Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Delstrigo 300mg+245mg+100mg
Lek Delstrigo je indikovan za lečenje odraslih osoba sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na lekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), lamivudin ili tenofovir (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lek Delstrigo je takođe indikovan i za lečenje adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i telesne mase od najmanje 35 kg koji imaju HIV-1 infekciju bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na lekove iz grupe NNRTI, lamivudin ili tenofovir i kod kojih su se javile toksičnosti koje onemogućuju primenu drugih režima koji ne sadrže tenofovirdizoproksil (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Terapiju mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Preporučena doza leka Delstrigo je jedna tableta od 300 mg/245 mg/100 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.
Prilagođavanje doze
Ako se lek Delstrigo primenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno. To se postiže dodavanjem jedne tablete doravirina od 100 mg (kao monoterapije), približno 12 sati nakon doze leka Delstrigo (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbeći, potrebno je uzimati jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze leka Delstrigo (videti odeljak 4.5).
Propuštena doza
Ako je pacijent propustio da uzme dozu leka Delstrigo, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je pre moguće i zatim nastaviti sa primenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sledeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne treba uzeti 2 doze odjednom.
Posebne populacije
Starije osobe
Dostupni su ograničeni podaci o primeni doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila kod pacijenata životnog doba od 65 godina i starijih. Nema dokaza da je starijim pacijentima potrebna drugačija doza nego mlađim odraslim pacijentima (videti odeljak 5.2). U ovoj starosnoj grupi se preporučuje poseban oprez zbog promena povezanih sa starošću, kao što je smanjenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu leka Delstrigo kod pacijenata sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl)
≥ 50 mL/min.
Lek Delstrigo se ne treba uvoditi u lečenje kod pacijenta kojima je procenjeni CrCl < 50 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primenu leka Delstrigo treba prekinuti ako je vrednost procenjenog CrCl manja od 50 mL/min (videti odeljak 4.4). Pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila koja se ne može postići kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zato se preporučuje oprez kada se doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Delstrigo kod dece mlađe od 12 godina ili telesne mase manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Delstrigo se mora uzimati oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cela (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost leka Delstrigo (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ti lekovi uključuju, između ostalih:
-
karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
-
rifampicin, rifapentin
-
kantarion (Hypericum perforatum)
-
mitotan
-
enzalutamid
-
lumakaftor.
Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primena doravirina
Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnog lečenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene tokom skrininga bile su deo isključujućih kriterijuma u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI.
Teška akutna egzacerbacija hepatitisa B kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om
Sve pacijente sa HIV-1 infekcijom potrebno je testirati na prisustvo virusa hepatitisa B (HBV) pre uvođenja antiretrovirusne terapije.
Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om koji su prekinuli primenu lamivudina ili tenofovirdizoproksila, dve supstance leka Delstrigo, prijavljene su teške akutne egzacerbacije hepatitisa B (npr. dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre). Pacijente sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om treba pažljivo nadzirati kliničkim i laboratorijskim praćenjem tokom najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije lekom Delstrigo. Ako to bude prikladno, možda će biti potrebno uvesti terapiju za hepatitis B, posebno kod pacijenata sa uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre.
Razvoj ili pogoršanje oštećenja funkcije bubrega
Kod primene tenofovirdizoproksila, supstance leka Delstrigo, prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega, uključujući slučajeve akutne insuficijencije bubrega i Fankonijevog sindroma (oštećenja tubula bubrega praćenog teškom hipofosfatemijom).
Potrebno je izbegavati primenu leka Delstrigo istovremeno ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova (npr. primena velikih doza ili više različitih nesteroidnih antiinflamatornih lekova [NSAIL] istovremeno) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa HIV infekcijom i faktorima rizika za poremećaj funkcije bubrega čije se stanje činilo stabilnim uz tenofovirdizoproksil prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon uvođenja velikih doza ili većeg broja NSAIL-ova. Nekim pacijentima je bila potrebna hospitalizacija i terapija zamene funkcije bubrega (engl. Renal replacement therapy). Ako je potrebno, kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega treba razmotriti primenu drugih lekova umesto NSAIL.
Bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, bol u ekstremitetima, prelomi i/ili bol u mišićima ili slabost mišića mogu biti manifestacije proksimalne bubrežne tubulopatije i ukazuju na potrebu ispitivanja funkcije bubrega kod rizičnih pacijenata.
Preporučuje se utvrđivanje procenjenog CrCl kod svih pacijenata pre uvođenja terapije, kao i prema kliničkoj potrebi tokom lečenja lekom Delstrigo. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, uključujući pacijente koji su prethodno imali bubrežne događaje tokom lečenja adefovirdipivoksilom, preporučuje se pre uvođenja leka Delstrigo ispitivanje vrednosti procenjenog CrCl, koncentracije fosfora u serumu, koncentracije glukoze u urinu i vrednosti proteina u urinu, kao i po potrebi
češće kontrolisati funkciju bubrega tokom lečenja lekom Delstrigo, u skladu sa medicinskim stanjem pacijenta.
Lamivudin i tenofovirdizoproksil primarno se izlučuju putem bubrega. Primenu leka Delstrigo treba prekinuti ako je procenjena vrednost CrCl manja od 50 mL/min, jer se potrebno prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila ne može postići tabletom sa fiksnom kombinacijom doza (videti odeljak 4.2).
