Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF13

Mehanizam dejstva

Tenofoviralafenamid je fosfonamidatni prolek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid ulazi primarno u hepatocite pasivnom difuzijom i preko hepatičnih transportnih proteina OATP1B1 i OATP1B3. Tenofoviralafenamid se primarno hidrolizuje, da bi se formirao tenofovir pomoću karboksilesteraze 1, u primarnim hepatocitima. Intracelularni tenofovir se potom fosforiliše u farmakološki aktivni metabolit tenofovir-difosfat. Tenofovir difosfat inhibira replikaciju HBV tako što se ugrađuje u virusnu DNK pomoću HBV reverzne transkriptaze, što za rezultat ima prekid DNK lanca.

Tenofovir ima aktivnost koja je specifična za HBV i HIV (HIV-1 i HIV-2). Tenofovir difosfat je slab inhibitor DNK polimeraze sisara što podrazumeva i mitohondrijalnu DNK polimerazu γ i nema dokaza za mitohondrijalnu toksičnost in vitro na osnovu nekoliko analiza, uključujući analize mitohondrijalne DNK.

Antivirusno dejstvo

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida procenjivana je u HepG2 ćelijama i to na panel kliničkih izolata HBV koji predstavljaju genotipove A-H. Vrednosti EC⁵⁰ (50% efikasna koncentracija) za tenofoviralafenamid se kretala u opsegu od 34,7 do 134,4 nM, što daje ukupnu srednju vrednost EC⁵⁰ od 86,6 nM. CC⁵⁰ (50% citotoksična koncentracija) u HepG2 ćelijama je bila >44.400 nM.

Rezistencija

Kod pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid urađena je analiza sekvenci na uparenim polaznim i na HBV izolatima pacijenata na terapiji i to za pacijente kod kojih je došlo do virološkog proboja (2 uzastopne posete sa HBV DNK ≥69 IJ/mL nakon što je bilo <69 IJ/mL ili 1,0 log¹⁰ ili veći porast HBV DNK od najniže vrednosti), ili pacijenata kod kojih je u 48. nedelji ili 96. nedelji ili prilikom ranog prekida u 24. nedelji ili nakon njega, utvrđen HBV DNK ≥69 IJ/mL.

U analizi objedinjenih podataka o pacijentima koji su primali tenofoviralafenamid u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 u 48. nedelji (N = 20) i 96. nedelji (N = 72) u tim izolatima nisu identifikovane supstitucije aminokiselina povezane sa rezistencijom na tenofoviralafenamid (genotipske i fenotipske analize).

Kod virusološki suprimiranih pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid nakon prebacivanja sa terapije tenofovirdizoproksilom u Ispitivanju 4018, tokom 96. nedelja lečenja tenofoviralafenamidom jedan pacijent u TAF-TAF grupi je imao virološki skok (engl. blip) (jedna poseta sa

HBV DNK ≥ 69 IJ/mL) i jedan pacijent u TDF-TAF grupi je imao virološki proboj. Tokom 96 nedelje lečenja nije detektovana nijedna supstitucija aminokiselina HBV povezana sa rezistencijom na TAF ili TDF.

Unakrsna rezistencija

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida procenjivana je na panelu izolata koji su sadržali mutacije za inhibitor nukleoz(t)idne reverzne transkriptaze u HepG2 ćelijama. HBV izolati koji su eksprimirali rtV173L, rtL180M i rtM204V/I supstitucije povezane sa rezistencijom na lamivudin, ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid (promena u EC⁵⁰ < 2 puta). HBV izolati koji su eksprimirali rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ili rtM250V supstitucije povezane sa rezistencijom na entekavir ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid. HBV izolati koji su eksprimirali rtA181T, rtA181V ili rtN236T pojedinačne supstitucije povezane sa rezistencijom na adefovir ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid; međutim HBV izolat sa ekspresijom rtA181V plus rtN236T ispoljio je smanjenu osetljivost na tenofoviralafenamid (promena u EC⁵⁰ 3,7 puta). Nije poznat klinički značaj tih supstitucija.

