Glucophage® 850mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovu kod gojaznih pacijenata kod kojih dijetetski režim i vežba ne daju adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih, lek Glucophage može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

• Kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina , lek Glucophage se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

  Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultata, došlo do redukcije komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min):

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno koja se uzima zavreme ili nakon obroka.

Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Moguće je dve film tablete leka Glucophage jačine 500 mg zameniti jednom film tabletom leka Glucophage jačine 1000 mg.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, podeljena u tri pojedinačne doze.

Ukoliko se namerava prelazak sa drugog oralnog antidijabetika: prekinuti sa primenom tog leka i uvesti u terapiju metformin-hidrohlorid na način naveden u tekstu iznad.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji da bi se postigla bolja kontrola glikemije. Metformin-hidrohlorid se primenjuje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg, 2 do 3 puta dnevno, dok se doza insulina prilagođava prema izmerenoj koncentraciji glukoze u krvi.

Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti:

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti oslabljena, doziranje metformina treba prilagođavati na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videtiodeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega:

Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja renalne funkcije i kod starijih pacijenata, potrebno je renalnu funkciju proveravati i češće, npr. svakih 3-6meseci.

Pedijatrijska populacija:

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Lek Glucophage može se koristiti kod adolescenata i dece uzrasta 10 i više godina.

• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

  Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno, podeljena na 2 do 3 pojedinačne doze.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)

• Dijabetesna pred-koma

• Teška renalna insuficijencija (GFR <30 mL/min)

• Akutna stanja sa potencijalom da izmene renalnu funkciju kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok.

• Bolesti koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno isključiti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu akutno da oštete renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi su snižena vrednost pH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Renalna funkcija

GFR treba utvrditi pre početka terapije i redovno ga pratiti nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR< 30 mL/min i treba ga privremeno isključiti u slučaju pojave stanjakoja menjaju renalnu funkciju, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije uzrokovane kontrastom, koja za rezultat ima nagomilavanje metformina i povećan rizik od laktatne acidoze. Upotreba metformina treba da bude obustavljena pre ili u vreme snimanja i s njegovom primenom ne treba započeti najmanje 48 sati posle, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno je da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Operacija

Metformin treba isključiti iz upotrebe u vreme operacije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle operacije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno je da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tip 2.

Tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo godinu dana nije uočen uticaj na rast i pubertet, ali dugoročni podaci o dejstvu metformina na rast i pubertet nisu dostupni. Prema tome, preporučuje se pažljivo praćenje uticaja metformina na ove parametre, posebno kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrasta od 10 do 12 godina:

Svega 15ispitanika uzrasta između 10 i 12 godina je bilo uključeno u kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena među decom i adolescentima. Iako se efikasnost i bezbednost upotrebe metformina kod ove dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti upotrebe metformina kod starije dece i adolescenata, posebnu pažnju treba obratiti kada se propisuje metformin kod dece

uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje pravilan raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može da smanji nivoe vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskog nivoa vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem lečenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su anemija ili neuropatija), potrebno je pratiti nivoe vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 u serumu može biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se dobro podnosi i nije kontraindikovana, a nedostatak vitamina B12 treba lečiti adekvatnom korektivnom terapijom u skladu sa važećim smernicama.

Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa:

Alkohol:

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom za pojavu laktatne acidoze, naročito prilikom gladovanja, neuhranjenosti i oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Metformin se mora isključiti iz upotrebe pre ili za vreme procedure snimanja sa kontrastnim sredstvom i ne treba ga ponovo uvesti u terapiju najmanje 48 sati kasnije, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno je da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija primena zahteva oprez:

Neki lekovi mogu nepovoljno uticati na renalnu funkciju, što može povećati rizik od laktatne acidoze, kao na primer NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henelove petlje. Kada se započinje terapija ili se takvi lekovi koriste u kombinaciji sa meforminom, pažljivo praćenje renalne funkcije je neophodno.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr.glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), isimpatomimetici)

Potrebna je češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi tokom terapije ili posle prekida terapije navedenim lekovima.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

• inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.

• induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnostmetformina

• inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib i isavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina što može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

• inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i renalnueliminaciju metformina.

Savetuje se oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa meforminom, jer može doći do povečanja koncentracije metformina u plazmi. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina s obzirom na to da OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskom periodu ili tokom trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tokom trudnoće, važno je održavati nivo glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima, kako bi se redukovao rizik od neželjenih posledica izazvanih hiperglikemijom kod majke i kod deteta.

Metformin prolazi placetu u koncentraciji koja može biti ista kao kod majke.

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) iz kohortne studije zasnovane na registrima i publikacija (meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija niti fetalne/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskom periodu i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o efektu metformina na dugoročni ishod telesne težine dece izložene in utero. Čini se da metformin ne utiče na motorički i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godine koja su bila izložena metforminu tokom trudnoće, iako su podaci o dugoročnim efektima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primena metformina se može razmotriti tokom trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću, kao dopunska terapija ili alternativa insulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije metforminom. Odluka o tome da li prekinuti dojenje treba biti doneta uzimajući u obzir važnost dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstava na dete.

Plodnost

Plodnost mužjaka i ženki pacova nije bila promenjena u slučaju primene visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih preporučenih dnevnih doza kod ljudi, računato prema telesnoj površini.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilimaili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje, insulinom ili meglitinidima).

Tokom uvođenja terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, i gubitak apetita koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeće neželjene reakcije se mogu pojaviti tokom terapije metforminom.

Učestalost je definasana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Često:

• Sniženje/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4).

  Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema

  Često:

• Poremećaj čula ukusa

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji

  Veoma retko:

• Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon obustaveterapije metforminom.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retko:

• Reakcije na koži kao što su eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa

ograničenom pedijatrijskom populacijom uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su po prirodi i težini bila slična kao kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije uočena pri dozama metformina do 85 g, iako je u ovim okolnostima dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefektivniji metod uklanjanja laktata i metforminaje hemodijaliza.