Gubitak kosti i poremećaji mineralizacije
Mineralna gustina kostiju
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na odraslim osobama sa HIV-1 infekcijom, tenofovirdizoproksil bio je povezan sa nešto većim smanjenjima mineralne gustine kostiju (engl. Bone mineral density, BMD) i povećanjima vrednosti biohemijskih markera koštanog metabolizma, što ukazuje na pojačanu koštanu razgradnju u odnosu na upoređivane lekove. Vrednosti paratiroidnog hormona u serumu i vrednosti 1,25-vitamina D takođe su bile veće kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil. U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka) najizraženija smanjenja BMD-a zapažena su kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom kao delom režima lečenja koji je uključivao pojačan inhibitor proteaze.
Izmenjenosti kostiju (koje retko doprinose prelomima) mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom.
Uticaji promena BMD-a i biohemijskih markera povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma nisu poznati. Vrednost BMD-a treba razmotriti kod odraslih pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji u anamnezi imaju patološke prelome kostiju ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak kosti. Iako se efikasnost primene suplementacije kalcijuma i vitamina D nije ispitivalo, takvi suplementi bi mogli biti korisni svim pacijentima. U slučaju sumnje na izmenjenost kostiju, potrebno je konsultovati se sa odgovarajućim specijalistom.
Poremećaji mineralizacije
Kod primene tenofovirdizoproksila prijavljeni su slučajevi osteomalacije povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom, koja se manifestovala kao bol u kostima ili bol u ekstremitetima i koja može doprineti prelomima. U slučajevima proksimalne bubrežne tubulopatije prijavljene su i artralgije, kao i bol u mišićima ili slabost mišića. Kod pacijenata pod rizikom od poremećaja funkcije bubrega kod kojih se tokom lečenja lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil razviju koštani ili mišićni simptomi koji perzistiraju ili se pogoršavaju treba razmotriti mogućnost hipofosfatemije i osteomalacije kao posledice proksimalne bubrežne tubulopatije (videti odeljak 4.4).
Istovremena primena sa drugim antivirusnim lekovima
Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne sme se primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin, lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid ni adefovirdipivoksilom (videti odeljak 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne treba primenjivati u kombinaciji sa doravirinom, osim u slučajevima kada je to potrebno zbog prilagođavanja doze (npr. kod primene istovremeno sa rifabutinom) (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Primena sa induktorima CYP3A
Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa lekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunske reaktivacije. Tokom početne faze kombinovane antiretrovirusne terapije, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na terapiju može se razviti inflamatorni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke
infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana
Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtevati dalja ispitivanja i lečenje.
U uslovima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barré-ov sindrom); međutim, vreme do pojave je različito i ovi poremećaji se mogu javiti više meseci nakon uvođenja terapije.
Laktoza
Lek Delstrigo sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Lek Delstrigo predstavlja celokupan režim za lečenje HIV-1 infekcije; zato se lek Delstrigo ne treba primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Ne navode se informacije o mogućim interakcijama ovog leka sa drugim antiretrovirusnim lekovima.
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Budući da lek Delstrigo sadrži doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije utvrđene za svaku od tih aktivnih supstanci pojedinačno relevantne su i za lek Delstrigo pa se u skladu sa time navode u Tabeli 1.
Uticaj drugih lekova na doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil
Doravirin
Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (videti odeljak 5.2). Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne treba primenjivati istovremeno sa lekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Istovremena primena sa umerenim induktorom CYP3A rifabutinom smanjila je koncentracije doravirina (videti Tabelu 1). Kada se lek Delstrigo istovremeno primenjuje sa rifabutinom, potrebno je primeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbeći, potrebno je primeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila i lekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.
Lamivudin
Budući da se pretežno lamivudin eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (videti odeljak 5.2), istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju može povećati koncentracije lamivudina u serumu.
Tenofovirdizoproksil
Budući da se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (videti odeljak 5.2), istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa
lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se nadmeću za aktivnu tubularnu sekreciju putem transportera OAT1, OAT3 ili MRP4 može povećati koncentracije tenofovira u serumu.
Budući da lek sadrži tenofovirdizoproksil, potrebno je izbegavati primenu doravirina/lamivudina/tenofo- virdizoproksila istovremeno ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali ne isključivo, aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozide (npr. gentamicin) i velike doze ili više NSAIL-ova primenjenih istovremeno (videti odeljak 4.4).
Uticaj doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila na druge lekove
Doravirin
Nije verovatno da će doravirin u dozi od 100 mg jedanput na dan klinički značajno uticati na koncentracije lekova u plazmi čija resorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.
Međutim, istovremena primena doravirina i CYP3A osetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Zbog toga je potreban oprez kada se doravirin primenjuje istovremeno sa lekovima koji su CYP3A osetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).
Lamivudin
Lamivudin ne inhibira niti indukuje CYP enzime.
Tenofovir
Na osnovu rezultata ispitivanja in vitro i poznatog puta eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP enzimima između tenofovira i drugih lekova je mali.