Klinički podaci

Efikasnost i bezbednost tenofoviralafenamida kod pacijenata sa HHB zasnivaju se na podacima za 48 i 96 nedelja prikupljenim tokom dva randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana klinička ispitivanja, Ispitivanje 108 i Ispitivanje 110. Bezbednost tenofoviralafenamida potkrepljuju i objedinjeni podaci pacijenata iz Ispitivanja 108 i 110 koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji od

96. do 144. nedelje, kao i podaci pacijenata iz otvorene faze Ispitivanja 108 i 110 od 96. do 144. nedelje (N = 360 pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu; N = 180 pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji).

U Ispitivanju 108, pacijenti negativni na HBeAg koji prethodno nisu bili lečeni i koji su prethodno bili lečeni, sa kompenzovanom funkcijom jetre, bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju tenofoviralafenamid (25 mg; N = 285) jednom dnevno ili tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 140) jednom dnevno. Srednja vrednost godina starosti je bila 46 godina, 61% je bilo muškog pola, 72% je bilo azijata, 25% je bilo bele rase i 2% (8 ispitanika) je bilo crne rase; ovim redosledom 24%, 38% i 31% je imalo HBV genotip B, C i D, respektivno. 21% je prethodno bilo lečeno (prethodno lečeni sa oralnim antiviroticima, uključujući entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovirdizoproksil

(N = 21) ili drugim (N = 18)). Na početku lečenja srednja vrednost HBV DNK u plazmi bila je 5,8 log¹⁰ IJ/mL, srednja vrednost ALT u serumu bila je 94 U/L i 9% pacijenata je imalo cirozu u anamnezi.

U Ispitivanju 110, pacijenti pozitivni na HBeAg koji prethodno nisu bili lečeni i koji su prethodno bili lečeni, sa kompenzovanom funkcijom jetre, bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju tenofoviralafenamid (25 mg; N = 581) jednom dnevno ili tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 292) jednom dnevno. Srednja vrednost godina starosti bila je 38 godina, 64% je bilo muškog pola, 82% je bilo azijata, 17% je bilo bele rase i <1% (5 ispitanika) je bilo crne rase. 17%, 52% i 23% je imalo HBV genotip B, C i D, tim redosledom. 26% je prethodno bilo lečeno (prethodno lečeni sa oralnim antiviroticima, uključujući adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin (N = 84), telbivudin

(N = 25), tenofovirdizoproksil (N = 70) ili drugim (N = 17). Na početku srednja vrednost HBV DNK u plazmi bila je 7,6 log¹⁰ IJ/mL, srednja vrednost ALT u serumu bila je 120 U/L i 7% pacijenata je imalo cirozu u anamnezi.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije bio je procenat pacijenata sa vrednostima HBV DNK ispod 29 IJ/mL u 48. nedelji. Tenofoviralafenamid je ispunio kriterijum neinferiornosti u postizanju vrednosti HBV DNK manjoj od 29 IJ/mL, a kada se uporedi sa tenofovirdizoproksilom. Terapijski ishodi u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 do 48. nedelje prikazani su u Tabeli 3 i Tabeli 4.

Tabela 3: HBV DNK parametri efikasnosti u 48. nedelji^a

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Nedostaje = analiza neuspeha.

2. Prilagođeno prema kategorijama početne vrednosti HBV DNK u plazmi, i statusu lečenja oralnom antivirusnom terapijom.

3. Ispitanici koji prethodno nisu bili lečeni dobili su <12 nedelja oralnu antivirusnu terapiju sa bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida, uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

4. Obuhvata pacijente koji su prekinuli učestvovanje iz razloga koji nisu neželjeni događaj (AE), smrt, manjak ili gubitak efikasnosti, tj. povučen pristanak, gubitak tokom praćenja itd.

Tabela 4: Dodatni parametri efikasnosti u 48. nedelji^a

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Nedostaje = analiza neuspeha.

2. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije na početku. INV centralne laboratorije za ALT su sledeće vrednosti: ≤ 43 U/L za muškarce starosti 18 do < 69 godina i ≤ 35 U/L za muškarce ≥ 69 godina; ≤ 34 U/L za žene 18 do

   < 69 godina i ≤ 32 U/L za žene ≥ 69 godina.

3. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2016. godine (> 30 U/L za muškarce i > 19 U/L za žene) na početku terapije.

4. Populacija korišćena za serološke analize uključivala je samo pacijente koji su bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) ili one kod kojih je ovaj podatak nedostajao na početku.

Iskustvo nakon 48. nedelja u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U 96. nedelji supresija virusa je održana, kao i biohemijski i serološki odgovori sa nastavkom terapije tenofoviralafenamidom (videti Tabelu 5).

Tabela 5: HBV DNK i dodatni parametri efikasnosti u 96. nedelji^a

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Nedostaje = analiza neuspeha

2. Ispitanici koji prethodno nisu bili lečeni dobili su <12 nedelja oralnu antivirusnu terapiju sa bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida, uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

c. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije, na početku. INV centralne laboratorije za ALT su sledeće vrednosti: ≤43 U/L za muškarce starosti 18 do <69 godina i ≤35 U/L za muškarce ≥69 godina; ≤34 U/L za žene 18 do

<69 godina i ≤32 U/L za žene ≥69 godina.

1. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume AASLD-a (engl. American Association of the Study of Liver Diseases) iz 2016. godine, na početku (>30 U/L muškarci i >19 U/L žene).

2. Populacija korišćena za serološku analizu obuhvatala je samo pacijente koji su na početku lečenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) kao i one kod kojih je taj podatak nedostajao.

Promene u merenjima mineralne gustine kostiju u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba ispitivanja tenofoviralafenamid je bio povezan sa manjom srednjom vrednošću procentne vrednosti smanjenja mineralne gustine kostiju (BMD; mereno snimanjem kuka i lumbalnog dela kičmenog stuba pomoću rendgenske apsorpciometrije dualne energije [DXA]) u poređenju sa tenofovirdizoproksilom nakon 96. nedelje terapije.

Kod pacijenata koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji posle 96. nedelje, srednja vrednost procentne vrednosti promene mineralne gustine kostiju u svakoj grupi u 144. nedelji je bila slična promeni u 96. nedelji. U otvorenoj fazi oba ispitivanja srednja vrednost procentne vrednosti promene mineralne gustine kostiju od 96. do 144. nedelje kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid iznosila je +0,4% u području lumbalnog dela kičmenog stuba i -0,3% u području kuka u poređenju sa +2,0% u području lumbalnog dela kičmenog stuba i +0,9% u području kuka kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Promene u merenjima bubrežne funkcije u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba ispitivanja tenofoviralafenamid je bio povezan sa manjim promenama parametara bezbednosti bubrega (manja medijana redukcije procenjenog CrCl po Cockcroft-Gault-u i manja medijana procentne vrednosti povećanja odnosa proteina koji vezuje retinol i kreatinina u urinu i odnosa beta-2- mikroglobulina i kreatinina u urinu) u poređenju sa tenofovirdizoproksilom nakon 96. nedelje terapije (videti takođe odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji nakon 96. nedelje u Ispitivanjima 108 i 110 promene u vrednostima laboratorijskih parametara za bubrežnu funkciju od početnih vrednosti u svakoj grupi u 144. nedelji je bila slična onoj u 96. nedelji. U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i 110 srednja vrednost promene (SD) kreatinina u serumu od 96. do 144. nedelje iznosila je +0,002 (0,0924) mg/dL kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u poređenju sa -0,018 (0,0691) mg/dL kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96.

