoda se pokaže efikasnost i bezbednost primene edoksabana u lečenju TDV i PE, kao i u prevenciji ponavljajućih TDV i PE.

U ključnom ispitivanju Hokusai-VTE, 8292 ispitanika bilo je randomizirano u grupu koja je primala početnu terapiju heparinom (enoksaparin ili nefrakcionisani heparin (UFH)), a zatim edoksaban u dozi od 60 mg jednom dnevno ili komparator. U grupi koja je primala komparator, ispitanici su primali početnu terapiju heparinom istovremeno sa varfarinom, titriranim do ciljnog INR od 2,0 do 3,0, a nakon toga samo varfarin. Lečenje je trajalo od 3 meseca do najviše 12 meseci, što je određivao ispitivač na osnovu kliničke slike pacijenta.

Pacijenti lečeni edoksabanom većinom su bili pripadnici bele rase (69,6%) i Azijati (21,0%), 3,8% bili su pripadnici crne rase, dok je njih 5,3% bilo kategorizirano kao „druga rasa“.

Terapija je trajala najmanje 3 meseca kod 3718 (91,6%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 3727 (91,4%) ispitanika koji su primali varfarin; najmanje 6 meseci kod 3495 (86,1%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 3491 (85,6%) ispitanika koji su primali varfarin; kao i 12 meseci kod 1643 (40,5%) ispitanika koji su primali edoksaban u odnosu na 1659 (40,4%) ispitanika koji su primali varfarin.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je recidiv simptomatskog VTE, definisan kao zbir ponavljajuće simptomatske TDV, simptomatskog PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom kod ispitanika tokom 12-mesečnog perioda ispitivanja. Sekundarne mere ishoda efikasnosti uključile su zbir kliničkog ishoda ponavljajuće VTE i mortaliteta bilo kog uzroka.

Edoksaban u dozi od 30 mg jednom dnevno primenjivan je kod ispitanika sa jednim ili više sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 - 50 mL/min); telesna masa ≤ 60 kg; istovremena primena određenih inhibitora P-gp.

U ispitivanju Hokusai-VTE (Tabela 10), edoksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin za primarni parametar praćenja efikasnosti, ponavljajući VTE, koji je nastao kod 130 od 4118 ispitanika (3,2%) u grupi lečenoj edoksabanom u odnosu na 146 od 4122 ispitanika (3,5%) u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. U grupi koja je primala

varfarin, medijana TTR (INR od 2,0 do 3,0) iznosila je 65,6%. Kod ispitanika sa kliničkom slikom PE (sa ili bez TDV), 47 (2,8%) ispitanika koji su primali edoksaban i 65 (3,9%) ispitanika koji su primali varfarin imalo je ponavljajući VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju Hokusai-VTE – mITT populacija, celokupno trajanje ispitivanja

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; TDV = tromboza dubokih vena; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; HR = odnos rizika u odnosu na varfarin; n = broj ispitanika sa događajima; N = broj ispitanika u mITT populaciji; PE = plućna embolija; VTE = venski tromboembolijski događaji.

a Primarni parametar praćenja efikasnosti je simptomatski ponavljajući VTE prema proceni (tj. zbir ishoda koji uključuje TDV, PE bez smrtnog ishoda i PE sa smrtnim ishodom).

^b HR, dvostrani CI temelje se na Cox-ovom modelu regresije proporcionalnih rizika uključujući lečenje i sledeće faktore randomizovane stratifikacije kao kovarijanse: početna dijagnoza (PE sa TDV ili bez njega; samo TDV), početni faktori rizika (privremeni faktori, svi ostali) i potreba za dozom od 30 mg edoksabana/placeba za edoksaban pri randomizaciji (da/ne).

c p-vrednost odnosi se na unapred definisanu granicu neinferiornosti od 1,5.