Tabela interakcija
U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između pojedinačnih supstanci leka Delstrigo i drugih lekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promene kao ↔). Za moguće interakcije tenofovirdizoproksila ili lamivudina sa drugim lekovima (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Tabela 1: Interakcije između pojedinačnih supstanci leka Delstrigo i drugih lekova
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom |
| Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline | ||
| antacid (aluminijum i magnezijum hidroksid u obliku oralne suspenzije)(20 mL SD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| pantoprazol (40 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↓ doravirinPIK 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| omeprazol | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima | ||
| lizinopril | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ lizinopril | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamid | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antibiotici | ||
| nafcilin | Interakcija nije ispitana sa doravirinomni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Interakcija nije ispitana sa doravirinomni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antidijabetici | ||
| metformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ metforminPIK 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| kanagliflozin liraglutid sitagliptin | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ kanagliflozin↔ liraglutid↔ sitagliptin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antidijaroici | ||
| etiltelotristat | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Lekovi za lečenje gihta i urikozurici | ||
| lesinurad | Interakcija nije ispitana sa doravirinomni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Antimikobakterijski lekovi | ||
| pojedinačna doza rifampicina (600 mg SD,doravirin 100 mg SD)višestruke doze rifampicina (600 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinPIK 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| rifapentin | Interakcija nije ispitana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| rifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↓ doravirinPIK 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcija CYP3A) | Ako se doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil primenjuje istovremeno sa rifabutinom, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Antineoplastici | ||
| mitotan | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antipsihotici | ||
| tioridazin | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Azolni antimikotici | ||
| ketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↑ doravirinPIK 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Blokatori kalcijumovih kanala | ||
| diltiazem verapamil | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| Terapija za cističnu fibrozu | ||
| lumakaftor | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antagonisti endotelinskih receptora | ||
| bosentan | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Antivirotici za lečenje hepatitisa C | ||
| elbasvir + grazoprevir (elbasvir 50 mg QD + grazoprevir 200 mg QD, doravirin 100 mg QD) | ↑ doravirinPIK 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(inhibicija CYP3A)↔ elbasvirPIK 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirPIK 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| ledipasvir + sofosbuvir (ledipasvir 90 mg SD + sofosbuvir 400 mg SD, doravirin 100 mg SD) | ↑ doravirinPIK 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirPIK 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirPIK 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007PIK 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09)Očekivano:↑ tenofovir | Potrebno je pratiti pacijente koji primaju doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil istovremeno sa ledipasvirom/sofosbuvirom zbog mogućih neželjenih reakcija povezanih satenofovirdizoproksilom. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin↑ tenofovir | Potrebno je pratiti pacijente koji primaju doravirin/lamivudin/ tenofovirdizoproksil istovremeno sa sofosbuvirom/velpatasvirom zbog mogućih neželjenih reakcija povezanih satenofovirdizoproksilom. |
| sofosbuvir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| daklatazvir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i dasabuvir +/- ritonavir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↑ doravirin(inhibicija CYP3A zbog ritonavira) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| dasabuvir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ribavirin | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Biljni lekovi | ||
| kantarion(Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antivirotici za lečenje HIV infekcije | ||
| tenofovirdizoproksil (300 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| lamivudin +tenofovirdizoproksil (lamivudin 300 mg SD + tenofovirdizoproksil 245 mg SD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinPIK 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirPIK 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| Imunosupresivi | ||
| takrolimus sirolimus | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ doravirin↓ takrolimus, sirolimus (indukcija CYP3A) | Potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa i sirolimusa u krvi jer će možda biti potrebno prilagoditi doze tih lekova. |
| Inhibitori kinaze | ||
| dabrafenib | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Ostalo | ||
| rastvor sorbitola (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/lamivudin | Pojedinačna doza oralnog rastvora lamivudina od 300 mglamivudinPIK ↓ 14%; 32%; 35%Cmax ↓ 28%; 52%; 55% | Kada je to moguće, potrebno je izbegavati dugoročnu primenu doravirina/lamivudina/ tenofovirdizoproksila sa lekovima koji sadrže sorbitol ili druge polialkohole sa osmotskim dejstvom (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Kada se dugotrajna istovremena primena ne može izbeći, potrebno je razmotriti češćepraćenje virusnog opterećenja HIV-1. |
| Opioidni analgetici | ||
| metadon(individualizovana doza od 20 - 200 mg QD,doravirin 100 mg QD) | ↓ doravirinPIK 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonPIK 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonPIK 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| buprenorfin nalokson | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ buprenorfin↔ nalokson | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg SD, doravirin 100 mg QD | ↔ etinilestradiol PIK 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelPIK 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| norgestimat/etinilestradiol | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ norgestimat/etinilestradiol | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Psihostimulansi | ||
| modafinil | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/ lamivudina/tenofovirdizoproksila. |
| Sedativi/hipnotici | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirin 120 mg QD) | ↓ midazolamPIK 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Statini | ||
| atorvastatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ atorvastatinPIK 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| rosuvastatin simvastatin | Interakcija nije ispitivana sa doravirinom ni doravirinom/lamivudinom/ tenofovirdizoproksilom.Očekivano:↔ rosuvastatin↔ simvastatin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka za istovremenu primenu sa doravirinom/ lamivudinom/tenofovirdizoproksilom |
| ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promeneCI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = pojedinačna doza; QD = doziranje jedanput na dan; BID = doziranje dvaput na dan*PIK0-∞ za pojedinačnu dozu, PIK0-24 za primenu jedanput na dan. | ||
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni doravirina kod trudnica ograničeni. Veliki broj podataka kod trudnica (više od 3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti tokom prvog trimestra) lečenih lamivudinom kao zasebnom aktivnom supstancom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Ograničeni podaci kod trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da tenofovirdizoproksil nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.