nedelji. U otvorenoj fazi medijana promene u eGFR vrednosti od 96. do 144. nedelje iznosila je - 1,2 mL/min kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u poređenju sa +4,2 mL/min kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U objedinjenoj analizi Ispitivanja 108 i 110, promene medijane vrednosti lipidnih parametara našte od početne posete do 96. nedelje zabeležene su u obe terapijske grupe. Za pacijente koji su prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji, promene od dvostruko slepe početne posete za pacijente inicijalno randomizovane da primaju tenofoviralafenamid i tenofovirdizoproksil u 96. nedelji i 144. nedelji u vrednostima ukupnog holesterola, holesterola lipoproteina velike gustine (HDL), holesterola lipoproteina male gustine (LDL), triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL prikazane su u Tabeli 6. U 96. nedelji, na kraju dvostruko slepe faze, u grupi koja je primala tenofoviralafenamid zabeležena su smanjenja medijane ukupnog holesterola i HDL našte i povećanja medijane direktnog LDL i triglicerida našte, dok su u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil zabeležena smanjenja medijane za sve parametre.

U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i 110 u kojoj su pacijenti prelazili na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji, lipidni parametri u 144. nedelji kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu bili su slični onima iz 96. nedelje, dok su povećanja medijane ukupnog holesterola, direktnog LDL, HDL i triglicerida našte zabeležena kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji. U otvorenoj fazi, promena medijane (Q1, Q3) od 96. nedelje do 144. nedelje u odnosu ukupnog holesterola i HDL bila je 0,0 (-0,2; 0,4) kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu, a 0,2 (-0,2; 0,6) kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Tabela 6: Promene medijane od dvostruko slepe početne posete u laboratorijskim analizama lipida u 96. i 144. nedelji za pacijente koji su prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji

TAF = tenofoviralafenamid TDF = tenofovirdizoproksil

1. P-vrednost je izračunata za promenu od dvostruko slepe početne posete u 96. nedelji, iz Vilkoksonovog testa označenih rangova i bila je statistički značajna (p < 0,001).

2. P-vrednost je izračunata za promenu od dvostruko slepe početne posete u 144. nedelji, iz Vilkoksonovog testa označenih rangova i bila je statistički značajna (p < 0,001).

Virusološki suprimirani odrasli pacijenti u Ispitivanju 4018

Efikasnost i bezbednost tenofoviralafenamida kod virusološki suprimiranih odraslih osoba sa hroničnim hepatitisom B zasnivaju se na podacima za 48 nedelja iz randomizovanog, dvostruko slepog ispitivanja sa aktivnom kontrolom, Ispitivanja 4018 (N=243 na tenofoviralafenamidu; N=245 na tenofovirdizoproksilu), uključujući podatke od pacijenata koji su učestvovali u otvorenoj fazi Ispitivanja 4018 od 48. nedelje do 96. nedelje (N=235 koji su ostali na tenofoviralafenamidu [TAF- TAF]; N=237 koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji [TDF- TAF]).

U Ispitivanje 4018 uključene su virusološki suprimirane odrasle osobe sa hroničnim hepatitisom B (N=488) koje su prethodno bile na terapiji održavanja sa 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno tokom najmanje 12 meseci, sa HBV DNK < donje granice kvantifikacije (DGK, engl. lower limit of quantification (LLOQ)) prema proceni lokalne laboratorije najmanje 12 nedelja pre skrininga i HBV DNK < 20 IJ/mL prilikom skrininga. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HBeAg statusa (HBeAg- pozitivan ili HBeAg-negativan) i godina starosti (≥ 50 ili < 50 godina) i randomizovani u odnosu 1:1 za prelazak na 25 mg tenofoviralafenamida (N=243) ili ostanak na 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno (N=245). Srednja vrednost godina starosti je bila 51 godina (22% je bilo ≥ 60 godina), 71% su bili muškarci, 82% su bili azijati, 14% su bili bele rase, a 68% je bilo HBeAg-negativno. Na početku, medijana trajanja prethodnog lečenja tenofovirdizoproksilom iznosila je 220 nedelja u grupi koja prima tenofoviralafenamid, odnosno 224 nedelje u grupi koja prima tenofovirdizoproksil. Ranije lečenje antivirusnim lekovima takođe je obuhvatalo interferon (N=63), lamivudin (N=191), adefovir dipivoksil (N=185), entekavir (N=99), telbivudin (N=48), ili druge (N=23). Na početku, srednja vrednost ALT u serumu bila je 27 J/L, medijana eGFR izračunate pomoću formule po Cockcroft- Gault-u bila je 90,5 mL/min; 16% pacijenata imalo je cirozu u anamnezi.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa nivoima HBV DNK u plazmi