Kod 15 (2,1%) ispitanika lečenih edoksabanom kojima je doza smanjena na 30 mg (pretežno zbog male telesne mase ili bubrežne funkcije) i 22 (3,1%) ispitanika lečenih varfarinom bio je prisutan ponavljajući VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Sekundarni zbirni parametar praćenja ponavljajućeg VTE i mortaliteta bilo kog uzroka nastao je kod 138 ispitanika (3,4%) u grupi lečenoj edoksabanom i 158 ispitanika (3,9%) u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Mortalitet bilo kog uzroka (prema stručnoj proceni) u ispitivanju Hokusai-VTE iznosio je 136 (3,3%) kod ispitanika koji su uzimali edoksaban u dozi od 60 mg (dozi smanjenoj na 30 mg) za razliku od 130 (3,2%) za grupu na terapiji varfarinom.

U unapred određenoj analizi podgrupe ispitanika sa PE, za 447 (30,6%) ispitanika lečenih edoksabanom i 483 (32,2%) ispitanika lečenih varfarinom ustanovljeno je da imaju PE i N-terminalni prohormon natriuretskog peptida tipa B (engl. N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NT- proBNP) ≥ 500 pikogram/mL. Primarni parametar praćenja efikasnosti pojavio se kod 14 (3,1%) ispitanika lečenih edoksabanom i 30 (6,2%) ispitanika lečenih varfarinom [HR (95% CI): 0,50 (0,26;

0,94)].

Rezultati efikasnosti u unapred određenim glavnim podgrupama (sa dozom smanjenom po potrebi), uključujući životnu dob, telesnu masu, pol i stanje funkcije bubrega, bili su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti u ukupnoj populaciji u ovom ispitivanju.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bilo je klinički značajno krvarenje (obilno krvarenje ili klinički značajno krvarenje, koje nije klasifikovano kao obilno).

U Tabeli 11 su sažeto prikazani događaji krvarenja prema stručnoj proceni kod svih ispitanika kod kojih se analizirala bezbednost primene u periodu lečenja.

Uočeno je značajno smanjenje rizika u grupi koja je primala edoksaban u poređenju sa grupom lečenom varfarinom za primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajno krvarenje, koje predstavlja zbir obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja, koje nije klasifikovano kao obilno (engl. clinically relevant non-major, CRNM) krvarenje, a koje se pojavilo kod 349 od 4118 ispitanika (8,5%) u grupi lečenoj edoksabanom i kod 423 od 4122 ispitanika (10,3%) u grupi lečenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 za superiornost].

Tabela 11: Događaji krvarenja u ispitivanju Hokusai-VTE – analiza bezbednosti primene tokom perioda lečenja^a

Skraćenice: ICH = intrakranijalno krvarenje, HR = odnos rizika u odnosu na varfarin; CI = intervalpouzdanosti; N

= broj ispitanika u populaciji za analizu bezbednosti primene; n = broj događaja;

CRNM = klinički značajno krvarenje, koje nije klasifikovano kao obilno

a Period lečenja: vreme od primene prve doze ispitivanog leka do poslednje doze plus 3 dana.

b Primarni parametar praćenja bezbednosti: klinički značajno krvarenje (zbir obilnog i klinički značajnog krvarenja, koje nije klasifikovano kao obilno).

U analizi podgrupa, od ispitanika u ispitivanju Hokusai-VTE kojima je doza smanjena na 30 mg zbog telesne mase ≤ 60 kg, umerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primene inhibitora P-gp, 58 (7,9%) ispitanika lečenih dozom edoksabana smanjenom na 30 mg i 92 (12,8%) ispitanika lečenih varfarinom imalo je događaj obilnog krvarenja ili CRNM krvarenja [HR (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

U ispitivanju Hokusai-VTE, ukupni klinički ishod (ponavljajući VTE, obilno krvarenje ili mortalitet bilo kog uzroka; izmenjena populacija predviđena za lečenje [mITT], celokupni period ispitivanja) HR (95% CI) bio je 1,00 (0,85; 1,18) kada se edoksaban poredio sa varfarinom.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (CrCl > 100 mL/min)

Dvostruko slepo randomizovano ispitivanje sa posebnom svrhom (E314) sprovedeno je kod 607 pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (CrCl > 100 mL/min izračunatim prema Cockcroft-Gault-ovoj formuli), a primarni cilj bio je procena farmakokinetike/farmakodinamike edoksabana kada se primenjuje u dozi od 60 mg jednom dnevno u odnosu na primenu doze od 75 mg jednom dnevno. Pored farmakokinetike/farmakodinamike kao primarnog parametra praćenja, ispitivanje je obuhvatalo procenu moždanog udara i krvarenja tokom perioda lečenja od 12 meseci kao kliničkih parametara praćenja.