Registar trudnica lečenih antiretrovirusnim lekovima
Radi praćenja ishoda trudnoće kod majke i fetusa kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lekovima, uspostavljen je Registar trudnica lečenih antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da takve pacijentkinje prijave u registar.
Studije na životinjama sa doravirinom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Studije na životinjama sa tenofovirdizoproksilom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva tenofovirdizoproksila u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast stope rane smrti ploda kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi. Lamivudin može inhibirati replikaciju ćelijske DNK (videti odeljak 5.3). Klinički značaj tog nalaza nije poznat.
Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka Delstrigo u trudnoći. Dojenje
Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).
Lamivudin je pronađen kod novorođenčadi/odojčadi lečenih žena. Na osnovu analize više od 200 parova majka/dete lečenih zbog HIV infekcije utvrđeno je da su koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene zbog HIV infekcije veoma male (< 4% koncentracija u serumu kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih koncentracija kada odojčad dovrši 24 nedelje starosti. Nisu dostupni podaci o bezbednosti primene lamivudina kod dece mlađe od tri meseca.
Tenofovir se izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira na novorođenčad/odojčad.
Preporučuje se da žene sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a. Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju leka Delstrigo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva doravirina, lamivudina ili tenofovirdizoproksila na plodnost pri koncentracijama
izloženosti većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene kliničke doze (videti odeljak 5.3)
Lek Delstrigo ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno obavestiti o tome da su tokom terapije lekom Delstrigo prijavljeni zamor, vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se procenjuje sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 analoga nukleozida, inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2 NRTI-ja (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa primenom doravirina/lamivudina/ tenofovirdizoproksila
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | |
| retko | pustularni osip |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| povremeno | neutropenija*, anemija*, trombocitopenija* |
| veoma retko | aplazija crvenih krvnih zrnaca* |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| povremeno | hipofosfatemija, hipokalemija* |
| retko | hipomagnezijemija, laktoacidoza* |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| često | neuobičajeni snovi, nesanica1 |
| povremeni | noćna mora, depresija2, anksioznost3, razdražljivost,konfuzno stanje, suicidalne misli |
| retko | agresivnost, halucinacija, poremećaj prilagođavanja,promena raspoloženja, somnambulizam |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| često | glavobolja, vrtoglavica, somnolencija |
| povremena | poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija,hipertonija, loš kvalitet sna |
| veoma retko | periferna neuropatija (ili parestezija)* |
| Vaskularni poremećaji | |
| povremeno | hipertenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| često | kašalj*, nazalni simptomi* |
| retko | dispneja, hipertrofija tonzila |
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| često | mučnina, dijareja, bol u abdomenu4, povraćanje,flatulencija |
| povremeno | konstipacija, nelagodnost u abdomenu5, distenzijaabdomena, dispepsija, mekana stolica6, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta7, pankreatitis* |
| retko | rektalni tenezmus |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| retko | steatoza jetre*, hepatitis* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | alopecija*, osip8 |
| povremeno | pruritus |
| retko | alergijski dermatitis, rozacea, angioedem* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| često | mišićni poremećaji* |
| povremeno | mialgija, artralgija, rabdomioliza*†, slabost umišićima*† |
| retko | bol u mišićima i kostima, osteomalacija (koja se manifestuje kao bol u kostima i ponekad doprinosiprelomima)*, miopatija* |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| povremeno | povećane vrednosti kreatinina*, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fankonijevsindrom)* |
| retko | akutno oštećenje bubrega, poremećaj bubrega, kamen u mokraćnim putevima, nefrolitijaza, akutna insuficijencija bubrega*, insuficijencija bubrega*, akutna tubularna nekroza*, nefritis (uključujućiakutni intersticijski)*, nefrogeni dijabetes insipidus* |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| često | zamor, groznica (povišena telesna temperatura)* |
| povremeno | astenija, malaksalost |
| retko | bol u grudnom košu, jeza, bol, žeđ |
| Ispitivanja | |
| često | povećane vrednosti alanin aminotransferaze9 |
| povremeno | povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti lipaze, povećane vrednostiamilaze, smanjene vrednosti hemoglobina |
| retko | povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
| *Ova neželjena reakcija nije identifikovana kao neželjena reakcija povezana sa doravirinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ali je kao neželjena reakcija uključena u ovu tabelu prema sažetku karakteristika leka za lamivudin (3TC) i/ili tenofovirdizoproksilfumarat (TDF). Navedena je najveća učestalost prijavljena u sažetku karakteristika leka za 3TC ili TDF.†Ova neželjena reakcija se može javiti kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana sa tenofovirdizoproksilom ako nije prisutno navedeno stanje.1Nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja.2Depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i perzistirajući depresivni poremećaj.3Anksioznost uključuje: anksioznost i generalizirani anksiozni poremećaj.4Bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem delu abdomena. 5Nelagodnost u abdomenu uključuje: nelagodnost u abdomenu i nelagodnost u epigastriju. 6Mekana stolica uključuje: mekanu stolicu i izmenjenu stolicu.7Poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta i učestala pražnjenja creva.8Osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i urtikariju.9Povećane vrednosti alanin aminotransferaze uključuju: povećane vrednosti alanin aminotransferaze i hepatocelularnu povredu. | |
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja terapije kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati puno meseci nakon početka lečenja (videti odeljak 4.4).
