ALTUXERIN 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - ALTUXERIN 100mg
Lek ALTUXERIN je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:
kao monoterapija:
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih aktivnosti, a kod kojih je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
-
metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa metforminom.
-
derivatima sulfoniluree, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi i maksimalne podnošljive doze derivata sulfoniluree i kada je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.
-
agonistima gama receptora aktiviranih peroksiznim proliferatorom (engl. peroxisome proliferator- activated receptor gamma, PPARgama) (na primer: tiazolidindion), kada je primena PPARgama agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa PPARgama agonistom.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
-
derivatima sulfoniluree i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi i dvostruke terapije ovim lekovima.
-
PPARgama agonistom i metforminom, kada je primena agonista PPARgama odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa dvostrukom terapijom sa ova dva leka.
Lek ALTUXERIN je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina.
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno.
Kada se lek ALTUXERIN primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARgama agonistom, doza metformina i/ili PPARgama agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu primenu leka ALTUXERIN.
Kada se lek ALTUXERIN primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom, trebalo bi razmotriti primenu manje doze derivata sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (videti odeljak 4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu sitagliptina, treba da je uzme čim se seti. U jednom istom danu ne sme da se uzima dvostruka doza leka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provere uslovi za primenu ovih lekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) doza leka ALTUXERIN je 50 mg, jednom dnevno.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 15 mL/min) uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, doza leka ALTUXERIN je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se uzima bez obzira na vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza leka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije, preporučuje se da se, pre početka terapije lekom ALTUXERIN, kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procena bubrežne funkcije pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu leka.
Lek ALTUXERIN nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savetuje oprez (videti odeljak 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenati
Nije potrebno prilagođavati dozu leka na osnovu godinama starosti pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci navedeni su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Primena sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primene
Lek ALTUXERIN može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Opšta upozorenja
Lek ALTUXERIN ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DPP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabeleženi veoma retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ukoliko se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti primenu leka ALTUXERIN i primenu svih drugih lekova za koje se sumnja da bi mogli izazvati pankreatitis. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, ne sme se ponovo uvesti terapija lekom ALTUXERIN. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim lekovima
U kliničkim studijama u kojima je sitagliptin primenjivan kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji sa lekovima za koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (npr. metformin i/ili PPARgama agonist), učestalost hipoglikemije zabeležene kod primene sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su primali placebo. Hipoglikemija je zabeležena prilikom kombinovane primene sitagliptina sa insulinom ili derivatom sulfoniluree. Stoga, da bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primenu manje doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. U cilju postizanja koncentracije sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza leka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (videti odeljke 5.2).
Kada se razmatra upotreba sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je da se pre toga uradi provera uslova za korišćenje ovih lekova kod tih pacijenata.
Reakcije preosetljivosti
Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove reakcije uključuju anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promene na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale u vremenu od prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze leka. Ukoliko se sumnja na reakciju preosetljivosti, treba prekinuti sa primenom sitagliptina. Treba izvršiti procenu drugih potencijalnih uzroka za pojavu date reakcije i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Kod pacijenata koji su uzimali DPP-4 inhibitore, uključujući sitagliptin, prijavljen je bulozni pemfigoid nakon stavljanja leka u promet. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primenom sitagliptina.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na sitagliptin
Klinički podaci navedeni u daljem tekstu ukazuju na to da postoji mali rizik od klinički značajnih interakcija sa lekovima koji se istovremeno uzimaju.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć enzima CYP2C8. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom, metabolizam, uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra veoma malu ulogu u izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može imati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD). Iz ovog razloga je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su na primer, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. U kliničkim studijama nisu ispitivani uticaji snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
In vitro studije transportnih procesa pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija mali. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primene sa inhibitorima OAT3.