Primenom doze edoksabana od 75 mg jednom dnevno u podgrupi ispitanika sa velikim CrCl (> 100 mL/min) postignuto je povećanje izloženosti od ~25% u poređenju sa izloženošću pri dozi edoksabana od 60 mg jednom dnevno, kako se očekuje.

Broj ispitanika kod kojih se, prema stručnoj proceni, javio zbirni parametar praćenja efikasnosti, a koji je predstavljao moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA)/sistemski embolijski događaj (SED) bio je ograničen i uključivao je 2 događaja moždanog udara u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) i 3 događaja moždanog udara u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg (1%; 95% CI: 0,2% do 2,9%).

Događaji obilnog krvarenja prema stručnoj proceni pojavili su se kod 2 (0,7%; 95% CI: 0,1% do 2,4%) ispitanika u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg u poređenju sa 3 (1,0%; 95% CI: 0,2% do 2,9%) ispitanika u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg. Od 2 obilna krvarenja u grupi kojaje primala edoksaban u dozi od 60 mg, jedno krvarenje bilo je u kritičnom području/organu (intraokularno), dok je drugo krvarenje bilo intramuskularno. Od 3 obilna krvarenja u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg, 2 krvarenja su bila u kritičnom području/organu (intracerebralno/1 smrtni ishod), a 1 krvarenje bilo je u gornjem delu gastrointestinalnog sistema (životno ugrožavajuće). U grupi koja je primala edoksaban u dozi od 60 mg bilo je takođe 9 (3%) klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna (CRNM) i 7 (2,3%) CRNM krvarenja u grupi koja je primala edoksaban u dozi od 75 mg.

Pored kliničkog ispitivanja E314, prospektivno, multinacionalno, multicentrično opservaciono ispitivanje nakon dobijanja dozvole za lek (ETNA-AF) sprovedeno je u 10 evropskih zemalja i uključilo je 13980 ispitanika. U ovoj populaciji 1826 ispitanika imalo je CrCl > 100 mL/min i primalo je edoksaban 60 mg u skladu sa kriterijumima doziranja navedenim u Sažetku karakteristika leka. Godišnje stope zbira ishemijskog moždanog udara ili sistemske embolije iznosile su 0,39% godišnje, a događaji velikog krvarenja javljali su se sa udelom 0,73% godišnje.

Na osnovu kompletnih podataka iz ispitivanja ENGAGE AF, E314 i ETNA-AF, očekuje se da će kod pacijenata sa NVAF i velikom vrednošću CrCl lečenih edoksabanom u dozi od 60 mg godišnja stopa ishemijskog moždanog udara/sistemske embolije iznositi ≤ 1%. Ne očekuje se da bi povećanje doze iznad 60 mg kod pacijenata sa NVAF i velikim CrCl (> 100 mL/min) pružilo bolju zaštitu od moždanog udara, a može biti povezano sa većim brojem neželjenih događaja. S obzirom na to, nakon pažljive procene rizika od pojave tromboembolije i krvarenja kod svakog pacijenta, kod ovih pacijenata preporučuje se režim primene edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Sprovedeno je multicentrično, prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje sa slepom procenom parametra praćenja (ENSURE-AF) u kom je randomizovano 2199 ispitanika (oni koji prethodno nisu bili lečeni oralnim antikoagulansima i oni koji su već lečeni) sa NVAF predviđenih za kardioverziju, kako bi se uporedila primena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno sa kombinacijom enoksaparin/varfarin radi održavanja terapijskog INR od 2,0 do 3,0 (randomizovani 1:1), srednja vrednost TTR uz varfarin bila je 70,8%. Ukupno 2149 ispitanika lečeno je ili edoksabanom (N = 1067) ili kombinacijom enoksaparin/varfarin (N = 1082). Ispitanici u grupi koja je lečena edoksabanom primali su 30 mg jednom dnevno ako je bio prisutan jedan ili više sledećih kliničkih faktora: umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30 – 50 mL/min), mala telesna masa (≤ 60 kg) ili istovremena primena specifičnih inhibitora P-gp. Kod većine ispitanika u grupama koje su primale edoksaban i varfarin bila je sprovedena kardioverzija (83,7% i 78,9%) ili je konverzija nastupila spontano (6,6% i 8,6%). Sprovedena je kardioverzija vođena TEE-om (unutar 3 dana od početka lečenja) ili konvencionalna kardioverzija (uz najmanje 21 dan premedikacije). Nakon kardioverzije ispitanici su zadržani na lečenju 28 dana.