Laktoacidoza
Slučajevi laktoacidoze prijavljeni su kod primene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima, kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da izazivaju laktoacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktoacidoze tokom lečenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procenjivana je tokom 48 nedelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji nisu prethodno lečeni. Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doravirin
Nema dostupnih informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom. Lamivudin
Budući da je (4-satnom) hemodijalizom, kontinuiranom ambulantnom peritonealnom dijalizom i automatizovanom peritonealnom dijalizom uklonjena zanemarljiva količina lamivudina, nije poznato da li bi kontinuirana hemodijaliza bila klinički korisna u slučaju predoziranja lamivudinom.
Tenofovirdizoproksil
Tenofovirdizoproksil se efikasno uklanja hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nakon primene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg, 4-satnom hemodijalizom uklonjeno je približno 10% primenjene doze tenofovirdizoproksila.
Farmakološki podaci - Delstrigo 300mg+245mg+100mg
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lek za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV
infekcija, kombinacije
ATC šifra: J05AR24 Mehanizam dejstva
Doravirin
Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze alfa i beta ni mitohondrijsku DNK polimerazu gama.
Lamivudin
Lamivudin je nukleozidni analog. Unutar ćelije lamivudin se fosforiliše do svog aktivnog 5´-trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata (3TC-TP). Osnovni mehanizam delovanja metabolita 3TC-TP je inhibicija reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNK nakon ugradnje nukleotidnog analoga.
Tenofovirdizoproksil
Tenofovirdizoproksil je aciklični nukleozidni fosfonatni diesterski analog adenozinfosfata. Tenofovirdizoproksilu je najpre potrebna hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija delovanjem ćelijskih enzima da bi nastao tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira delovanje reverzne transkriptaze HIV-1 kompeticijom sa prirodnim supstratom deoksiadenozin 5´-trifosfatom te, nakon ugradnje u DNK, prekidanjem lanca DNK. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNK polimeraza alfa i beta kod sisara, pa samim tim i mitohondrijske DNK polimeraze gama.
Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija
Doravirin
Doravirin je pokazao vrednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nanoM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma primenom reporterskih ćelija
MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 nanoM do 10,0 nanoM. Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se primenjivao u kombinaciji sa lamivudinom i tenofovirdizoproksilom.
Lamivudin
Antivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ispitivala se u nizu ćelijskih kultura, uključujući monocite i mononuklearne ćelije iz periferne krvi, korišćenjem standardnih testova osetljivosti. Vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 mikroM (1 mikroM=0,23 mikrograma/mL). Medijana vrednost EC50 za lamivudin iznosila je 60 nanoM (raspon: 20 do 70 nM), 35 nanoM (raspon: 30 do 40 nanoM), 30 nanoM
(raspon: 20 do 90 nanoM), 20 nanoM (raspon: 3 do 40 nanoM), 30 nanoM (raspon: 1 do 60 nanoM),
30 nanoM (raspon: 20 do 70 nanoM), 30 nanoM (raspon: 3 do 70 nanoM) i 30 nanoM (raspon: 20 do 90 nanoM) protiv podtipova A - G virusa HIV-1 i virusa iz grupe O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 mikroM) primenjen za lečenje hronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv HIV-1 za 3,5 puta u MT-4 ćelijama.
Tenofovirdizoproksil
Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksila protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 testirala se u
T-limfoblastoidnim ćelijskim linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima iz periferne krvi. Vrednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,04 do 8,5 mikroM. Tenofovir je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 mikroM).
Rezistencija
U kulturi ćelija Doravirin
Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog porekla i podtipova kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su sledeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osetljivost na doravirin 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji
sa supstitucijama V106A, V106M, V108I i F227C dovela je do većeg smanjenja osetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osetljivost na doravirin 10 puta. U in vitro studiji nisu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promene
> 100 puta u odnosu na početnu vrednost).
Lamivudin
Varijante HIV-1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u ćelijskoj kulturi i kod ispitanika lečenih lamivudinom. Genotipska analiza pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom supstitucijom aminokiselina u reverznoj transkriptazi HIV-1 na kodonu 184, kojom je metionin zamenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).
Tenofovirdizoproksil
Izolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 te su pokazivali 2 - 4 puta smanjenu osetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi HIV-1, koja blago smanjuje osetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.
U kliničkim ispitivanjima
Prethodno nelečeni odrasli ispitanici Doravirin
U ispitivanjima faze 3 DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD učestvovali su prethodno nelečeni pacijenti (n = 747), a sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su deo kriterijuma za izuzeće: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je vrednost HIV-1 RNK bila veća od 400 kopija/mL u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sledeća de novo rezistencija.
Tabela 3: Razvoj rezistencije do 96. nedelje u populaciji sa izostankom virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se prevremeno povukla iz ispitivanja
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR +NRTI-ji* (383) | DRV+r +NRTI-ji* (383) | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | |
| Uspešno sprovedena genotipizacija, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
| Genotipska rezistencija na | ||||
| DOR ili kontrola (DRV ili EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| NRTI osnovicasamo M184I/V samo K65R K65R + M184I/V | 2**200 | 0000 | 6411 | 5401 |
| *NRTI u grupi koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI u grupi koja je primala darunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): FTC/TDF (335) ili ABC/3TC (48)**Ispitanici su primili FTC/TDFABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | ||||
Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su jednu ili više sledećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.
Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija
Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je pacijente kod kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspešno lečenje (videti odeljak Kliničko iskustvo). Dokumentovana odsutnost genotipske rezistencije (pre uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je deo kriterijuma uključivanja za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su one prethodno navedene (ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije pre lečenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI.
U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz lečenje lekom Delstrigo tokom početnih 48 nedelja (prelazak bez odlaganja, N=447) ili tokom 24 nedelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan ispitanik je razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tokom lečenja početnim režimom. Ni kod jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanim sa rezistencijom na NNRTI (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. nedelje ili u trenutku prekida lečenja.
Pedijatrijski ispitanici
U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027), nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterijume za analizu rezistencije. Razvoj rezistencije je procenjen kod jednog prethodno nelečenog ispitanika koji je ispunio protokolom definisane kriterijume za izostanak virološkog odgovora (definisane kao nivo HIV-1 RNK u plazmi ≥ 200 kopija/mL na 2 uzastopna merenja) u
24. nedelji ili posle. Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin, lamivudin ili tenofovir.
Ukrštena rezistencija
Nije utvrđena značajna ukrštena rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na doravirin i lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i doravirina.
Doravirin
Doravirin se ispitivao kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je vrednost HIV-1 RNK u 48. nedelji bio suprimiran na < 40 kopija/mL. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti.
Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose česte mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim koncentracijama uspeo da suprimira sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI: K103N, Y181C i G190A.
Kako bi se utvrdila osetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ispitan je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su obuhvatali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI. Klinički izolati koji su obuhvatali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osetljivost na doravirin. Uz ostale supstitucije zabeležena je promena 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.
Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju tokom lečenja mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika kod kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala delimičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.
Lamivudin
Među NRTI-jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija M184I/V, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na emtricitabin. Mutirani oblici HIV-1 rezistentni na lamivudin takođe su pokazali ukrštenu rezistenciju i na didanozin. Kod nekih ispitanika lečenih zidovudinom plus didanozinom pojavili su se izolati rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući lamivudin.
Tenofovirdizoproksil
Među NRTI-jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i kod nekih pacijenata sa HIV-1 infekcijom lečenih abakavirom ili didanozinom. Izolati HIV-1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu osetljivost na emtricitabin te lamivudin. Iz tog razloga je kod pacijenata zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća ukrštena rezistencija između tih NRTI. Supstitucija K70E klinički izdvojena tenofovirdizoproksilom smanjuje osetljivost na abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV-1 kod pacijenata (n=20) čiji HIV-1 eksprimira srednju vrednost od 3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osetljivost na tenofovir. Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj transkriptazi, bez supstitucija povezanih sa rezistencijom na zidovudin (n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovirdizoproksil. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente čiji je virus eksprimirao supstituciju Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u reverznoj transkriptazi HIV-1, koji su svi imali smanjen odgovor u kliničkim ispitivanjima.
Kliničko iskustvo
Prethodno nelečeni odrasli ispitanici
Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96-nedeljnih podataka iz dveju randomizovanih, multicentričnih, dvostruko slepih, aktivnim lekom kontrolisanih ispitivanja faze 3 (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), sprovedenih kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (n=1494). Videti odlomak „Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI koje su bile deo isključujućih kriterijuma.
U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizovano je 766 ispitanika koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na dan, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine (raspon: 18 do 69 godina), 86% imalo je broj CD4+ T-ćelija veći od 200 ćelija/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bele rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je vrednost HIV-1 RNK viši od 100000 kopija/mL, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te su karakteristike bile slične u obe terapijske grupe.
U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18 - 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je vrednost HIV-1 RNK veću od 100000 kopija/mL a 12% ih je imalo broj CD4+ T-ćelija < 200 ćelija/mm3; u skladu sa time su karakteristike bile slične u obe lečene grupe.
Ishodi u 48. i 96. nedelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tabeli 4. Terapijski režimi zasnovani na doravirinu pokazali su konstantnu efikasnost kod svih demografskih, kao i početnih prognostičkih faktora.
Tabela 4: Odgovor s obzirom na efikasnost (<40 kopija/mL, pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 NRTI-ja(383) | DRV+r + 2 NRTI-ja (383) | DOR/3TC/TDF(364) | EFV/FTC/TDF(364) | |
| 48. nedelja | 83% | 79% | 84% | 80% |
| Razlika (95 % CI) | 4,2% (-1,4%; 9,7 %) | 4,1% (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| 96. nedelja* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
| Razlika (95 % CI) | 7,6% (1,0%; 14,2%) | 3,3% (-3,1%; 9,6%) | ||
| Ishod u 48. nedelji (<40 kopija/mL) prema početnim faktorima | ||||
| HIV-1 RNK kopija/mL | ||||
| ≤ 100000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
| > 100000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78%) | 56/73 (77%) |
| Broj CD4 ćelija, ćelija/mikrolitar | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
| > 200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
| Osnovna terapija NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | NA | |
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| Podtip virusa | ||||
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
| ne-B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
| Srednja vrednost promene broja CD4 ćelija od početka ispitivanja | ||||
| 48. nedelja | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96. nedelja | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Za 96. nedelja, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili su isključeni iz analize.
Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija
Efikasnost prelaska na lek Delstrigo sa početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI, procenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/mL) morala je biti postignuta početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 meseci pre ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabeležen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (videti odeljak Rezistencija). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na lek Delstrigo na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do 24. nedelje, nakon čega su prešli na lek Delstrigo [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana starosti ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nisu bili bele rase.
U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na lek Delstrigo bez odlaganja pokazao se neinferiornim u 48. nedelji u komparaciji sa nastavkom početnog režima u 24. nedelji, što je procenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL. Rezultati lečenja prikazani su u Tabeli 5. Prilikom poređenja u 24. nedelji ispitivanja, primećeni su dosledni rezultati u obe lečene grupe.
Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT
| Ishod | Lek Delstrigo doziranje jedanput na dan ISG48. nedelja N=447 | Početni režim DSG24. nedelja N=223 |
| HIV-1 RNK < 40 kopija/mL | 90% | 93% |
| ISG-DSG, razlika (95 % CI)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) | |
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL prema primljenom početnom režimu | ||
| Inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| Elvitegravir pojačan kobicistatom | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
| NNRTI | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL prema broju CD4+ T-ćelija od početka ispitivanja (broj ćelija/mm3) | ||
| < 200 ćelija/mm3 | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
| ≥ 200 ćelija/mm3 | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
| HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/mL† | 3% | 4% |
| Bez viroloških podataka u okviru vremena ispitivanja | 8% | 3% |
| Prekid ispitivanja zbog štetnog događaja ili smrti‡ | 3% | 0 |
| Prekid ispitivanja zbog drugih uzroka§ | 4% | 3% |
| Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani | 0 | 0 |
| lek primenjivan u ispitivanju | ||
| *Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u lečenju izračunat je koristeći Mantel-Haenszel metodu prilagođenu stratumu.†Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju u ispitivanju ili ispitivanje pre 48. nedelje za ISG ili pre 24. nedelje za DSG zbog nedovoljne ili gubitka efikasnosti, kao i ispitanike koji su imali HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/mL u 48. nedelji za ISG okvir i u 24. nedelji za DSG okvir.‡Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog štetnog događaja (engl. Adverse event, AE) ili smrti, ako je ovakav ishod rezultovao nedostatkom viroloških podataka o lečenju u određenom vremenskom okviru.§Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost sa terapijom u ispitivanju, odluku lekara, odstupanje od protokola, povlačenje ispitanika.Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili rilpivirin), svaki primenjen sa dva NRTI. | ||
Prekid lečenja zbog neželjenih događaja
U ispitivanju DRIVE-AHEAD zabeležen je manji udeo ispitanika koji su prekinuli lečenje zbog neželjenih događaja do 48. nedelje u grupi lečenoj lekom Delstrigo (3,0 %) u poređenju sa onom koja je primala EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost leka DOR/3TC/TDF je procenjivana u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).
Na početku ispitivanja, medijana starosti ispitanika bila je 15 godina (raspon: 12-17 godina), 58% su bile žene, 78% su bili Azijati, a 22% su bili pripadnici crne rase, a medijana broja CD4+ T ćelija je iznosila 713 ćelija/mm3 (raspon: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u 24. nedelji, a 93% (40/43) je održalo supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u 48. nedelji.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Delstrigo u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1) . Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
Primena pojedinačne doze jedne tablete kombinacije doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do uporedivih koncentracija izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primena zasebnih tableta doravirina (100 mg) i lamivudina (300 mg) i tenofovirdizoproksila (245 mg). Primena jedne tablete leka Delstrigo uz obrok sa velikim udelom masti kod zdravih ispitanika povećala je C24 doravirina za 26%, dok na vrednost PIK i Cmax nije značajno uticala. Vrednost Cmax lamivudina se uz obrok sa velikim udelom masnoća smanjio za 19%, dok se vrednost PIK nije značajno promenila. Vrednost Cmax tenofovira se uz obrok sa velikim udelom masnoća smanjio za 12%, dok se vrednost PIK povećala za 27%. Te razlike u farmakokinetici nisu klinički značajne.
Doravirin
Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV-1 infekcijom. Stanje ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primene jedanput na dan, uz odnose kumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju ravnoteže nakon primene doze od 100 mg jedanput na dan kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom.
| Parametar GM (% CV) | PIK0-24mikrograma•h/mL | Cmax mikrograma/mL | C24mikrograma/mL |
| Lek Doravirin 100 mgjedanput na dan | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM (engl. Geometric mean): geometrijska srednja vrednost, % CV (engl. Geometric coefficient of variation): geometrijski koeficijent varijacije | |||
Resorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi nakon oralne primene postižu se 2 sata nakon primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.
Distribucija
Na osnovu primene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.
Biotransformacija
Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A. Eliminacija
Doravirin
Doravirin ima terminalni poluživot (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4. Izlučivanje leka putem žuči u nepromenjenom obliku može doprineti eliminaciji doravirina, ali ne očekuje se da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromenjenog leka putem urina je neznatno.