≥ 20 IJ/mL u 48. nedelji (utvrđen modifikovanim Snapshot algoritmom Američke uprave za hranu i lekove (FDA)). Dodatni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su udeo pacijenata sa nivoima HBV DNK < 20 IJ/mL, normalnim ALT i normalizacijom ALT, gubitkom i serokonverzijom HBsAg i gubitkom i serokonverzijom HBeAg. Tenofoviralafenamid bio je neinferioran u udelu ispitanika sa HBV DNK ≥ 20 IJ/mL u 48. nedelji u poređenju sa tenofovirdizoproksilom na osnovu procene modifikovanog Snapshot algoritma američke FDA. Ishodi lečenja (HBV DNK < 20 IJ/mL prema nedostajanju = neuspeh) u 48. nedelji između terapijskih grupa bili su slični između podgrupa prema starosti, polu, rasnoj pripadnosti, HBeAg statusu na početku i ALT.

Ishodi lečenja Ispitivanja 4018 u 48. nedelji i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 7 i Tabeli 8.

Tabela 7: HBV DNK parametri efikasnosti u 48. nedelji ^a,b i 96. nedelji^b,c

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Period 48. nedelje bio je između 295. i 378. dana (uključno).

2. Kako je utvrđeno modifikovanim snapshot algoritmom definisanim od strane američke FDA.

3. Otvorena faza, period od 96. nedelja između 589. i 840. dana (uključno)

4. Nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog nedostatka efikasnosti.

5. Prilagođeno po starosnim grupama na početku (< 50, ≥ 50 godina) i stratusima HBeAg statusa na početku.

6. Obuhvata pacijente koji su prekinuli lečenje iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrtni ishod ili nedostatak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, izgubljeni za praćenje, itd.

Tabela 8. Dodatni parametri efikasnosti u 48. nedelji i 96. nedelji^a

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. Nedostaje = analiza neuspeha

2. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije na početku (> 43 J/L za muškarce starosti 18 do < 69 godina i > 35 J/L za muškarce ≥ 69 godina; > 34 J/L za žene 18 do < 69 godina i > 32 J/L za žene ≥ 69 godina).

3. Udeo pacijenata u 48. nedelji: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

4. Udeo pacijenata u 96. nedelji: TAF, 18/32; TDF; 15/19.

5. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine (35 J/L za muškarce i 25 J/L za žene) na početku terapije.

6. Udeo pacijenata u 48. nedelji: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

7. Udeo pacijenata u 96. nedelji: TAF, 29/52; TDF; 39/53.

8. Populacija korišćena za serološke analize uključivala je samo pacijente koji su bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) ili one kod kojih je ovaj podatak nedostajao na početku.

Promene u mineralnoj gustini kostiju u Ispitivanju 4018

Srednja procentualna promena mineralne gustine kostiju (BMD) od početne posete do 48. nedelje procenjena pomoću DXA bila je +1,7% sa tenofoviralafenamidom u poređenju sa -0,1% sa

tenofovirdizoproksilom u lumbalnom delu kičmenog stuba i +0,7% naspram -0,5% u celokupnom području kuka. U 48. nedelji, smanjenje BMD veće od 3% u lumbalnom delu kičmenog stuba imalo je 4% pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid i 17% pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil. U 48. nedelji, smanjenje BMD veće od 3% u celokupnom području kuka imalo je 2% pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid i 12% pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil.