Primarni parametar efikasnosti bio je zbir svih moždanih udara, sistemskih embolijskih događaja (SED), infarkta miokarda (MI) i kardiovaskularnog (CV) mortaliteta. U grupi koja je primala edoksaban (N = 1095) pojavilo se ukupno 5 (0,5%; 95% CI 0,15% ‒ 1,06%) događaja, a u grupi

koja je primala varfarin (N = 1104) bilo je 11 (1,0%; 95% CI 0,50% ‒ 1,78%) događaja; odnos verovatnoće 0,46 (95% CI 0,12 ‒ 1,43); ITT analiza je sprovedena za ukupni period trajanja studije, koji je prosečno iznosio 66 dana.

Primarni parametar bezbednosti bio je zbir obilnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja, koja nisu klasifikovana kao obilna (CRNM) krvarenja. Ukupno 16 (1,5%; 95% CI 0,86% ‒ 2,42%) događaja se

pojavilo kod ispitanika lečenih edoksabanom (N = 1067) i 11 (1,0%; 95% CI 0,51% ‒ 1,81%)

događaja kod onih lečenih varfarinom (N = 1082); odnos verovatnoće 1,48 (95% CI 0,64 – 3,55); analiza bezbednosti odnosila se na period trajanja lečenja.

Ovo eksploratorno ispitivanje pokazalo je male stope obilnih i CRNM krvarenja kao i tromboembolizma, prilikom kardioverzije u obe terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost, efikasnost, farmakokinetika i farmakodinamika edoksabana kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od rođenja do 18 godina sa VTE i srčanim oboljenjima uz rizik od trombotičnih događaja ispitivani su u dve studije faze 3, Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE (videti odeljak 4.2). Ključna pedijatrijska studija, Hokusai VTE PEDIATRICS, opisana je u nastavku.

Ključna studija (Hokusai VTE PEDIATRICS) bila je studija faze 3, otvorenog tipa, randomizovana, multicentrična, kontrolisana, sprovedena u cilju ispitivanja farmakokinetike i farmakodinamike edoksabana i poređenja efikasnosti i bezbednosti primene edoksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju (kontrolna grupa) kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od rođenja do 18 godina sa potvrđenom venskom tromboembolijom (VTE).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir sledećih ishoda: simptomatska ponavljajuća venska tromboembolijska bolest, smrt usled VTE i izostanak promene ili povećanje trombotičnog opterećenja tokom prvobitnog tromesečnog perioda (planirano trajanje lečenja bilo je od 6 do 12 nedelja za pedijatrijske pacijente uzrasta od rođenja do manje od 6 meseci).

Doze edoksabana ispitivane u studiji Hokusai VTE PEDIATRICS određene su na osnovu uzrasta i telesne mase. Smanjenje doze preporučeno je u skladu sa kliničkim faktorima, uključujući funkciju bubrega i istovremenu primenu inhibitora P-glikoproteina (Tabela 12).

Tabela 12: Doze edoksabana ispitivane u studiji Hokusai VTE PEDIATRICS

NA = nije primenljivo (engl. not applicable);

a Ispitanicima je bilo naloženo da uzimaju edoksaban (tablete ili granule) oralno jednom dnevno, u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tablete su trebalo da se progutaju uz čašu vode.