Lamivudin
Lamivudin se nakon oralne primene brzo resorbuje i produženo distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primenjenih oralno jedanput na dan tokom 7 dana kod 60 zdravih ispitanika, Cmax u stanju ravnoteže (Cmax,ss) iznosio je 2,04 ± 0,54 mikrograma/mL (srednja vrednost ± standardno odstupanje) dok je 24-satna vrednost PIK u stanju ravnoteže (PIK24,ss) iznosio 8,87 ± 1,83 mikrograma•sati/mL. Lamivudin se u maloj meri vezuje za proteine u plazmi. Približno 71% intravenski primenjene doze lamivudina pronalazi se u obliku nepromenjenog leka u mokraći. Metabolizam lamivudina je sporedni put eliminacije. Jedini poznati metabolit kod ljudi je trans-sulfoksidni metabolit (približno 5% oralne doze nakon 12 sati). U većini ispitivanja pojedinačne doze sprovedenih kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci seruma uzimali tokom 24 sata nakon primene, izmerena srednja vrednost poluvremena eliminacije (t½) kretala se između 5 i 7 sati. Ukupni klirens kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom iznosio je 398,5 ± 69,1 mL/min (srednja vrednost ± standardno odstupanje).
Tenofovirdizoproksil
Nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg natašte kod ispitanika s HIV-1 infekcijom, vrednost Cmax je postignut za sat vremena. Vrednost Cmax je iznosio 0,30 ± 0,09 mikrograma/mL, a vrednost PIK 2,29 ± 0,69 mikrograma•sati/mL. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila nakon oralne primene iznosi približno 25%. Manje od 0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu od 0,01 do 25 mikrograma/mL. Približno 70 - 80% intravenski primenjene doze tenofovira pronalazi se u obliku nepromenjenog leka u mokraći unutar 72 sata od primene. Tenofovir se eliminiše kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od 243,5 ± 33,3 mL/min (srednja vrednost ± standardno odstupanje) kod odraslih osoba kojima je CrCl veći od 80 mL/min. Terminalni poluživot tenofovira nakon oralne primene iznosi približno 12 - 18 sati. U ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450.
Oštećenje funkcije bubrega
Doravirin
Doravirin se u maloj meri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega poredilo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primene pojedinačne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 mL/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega niti kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).
Lamivudin
Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primena leka Delstrigo kod pacijenata kod kojih je CrCl < 50 mL/min.
Tenofovirdizoproksil
Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega definisanog prema početnom klirensu kreatinina (očuvana funkcija bubrega: CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje: CrCl=50 - 79 mL/min; umereno oštećenje: CrCl=30 - 49 mL/min; teško oštećenje: CrCl=10 - 29 mL/min). U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, srednja vrednost (% CV) izloženosti tenofoviru povećala se sa 2185 (12%) nanograma·sati/mL kod ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·sati/mL, 6009 (42%) nanograma·sati/mL i 15985 (45%) nanograma·sati/mL kod ispitanika sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala kod odraslih ispitanika kojima je CrCl < 10 mL/min i koji nisu na hemodijalizi niti kod ispitanika u terminalnoj fazi bolesti bubrega lečenih peritonealnom dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.
Oštećenje funkcije jetre
Doravirin
Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadijum B“ prvenstveno zbog povećanih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 4.2).
Lamivudin
Farmakokinetičke karakteristike lamivudina određivale su se kod ispitanika sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetičke parametre. Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost lamivudina u prisustvu dekompenzovane bolesti jetre.
Tenofovirdizoproksil
Farmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovirdizoproksila od 245 mg ispitivala se kod zdravih ispitanika sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofovira među ispitanicima sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Srednje vrednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg lečenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. Izloženosti lamivudinu i tenofoviru kod pedijatrijskih ispitanika nakon primene doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primene lamivudina i tenofovirdizoproksila (tabela 6).
Tabela 6: Farmakokinetika doravirina, lamivudina i tenofovira u stanju ravnoteže nakon primene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg
| Parametar* | Doravirin† | Lamivudin‡ | Tenofovir‡ |
| PIK0-24(mikrograma•h/mL) | 16,4 (24) | 11,3 (28) | 2,55 (14) |
| Cmax (mikrograma/mL) | 1,03 (16) | 2,1 (24) | 0,293 (37) |
| C24(mikrograma/mL) | 0,379 (42) | 0,0663 (55) | 0,0502 (9) |
| *Izražen kao geometrijska srednja vrednost (% CV: geometrijski koeficijent varijacije) | |||
†Iz populacione farmakokinetičke analize (n=54)
‡Iz intenzivne farmakokinetičke analize (n=10)
Skraćenice: PIK=površina ispod krive koncentracija vreme; Cmax=maksimalna koncentracija; C24=koncentracija nakon 24 sata
Starije osobe
Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika životnog doba od 65 ili stariji (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa onima mlađima od 65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije se ocenjivala kod ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Pol
Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina, lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.
Rasa
Doravirin
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.
Lamivudin
Nema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici lamivudina s obzirom na rasu.
Tenofovirdizoproksil
Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih grupa osim belaca da bi se odgovarajuće odredile moguće farmakokinetičke razlike između tih populacija nakon primene tenofovirdizoproksila.
Farmaceutski podaci - Delstrigo 300mg+245mg+100mg
Jezgro film tablete:
kroskarmeloza-natrijum (E468); hipromelozaacetatsukcinat; magnezijum-stearat (E470b); celuloza, mikrokristalna (E460);
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum-stearilfumarat.
Film (obloga) tablete:
karnauba vosak (E903); hipromeloza (E464);
gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); laktoza, monohidrat;
titan-dioksid (E171); triacetin (E1518).
Lek čuvati u originalnoj, dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži silika-gel kao desikant. Boca sadrži 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.