U otvorenoj fazi, srednja procentualna promena BMD od početne posete do 96. nedelje kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu bila je +2,3% u lumbalnom delu kičmenog stuba i +1,2% u celokupnom području kuka, u poređenju sa +1,7% u lumbalnom delu kičmenog stuba i +0,2% u celokupnom području kuka kod onih koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama funkcije bubrega u Ispitivanju 4018

Promena medijane od početne posete do 48. nedelje u eGFR izračunate metodom po Cockcroft-Gault- u bila je +2,2 mL po minuti u grupi koja je primala tenofoviralafenamid i -1,7 mL po minuti kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil. U 48. nedelji postojalo je povećanje medijane od početne posete u vrednostima kreatinina u serumu među pacijentima koji su bili randomizovani da nastave terapiju tenofovirdizoproksilom (0,01 mg/dL) u poređenju sa smanjenjem medijane od početne posete kod pacijenata koji su prešli na tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dL).

U otvorenoj fazi, promena medijane u eGFR od početne posete do 96. nedelje bila je 1,6 mL/min kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu, u poređenju sa +0,5 mL/min kod pacijenata koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji. Promena medijane u vrednostima kreatinina u serumu od početne posete do 96. nedelje bila je -0,02 mg/dL kod onih koji su ostali na tenofoviralafenamidu, u poređenju sa -0,01 mg/dL kod onih koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 4018

Promene u vrednostima ukupnog holesterola, HDL holesterola, LDL holesterola, triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL od dvostruko slepe početne posete do 48. nedelje i 96. nedelje prikazane su u Tabeli 9.

Tabela 9. Promene medijane u laboratorijskim analizama lipida u 48. nedelji i 96. nedelji

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

1. P-vrednost je izračunata za razliku između grupa TAF i TDF u 48. nedelji, iz Vilkoksonovog testa rangova (engl. Wilcoxon Rank Sum test) i bila je statistički značajna (p < 0,001) za promene medijane (Q1, Q3) od početne posete za ukupni holesterol, HDL holesterol, LDL holesterol, trigliceride i odnos ukupnog holesterola i HDL.

2. Broj pacijenata za trigliceride (našte) za TAF grupu bio je N=235 na početnoj poseti, N=225 u 48. nedelji i N=218 za TAF-TAF grupu u 96. nedelji.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre, Ispitivanje 4035

Ispitivanje 4035 je bilo otvoreno kliničko ispitivanje za procenu efikasnosti i bezbednosti prebacivanja sa drugog antivirusnog režima na tenofoviralafenamid kod virusološki suprimiranih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom. Deo A ispitivanja obuhvatao je pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR izračunata pomoću metoda po Cockcroft-Gault-u od 15 do

59 mL/min; kohorta 1, N = 78) ili ESRD (eGFR izračunata pomoću metoda po Cockcroft-Gault-

u <15 mL/min) na hemodijalizi (kohorta 2, N = 15). Deo B ispitivanja obuhvatao je pacijente (N = 31) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa B ili C prema Child-Pugh-u pri skriningu ili CPT skor ≥ 7 u anamnezi sa bilo kojim CPT skorom ≤ 12 pri skriningu).

Primarni parametar praćenja bio je udeo ispitanika sa HBV DNK < 20 IJ/mL u 24. nedelji. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u 24. i 96. nedelji uključivali su udeo ispitanika sa HBV DNK

< 20 IJ/mL i detektovanim/nedetektovanim ciljem (tj. < LLOD), udeo ispitanika sa biohemijskim odgovorom (normalni ALT i normalizovani ALT), udeo ispitanika sa serološkim odgovorom (gubitak HBsAg i serokonvezija na anti-HBs i gubitak HBeAg i serokonvezija na anti-HBe kod HBeAg- pozitivnih ispitanika) i promenu rezultata CPT i Modela za terminalnu bolest jetre (engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD) od početne posete za ispitanike sa oštećenom funkcijom jetre u delu B.

Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega u Ispitivanju 4035, deo A

Na početnoj poseti, 98% (91/93) pacijenata u delu A imalo je HBV DNK < 20 IJ/mL, a 66% (61/93) imalo je nedektabilan nivo HBV DNK. Medijana godina starosti bila je 65 godina, 74% bili su muškarci, 77% azijati, 16% je bilo bele rase, a 83% je bilo HBeAg-negativno. Najčešće korišćeni oralni antivirotici za HBV uključivali su TDF (N = 58), lamivudin (N = 46), adefovirdipivoksil (N = 46) i entekavir (N = 43). Na početnoj poseti 97% pacijenata imalo je ALT ≤ INV na osnovu kriterijuma centralne laboratorije, a 95% na osnovu AASLD kriterijuma iz 2018. godine; medijana eGFR po Cockcroft-Gault-u bila je 43,7 mL/min (45,7 mL/min u kohorti 1 i 7,32 mL/min u kohorti 2), a 34% pacijenata je u anamnezi imalo cirozu.

Ishodi lečenja dela A Ispitivanja 4035 u 24. i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10. Parametri efikasnosti za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega u 24. i 96. nedelji

1. Kohorta 1 dela A uključuje pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega

2. Kohorta 2 dela A uključuje pacijente sa ESRD na hemodijalizi

3. Nedostaje = analiza neuspeha

4. Imenilac uključuje 12 ispitanika (11 za kohortu 1 i 1 za kohortu 2) koji su prevremeno prekinuli primenu studijskog leka

5. Kriterijumi Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine

Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre u Ispitivanju 4035, deo B

Na početnoj poseti, 100% (31/31) pacijenata u delu B imalo je početnu HBV DNK < 20 IJ/mL, a 65% (20/31) imalo je nedektabilan nivo HBV DNK. Medijana godina starosti bila je 57 godina

(19% ≥ 65 godina), 68% bili su muškarci, 81% azijati, 13% je bilo bele rase, a 90% je bilo HBeAg- negativno. Najčešće korišćeni oralni antivirotici za HBV uključivali su TDF (N = 21), lamivudin (N = 14), entekavir (N = 14) i adefovirdipivoksil (N = 10). Na početnoj poseti 87% pacijenata imalo je ALT ≤ INV na osnovu kriterijuma centralne laboratorije, a 68% na osnovu AASLD kriterijuma iz 2018. godine; medijana eGFR po Cockcroft-Gault-u bila je 98,5 mL/min, 97% pacijenata je u anamnezi imalo cirozu, medijana (opseg) CPT skora bila je 6 (5–10), a medijana (opseg) MELD skora bila je 10 (6−17).

Ishodi lečenja dela B Ispitivanja 4035 u 24. i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11. Parametri efikasnosti za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre u 24. i 96. nedelji

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model za terminalnu bolest jetre

1. Nedostaje = analiza neuspeha

2. Imenilac uključuje 6 ispitanika koji su prevremeno prekinuli primenu studijskog leka

3. Kriterijumi Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 4035

Od početne posete do 24. nedelje i 96. nedelje mala povećanja medijane vrednosti ukupnog holesterola, HDL holesterola, LDL holesterola, triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL među pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre dosledna su kada se uporede sa rezultatima zabeleženim u drugim ispitivanjima koja su uključivala prebacivanje na TAF (vidite odeljak 5.1 za Ispitivanja 0108, 0110 i 4018), dok su smanjenja vrednosti ukupnog holesterola, LDL holesterola,

triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL od početne posete zabeležena kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi u 24. nedelji i 96. nedelji.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Vemlidy u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa B (videti odeljke 4.2 i 5.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon peroralne primene tenofoviralafenamida našte kod odraslih osoba sa hroničnim hepatitisom B, maksimalna koncentracija tenofoviralafenamida u plazmi registrovana je 0,48 sati nakon uzimanja doze. Na osnovu faze 3 populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, srednja vrednost PIK^0-24 za tenofoviralafenamid (N = 698) i tenofovir (N = 856) u ravnotežnom stanju bila je 0,22 mikrograma•h/mL i 0,32 mikrograma•h/mL, tim redosledom. Vrednost C^max u ravnotežnom stanju za tenofoviralafenamid i tenofovir iznosila je 0,18 i 0,02 mikrograma/mL, tim redosledom. U odnosu na uzimanje leka našte, primena jedne doze tenofoviralafenamida sa obrokom koji je bogat mastima imalo je za rezultat povećanje izloženosti tenofoviralafenamidu za 65%.