^b Na osnovu kliničkih faktora, uključujući funkciju bubrega (umereno do teško oštećenje funkcije bubrega sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 10–20, 20–35, 30–50 mL/min/1,73 m² za ispitanike uzrasta > 4 i ≤ 8 nedelja, > 8 nedelja i ≤ 2 godine, > 2 i ≤ 12 godina, redom; eGFR 35–55 mL/min/1,73 m² za dečake uzrasta > 12 i < 18 godina; i eGFR 30–50 mL/min/1,73 m² za devojčice uzrasta >12 i <18 godina) i istovremenu primenu inhibitora P-glikoproteina (npr. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol).

Ukupno 290 ispitanika bilo je randomizovano u studiju: 147 u grupi koja je primala edoksaban i 143 u kontrolnoj grupi sa standardnom terapijom, od kojih je 286 ispitanika primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka (mITT); 145 ispitanika u grupi na edoksabanu i 141 ispitanik u kontrolnoj grupi. Približno polovina ukupnog broja ispitanika bila je muškog pola (52,4%), a većina ispitanika koji su primali terapiju bila je bele rase (177 [61,9%] ispitanika). Prosečna telesna masa iznosila je 45,35 kg, a prosečan indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) bio je 20,4 kg/m². Ukupno, 167 (58,4%) ispitanika bilo je u kohorti uzrasta od 12 do <18 godina, 44 (15,4%) u kohorti od 6 do <12 godina, 31

(10,8%) u kohorti od 2 do <6 godina, 28 (9,8%) u kohorti od 6 meseci do <2 godine, i 16 (5,6%) u kohorti od rođenja do <6 meseci. Ukupno je 28 (19,3%) dece u grupi koja je primala edoksaban i 31 (22,0%) dete u kontrolnoj grupi imalo neoplazme u anamnezi. Postojeći događaj u anamnezi bila je TDV sa ili bez PE kod 125 (86,2%) od 145 dece u grupi na edoksabanu i 121 (85,8%) od 141 deteta u kontrolnoj grupi, dok su preostali slučajevi, 20 (13,8%) u grupi na edoksabanu i 20 (14,2%) u kontrolnoj grupi, bili PE bez TDV. Tromboza dubokih vena je najčešće bila lokalizovana na donjim ekstremitetima (50 [34,5%] i 44 [31,2%] slučajeva u grupi na edoksabanu i kontrolnoj grupi, redom), gornjim ekstremitetima (22 [15,2%] naspram 24 [17,0%]), i u cerebralnom venskom sinusu (27

[18,6%] naspram 21 [14,9%]).

Odnos rizika za grupu koja je primala edoksaban u odnosu na kontrolnu grupu sa standardnom terapijom iznosio je 1,01 (95% CI: 0,59 do 1,72). Gornja granica 95% intervala poverenja (1,72) premašila je unapred definisanu granicu za neinferiornost od 1,5, te zbog toga neinferiornost edoksabana u odnosu na standardnu terapiju nije potvrđena (videti Tabelu 13).

Tabela 13: Procenjeni zbirni primarni ishod efikasnosti – Glavni period lečenja (mITT populacija za analizu)

CI = interval poverenja; TDV = tromboza dubokih vena; mITT = izmenjena populacija predviđena za lečenje; PE = plućna embolija; VTE = venska tromboembolija.

a Odnos rizika edoksabana prema standardnoj terapiji.

Napomena: procenjen zbirni primarni ishod efikasnosti uključuje simptomatske ponavljajuću VTE, smrt usled

VTE i izostanak promene ili povećanje trombotičkog opterećenja na osnovu snimanja. Napomena: Glavni period lečenja definiše se od randomizacije do kontrole u 3. mesecu + 3 dana.

Primarni parametar praćenja bezbednosti bio je zbir događaja obilnog krvarenja i CRNM krvarenja, koja su se dogodila tokom glavnog perioda lečenja (3 meseca + 3 dana).