Metformin: Istovremena primena višestrukih doza metformina od 1000 mg, dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih promena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procene uticaja ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena pojedinačne oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do povećanja PIK sitagliptina za približno 29% i Cmax za oko 68%. Ne smatra se da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promene u bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Uticaj sitagliptina na druge lekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina jednom dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se povećala prosečno za 11%, a vrednosti Cmax u plazmi za prosečno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada se sitagliptin i digoksin primenjuju istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno promenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona (OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni sitagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni velikih doza sitagliptina (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Usled nedostatka podataka o primeni leka kod ljudi, sitagliptin ne treba da se koristi tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da se sitagliptin izlučuje u mleko ženki. Sitagliptin ne treba koristiti tokom perioda dojenja.
Plodnost
Podaci dobijeni iz studija na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.
Sitagliptin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu hipoglikemije kada se sitagliptin koristi istovremeno sa derivatima sulfoniluree ili insulinom.
Sažetak bezbednosnog profila
Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada se lek koristio u kombinaciji sa derivatima sufloniluree (4,7%-13,8%) i insulinom (9,6%) (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku (Tabela 1), prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije i na osnovu iskustava nakon stavljanja leka u promet.
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjene reakcije |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Trombocitopenija | Retko |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Reakcije preosetljivosti, uključujućianafilaktičke odgovore*,† | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Hipoglikemija† | Često |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Glavobolja | Često |
| Vrtoglavica | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Intersticijalna bolest pluća* | Nepoznata učestalost |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Konstipacija | Povremeno |
| Povraćanje* | Nepoznata učestalost |
| Akutni pankreatitis*,†,‡ | Nepoznata učestalost |
| hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa ilibez smrtnog ishoda*,† | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Pruritus* | Povremeno |
| Angioedem*,† | Nepoznata učestalost |
| Osip*,† | Nepoznata učestalost |
| Urtikarija*,† | Nepoznata učestalost |
| Kožni vaskulitis*,† | Nepoznata učestalost |
| Eksfolijativna stanja kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom*,† | Nepoznata učestalost |
| Bulozni pemfigoid* | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Artralgija* | Nepoznata učestalost |
| Mijalgija* | Nepoznata učestalost |
| Bol u leđima* | Nepoznata učestalost |
| Artropatija* | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Oštećenje funkcije bubrega* | Nepoznata učestalost |
| Akutna bubrežna insuficijencija* | Nepoznata učestalost |
*Neželjene reakcije koje su zabeležene nakon stavljanja leka u promet.
†Videti odeljak 4.4.
‡Videti u nastavku rezultate TECOS (engl. Cardiovascular Safety Study, TECOS) studije o kardiovaskularnoj bezbednosti.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem leka, prijavljivane su neželjene reakcije bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod najmanje 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju gornjeg dela respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nije dostignut nivo od 5%, ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% većom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su bile zabeležene češće u studijama u kojima je sitagliptin korišćen u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, nego u studijama monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), influencu (učestalost česta sa insulinom (sa ili bez metformina)), mučninu i povraćanje (učestalost česta sa metforminom), nadimanje (učestalost česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (učestalost česta sa kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), periferni edem (učestalost česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju (učestalost povremena sa metforminom) i suva usta (učestalost povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta 10 do 17 godina, profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa onim zabeležnim kod odraslih pacijenata.
TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti
Studija procene kardiovaskularnih ishoda kod primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta lečenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početna procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated
glomerulat filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje.
Obe terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnih (KV) faktora rizika.
Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku studije koristili insulin i/ili derivat sulfoniluree, iznosila je 2,7% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu koristili insulin i/ili derivat sulfoniluree na početku ispitivanja, incidenca teške hipoglikemije iznosila je 1,0% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih dobrovoljaca, korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, u kojoj je primenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je minimalno povećanje QTc intervala, za koja se smatralo da nije klinički značajno. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama većim od 800 mg. U studijama Faze I, u kojima su primenjivane višestruke doze leka, nisu uočene kliničke neželjene reakcije povezane sa dozom sitagliptina kada je lek primenjivan u dozama do 600 mg/dan, tokom najduže 10 dana i u dozama do 400 mg/dan tokom perioda do 28 dana.