Distribucija

Vezivanje tenofoviralafenamida za proteine humane plazme, u uzorcima prikupljenim tokom kliničkih studija, bilo je oko 80%. Vezivanje tenofovira za proteine humane plazme je manje od 0,7% i ne zavisi od koncentracije leka izvan opsega 0,01–25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije za tenofoviralafenamid kod ljudi, a ovim putem se eliminiše

>80% doze unete oralno. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metaboliše u tenofovir (glavni metabolit) pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima i pomoću katepsina A u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (engl. PBMCs) i makrofagima. In vivo, tenofoviralafenamid se hidrolizuje unutar ćelije i formira se tenofovir (glavni metabolit) koji se fosforiliše u aktivni metabolit tenofovir difosfat.

In vitro, tenofoviralafenamid se ne metaboliše pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metaboliše sa CYP3A4.

Eliminacija

Izlučivanje bubrezima intaktnog tenofoviralafenamida je minorno, sa < 1% doze eliminisane u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminiše nakon metabolisanja u tenofovir. Medijana poluvremena eliminacije iz plazme za tenofoviralafenamid iznosi 0,51 sati, a za tenofovir 32,37 sata. Tenofovir se putem bubrega eliminiše glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost tenofoviralafenamidu je proporcionalna dozi u doznom rasponu od 8 do 125 mg. Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starosna dob, pol i rasa

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici u odnosu na starosnu dob ili rasu. Razlike u farmakokinetici u odnosu na pol nisu smatrane klinički relevantnim.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira su manje nego one zabeležene kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kada se stanje koriguje u smislu vezivanje proteina, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre i kod normalne funkcije jetre su slične.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu bile zabeležene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena CrCl > 15, ali < 30 mL/min) u studijama sa tenofoviralafenamidom (Tabela 12).

Izlaganja tenofoviru kod ispitanika sa ESRD (procenjeni klirens kreatinina < 15 mL/min) na hroničnoj hemodijalizi koji su primali tenofoviralafenamid (N = 5) bila su znatno veća nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (Tabela 12). Nisu zabeležene klinički relevantne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida kod pacijenata sa ESRD na hroničnoj hemodijalizi u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Tabela 12. Farmakokinetika tenofoviralafenamida i njegovog metabolita tenofovira kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega

CV = koeficijent varijacije

1. Pomoću metoda po Cockcroft-Gault-u.

2. FK procenjena na pojedinačnoj dozi TAF od 25 mg kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i kod ispitanika sa teškim oštećenjm funkcije bubrega u isipitivanju GS-US-120-0108.

3. FK procenjena pre hemodijalize nakon primene više doza TAF od 25 mg kod 5 ispitanika inficiranih HBV u ispitivanju GS-US-320-4035. Ovi ispitanici su imali medijanu eGFR izračunatu prema Cockcroft-Gault-u na početnoj poseti od 7,2 mL/min (opseg, 4,8 do 12,0).

4. PIK^inf.

5. PIK^last.

6. PIK^tau.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetike tenofoviralafenamida i tenofovira bile su procenjivane kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili lečeni, a koji su dobijali tenofoviralafenamid (10 mg) dat sa elvitegravirom, kobicistatom i emtricitabinom, i to kao tableta koja sadrži ovu fiksnu kombinaciju (E/C/F/TAF; Genvoya). Nisu bile zabeležene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između adolescenata i odraslih ispitanika inficiranih virusom HIV- 1.

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna (E460(i)); kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga

polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol (E1521);

talk (E553b);

gvožđe-oksid, žuti (E172).

Nije primenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena velike gustine (engl. high density polyethylene, HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim navojnim čepom za decu i zaštitnom aluminijumskom folijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silikagela i poliestarsku vaticu. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.