Rezultati bezbednosti bili su uporedivi između grupe na edoksabanu i kontrolne grupe na standardnom lečenju. Ukupno 3 (2,1%) ispitanika u grupi na edoksabanu i 5 (3,5%) ispitanika u kontrolnoj grupi doživeli su najmanje 1 potvrđeni događaj obilnog i CRNM krvarenja na terapiji tokom glavnog perioda lečenja [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

Resorpcija

Edoksaban se resorbuje uz maksimalne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata nakon oralne primene tableta edoksabana. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava maksimalnu izloženost edoksabana u različitoj meri, ali ima minimalni uticaj na ukupnu izloženost. Edoksaban se u ispitivanjima ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE primenjivao sa hranom i bez nje, kao i u pedijatrijskim studijama efikasnosti i bezbednosti. Edoksaban je slabo rastvorljiv pri pH vrednostima 6,0 ili većim. Istovremena primena sa inhibitorima protonske pumpe nije imala značajan uticaj na izloženost edoksabanu.

U ispitivanju sprovedenom kod 30 zdravih ispitanika, vrednosti PIK i C^max za edoksaban u dozi od 60 mgbile su bioekvivalentne pri primeni cele tablete i prilikom primene zdrobljene tablete izmešane sa kašom od jabuka i primenjene oralno ili suspendovane u vodi i primenjene kroz nazogastričnu sondu.

S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil edoksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz ovog ispitivanja verovatno su primenjivi i za manje doze edoksabana.

Distribucija

Raspodela je bifazna. Volumen distribucije je 107 (19,9) L srednja vrednost (SD).

In vitro vezivanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (odnos nakupljanja 1,14) kod doziranja jednom dnevno. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromenjenom obliku. Edoksaban se metaboliše hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom putem CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri aktivna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom i aktivan je, a izloženost tom metabolitu manja je od 10% izloženosti osnovnom molekulu kod zdravih ispitanika. Izloženost drugim metabolitima manja je od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali nije supstrat transportera za preuzimanje, kao što su polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1 (engl. organic anion transporter polypeptide), transporteri organskih anjona OAT1 ili OAT3 (engl. organic anion transporters) ili transporter organskih katjona OCT2 (engl. organic cation transporter). Njegov aktivni metabolit je supstrat transportera OATP1B1.

Eliminacija

Procenjuje se da je ukupni klirens kod zdravih ispitanika 22 (± 3) L/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 L/sat). Renalni klirens iznosi približno 35% primenjene doze. Preostali klirensi čine metabolizam eliminacija putem žuči/creva. Kod oralne primene ^t½ iznosi od 10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg kod zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kada su u obzir uzeti funkcija bubrega i telesna masa, životna dob nije imala dodatni klinički značaj na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacione farmakokinetike u ključnom ispitivanju faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Oštećenje funkcije bubrega

Vrednost PIK u plazmi kod ispitanika sa blagim (CrCl > 50 - 80 mL/min), umerenim (CrCL 30 - 50 mL/min) i teškim (CrCl < 30 mL/min ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bila je povećana za 32%, 74% odnosno 72% u odnosu na onu kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega menja se profil metabolita i aktivni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti postoji linearna korelacija bez obzira na funkciju bubrega.

Ispitanici sa ESRD koji su na peritonealnoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Populaciono farmakokinetičko modelovanje pokazuje da se izloženost skoro pa udvostručuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 29 mL/min) u odnosu na onu kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega.

Tabela 14 u nastavku pokazuje anti-faktor Xa aktivnost prema kategoriji CrCl prema svakoj indikaciji.

Tabela 14: Anti-faktor Xa aktivnost prema CrCl

*Smanjenje doze na 30 mg zbog male telesne mase ≤ 60 kg ili određenih istovremeno primenjenih inhibitora P- gp

¹ „Nakon primene doze“ odgovara vrednosti C^max (uzorci nakon primene doze uzeti su 1 – 3 sata posle primene edoksabana)

2 „Pre primene doze“ odgovara vrednosti C^min

Iako lečenje edoksabanom ne zahteva rutinsko praćenje, uticaj na antikoagulaciju može se proceniti kalibrisanim kvantitativnim anti-FXa testom, koji može biti koristan u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti edoksabanu može pomoći kao informacija kod donošenja kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih hirurških intervencija (videti takođe odeljak 4.4).

Četvorosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu za manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre slične onima kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Edoksaban nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Pol

Kada se u obzir uzela telesna masa, pol nije imao dodatni klinički značajni uticaj na farmakokinetiku edoksabana u analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF- TIMI 48).

Etničko poreklo

U analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48, maksimalna i ukupna izloženost kod pacijenata azijskog porekla i pacijenata koji nisu bili azijskog porekla bile su slične.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika edoksabana je procenjena kod 208 pedijatrijskih ispitanika kroz 3 kliničke studije (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE i PK/PD studija pojedinačne doze) koristeći model populacijske farmakokinetike (PopPK). PopPK analiza je obuhvatila farmakokinetičke podatke 141 pedijatrijskog ispitanika koji su uključeni u Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE ispitivanja. Izloženost edoksabanu kod pedijatrijskih ispitanika je uglavnom bila unutar opsega izloženosti zabeleženog kod odraslih pacijenata, ali je bilo 20-30% nedovoljne izloženosti kod adolescenta uzrasta 12 do <18 godina u poređenju sa odraslima koji su primali edoksaban u dozi od 60 mg. U Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE, zabeležena geometrijska srednja vrednost minimalne izloženosti edoksabanu u pedijatrijskoj populaciji iznosila je 7,8 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 0 do <6 meseci (N = 9), 8,6 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 6 meseci do <2 godine (N = 19), 7,4 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 2 do <6 godina (N = 36), 13,7 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 6 do <12 godina (N = 38), i 10,8 ng/mL kod ispitanika uzrasta od 12 do <18 godina starosti (N=39).

Telesna masa

U analizi populacione farmakokinetike u ispitivanju ENGAGE AF-TIMI 48 kod NVAF, kod ^{pacijenata sa} malom medijanom telesnom masom (55 kg) vrednosti C^max i PIK su bile povećane za ^{40% odnosno 13%} u poređenju sa pacijentima sa velikom medijanom telesne mase (84 kg). U kliničkim ispitivanjima faze 3 (u indikacijama NVAF i VTE), pacijentima sa telesnom masom ≤ 60 kg doza edoksabana bila je smanjena za 50% i imala je sličnu efikasnost, a bilo je i manje krvarenja u poređenju sa varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

Vrednosti PT, INR, aPTT i anti-faktor Xa linearno koreliraju sa koncentracijama edoksabana kod odraslih. Linearna korelacija je takođe primećena između anti-faktor Xa aktivnosti i koncentracija edoksabana u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti. Sveukupno, odnos farmakokinetike/farmakodinamike bio je sličan između pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina i odraslih pacijenata sa VTE. Međutim, varijabilnost u farmakodinamici je stvorila značajnu neizvesnost u proceni ovog odnosa.

Edamelt, 15 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 (E464) Talk (E553b)

Makrogol 8000 (E1521); Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Edamelt, 30 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 2910 (E464) Talk (E553b)

Makrogol 8000 (E1521); Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Edamelt, 60 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Krospovidon (tip A) Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza 2910 (E464) Talk (E553b)

Makrogol 8000 (E1521) Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

Edamelt, 15 mg, film tablete

2 godine.

Edamelt, 30 mg, film tablete Edamelt, 60 mg, film tablete 3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Edamelt, 15 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Al blister ili Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Edamelt, 30 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Al blister ili Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta ili HDPE bočica sa belim plastičnim zatvaračem sa navojem koja sadrži 90 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili bočica sa 90 film tableta i Uputstvo za lek.

Edamelt, 60 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/Al blister ili Al/Al blister koji sadrži 10 film tableta ili HDPE bočica sa belim plastičnim zatvaračem sa navojem koja sadrži 90 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili bočica sa 90 film tableta i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.