U slučaju predoziranja, treba primeniti uobičajene suportivne mere, npr. ukloniti neresorbovanog leka iz gastrointestinalnog trakta, uvođenje kliničkog praćenja (uključujući i EKG) i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin se može, u umerenoj meri, ukloniti iz organizma dijalizom. U kliničkim studijama oko 13,5% unete doze leka je uklonjeno iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički opravdano, može se razmotriti produžena hemodijaliza. Nije poznato da li se sitagliptin može ukloniti iz organizma peritonealnom dijalizom.
Farmakološki podaci - ALTUXERIN 100mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC šifra: A10BH01
Mehanizam dejstva
Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih lekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidil peptidaze
4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primene ovog leka verovatno se postiže preko povećavanja vrednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), se oslobađaju u crevima tokom dana, a njihove vrednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su deo endogenog sistema uključenog u fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentracija glukoze u krvi normalna ili povećana, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene koncentracije glukagona, uz povećane koncentracije insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze, tako da se pri malim koncentracijama glukoze u krvi, ne zapaža stimulacija lučenja insulina niti supresija sekrecije glukagona putem GLP-1. I GLP-1 i GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidrolizuje inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem vrednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i snižava koncentraciju glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promene u koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja koncentraciju hemoglobina A1c (HbA1c) i smanjenja postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina se razlikuje od mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju sekreciju insulina čak i kada su koncentracije glukoze male što može dovesti do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, sitagliptin, primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1.
Istovremena primena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada je primenjivan kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim lekovima kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (videti Tabelu 2).
Sprovedene su dve studije za procenu efikasnosti i bezbednosti monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak (engl. fasting plasma glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (2-časovni PPG), u dve kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedelja, a druga 24 nedelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući procenu modela homeostaze beta ćelija (engl. homeostasis model assessment-beta, HOMA-beta), odnos proinsulina i insulina i rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa tolerancije na hranu.
Uočena incidenca hipoglikemije kod pacijenata koji su pirmali sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su primali placebo. Nije došlo do povećanja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem telesne mase u grupi koja je dobijala placebo.
U dve 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao dodatna terapija - u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara u poređenju sa placebom. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su primali placebo. U ovim studijama, zabeležena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je malo povećanje telesne mase u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo.
26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave hipoglikemije je bila slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin, i onih koji su primali placebo.
24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno), koji je primenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu insulina (pre-mixed), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod pacijenata koji nisu primali fiksnu mešavinu insulina (non-pre-mixed) (primali su srednjedelujući ili dugodelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.
Dodavanje sitagliptina insulinu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.
U 24-nedeljnom placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primenjivan u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (u dozi od 500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva leka. Smanjenje telesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nisu uočene promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost pojave hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.
Tabela 2. Vrednosti HbA1c placebom-kontrolisanim studijama monoterapije i kombinovane terapije*
| Studija | Srednja vrednost HbA1c (%) na početku studije | Srednja vrednost promene HbA1c (%)† u odnosu navrednost na početku studije | Placebom-korigovana srednja vrednost promene HbA1c (%)† (95% CI) |
| Ispitivanje monoterapije | |||
| Sitagliptin 100 mgjednom dnevno§ (N=193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡(-0,8; -0,4) |
| Sitagliptin 100 mgjednom dnevno% (N=229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡(-1,0; -0,6) |
| Ispitivanja kombinovane terapije | |||
| Sitagliptin 100 mg | |||
| jednom dnevno kao dodatak postojećoj terapiji metforminom%(N=453) | 8,0 | -0,7 | -0,7‡(-0,8; -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg jednom dnevno kao dodatak postojećojterapiji pioglitazonom% (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0,7‡(-0,9; -0,5) |
| Sitagliptin 100 mg jednom dnevno kao dodatak postojećoj terapiji glimpiridom%(N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡(-0,8; -0,3) |
| Sitagliptin 100 mg jednom dnevno kao dodatak postojećoj terapiji glimpiridom imetforminom% (N=115) | 8,3 | -0,6 | -0,9‡(-1,1; -0,7) |
| Sitagliptin 100 mg jednom dnevno kao dodatak postojećoj terapiji pioglitazonom imetforminom# (N=152) | 8,8 | -1,2 | -0,7‡(-1,0; -0,5) |
| Inicijalna terapija (dva puta dnevno)%: Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg(N=183) | 8,8 | -1,4 | -1,6‡(-1,8; -1,3) |
| Inicijalna terapija (dva puta dnevno)%: Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg(N=178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡(-2,3; -1,8) |
| Sitagliptin 100 mg jednom dnevno dodat postojećoj terapijiinsulinom (+/- metformin)% (N=305) | 8,7 | -0,6¶ | -0,6¶(-0,7; -0,4) |
*Populacija svih lečenih pacijenata (intension-to-treat, analiza).
† Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne antihiperglikemijske terapije i vrednostima na početku ispitivanja.
‡p < 0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana terapija.
§HbA1c (%) nakon 18 nedelja terapije.
%HbA1c (%) nakon 24 nedelja terapije. #HbA1c (%) nakon 26 nedelja terapije.
¶ Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primeni metformina na prvom pregledu (da/ne), primeni insulina na prvom pregeledu (pre-mixed prema non-pre-mixed [fiksna mešavina insulina prema srednjedelujući ili dugodelujući]) i prema vrednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima (primena metformina i insulina) nisu bile značajne (p > 0,10).
24-nedeljna studija sa aktivnim lekom (metforminom) kao kontrolom, dizajnirana je za procenu efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne samo primenom režima ishrane i fizičkih vežbi, a koji nisu primali antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4 meseca). Srednja doza metformina bila je približno 1900 mg na dan. Smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na
srednju vrednost sa početka ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (per- protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem leka, kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom bila je 2,7% u poređenju sa 12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin.
Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe ispitivane grupe došlo je do smanjenja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbednost dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom, sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju vrednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom cele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je značajno prosečno smanjenje telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u odnosu na +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (32,0%).
24-nedeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procenio stepen uštede insulina, efikasnost i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrednosti HbA1c su bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su koristili placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina). Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4% prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj je vršeno poređenje sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno i glipizida u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena je kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U ova ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,76% u grupi koja je primala sitagliptin i - 0,64% kod pacijenata na terapiji glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (17,0%). Takođe, je zabeležena značajna razlika između dve terapijske grupe po pitanju promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji je vršeno poređenje sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno i glipizida u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je sprovedeno na 129 pacijenata sa ESRD koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu
uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između dve terapijske grupe (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), bezbednost i podnošljivost terapije sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije, prosečna smanjenja vrednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) i FPG (sitagliptin
-25,5 mg/dL; placebo -3,0 mg/dL) uglavnom su bila slična vrednostima zabeleženim u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena kod 14671 pacijenta, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, sa vrednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m2. Ispitivana populacija je uključivala 2004 pacijenta starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).
Tokom studije, ukupna procenjena srednja vrednost (SD) razlike vrednosti HbA1c između grupe koja je lečene sitagliptinom i grupe koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prvu pojavu pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.
Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom lečenju nije povećao rizik od značajnih neželjenih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim lečenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda
| Sitagliptin 100 mg | Placebo | |||||
| Stopa | Stopa | |||||
| incidence | incidence | |||||
| na 100 | na 100 | Hazard | ||||
| pacijent- | pacijent- | ratio (95% | ||||
| N (%) | godina* | N (%) | godina* | CI) | p- | |
| vrednost† | ||||||
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje | ||||||
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | ||||
| Primarni objedinjeni parametar | ||||||
| praćenja(smrt zbog kardiovaskularnog | 839 | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 | |
| uzroka, infarkt miokarda bez | (11,4) | (0,89-1,08) | <0,001 | |||
| smrtnog ishoda, moždani udar bez | ||||||
| smrtnog ishoda ili hospitalizacija | ||||||
| zbog nestabilne angine) | ||||||
| Sekundarni objedinjeni | ||||||
| parametar praćenja | 745 | 746 (10,2) | 0,99 | |||
| (smrt zbog kardiovaskularnog | (10,2) | 3,6 | 3,6 | (0,89-1,10) | <0,001 | |
| uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili moždani udarbez smrtnog ishoda) | ||||||
| Sekundarni ishod | ||||||
| Smrt zbog kardiovaskularnog | 380 | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| uzroka | (5,2) | (0,89-1,19) | ||||
| Svi slučajevi infarkta miokarda | ||||||
| (sa smrtnim ishodom i bez njega) | 300 | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| (4,1) | (0,81-1,11) | |||||
| Svi slučajevi moždanog udara (sa | 178 | 183 (2,5) | 0,97 | |||
| smrtnim ishodom i bez njega) | (2,4) | 0,8 | 0,9 | (0,79-1,19) | 0,760 | |
| Hospitalizacija zbog nestabilne | 116 | 129 (1,8) | 0,90 | |||
| angine | (1,6) | 0,5 | 0,6 | (0,70-1,16) | 0,419 | |
| Smrt zbog bilo kog uzroka | 547 | 537 (7,3) | 1,01 | |||
| (7,5) | 2,5 | 2,5 | (0,90-1,14) | 0,875 | ||
| Hospitalizacija zbog srčane | 228 | 229 (3,1) | 1,00 | |||
| insuficijencije‡ | (3,1) | 1,1 | 1,1 | (0,83-1,20) | 0,983 | |
*Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 x (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† zasnovano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za objedinjene parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti Hazard Ratio.
‡Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Dvostruko slepa studija u trajanju od 54 nedelje, sprovedena je u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 100 mg na dan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2 koji nisu bili na antihiperglikemijskoj terapiji tokom najmanje 12 nedelja (sa vrednošću HbA1c 6,5% do 10%) ili koji su bili na stabilnoj dozi insulina tokom najmanje 12 nedelja (sa vrednošću HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su randomizovani za terapiju sitagliptinom 100 mg jednom dnevno ili placebo grupu tokom 20 nedelja.
Srednja početna vrednost HbA1c iznosila je 7,5%. Lečenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dalo značajno poboljšanje HbA1c nakon 20 nedelja. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (N=95) bilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% pacijenta koji su primali placebo (N=95), što je razlika od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Videti odeljak 4.2.
Resorpcija
Nakon oralne primene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca lek se brzo resorbovao i postigao maksimalne koncentracije u plazmi (srednje Tmax) u vremenu od 1 do 4 sata nakon doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive (PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroM•h, Cmax je iznosila 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi približno 87%. Pošto istovremeno uzimanje kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku leka, sitagliptin se može primenjivati uz hranu ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi se povećavala na dozno-zavisan način. Dozno zavisno povećanje nije utvrđeno za vrednosti Cmax i C24sata (povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a C24sata se povećala manje od dozno zavisnog).
Distribucija
Srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina kod zdravih ispitanika iznosi približno 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a manji deo se metaboliše. Približno 79% unete doze sitagliptina se izluči u nepromenjenom obliku u urinu.
Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina, oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj meri odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina kod zdravih ispitanika, oko 100% unete radioaktivnosti se izluči putem fecesa (13%) i urina (87%) u vremenu od nedelju dana nakon doziranja. Prividno terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon primene oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina. Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog transportera organskih anjona-3 (engl. human organic anion transporter-3, hOAT-3) koji može biti uključen u bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor p- glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko p- glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike leka kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza, a za procenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. U studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Pored toga, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja leka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza pacijentima sa GFR < 45 mL/min (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta. Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (starosti 65 do 80 godina) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (pri primeni pojedinačnih doza od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, dozno prilagođena vrednost PIK-a sitagliptina u plazmi bila je približno 18% manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tip 2 za dozu od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u poređenju sa odraslim pacijentima na osnovu ravnog odnosa FK/FD između doza od 50 mg i 100 mg. Nisu sprovedene studije sa sitagliptinom kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa telesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
