Gluformin® XR 750mg tableta sa produženim oslobađanjem

• Smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih pacijenata sa povećanom telesnom masom ili predijabetesom (registrovanom hiperglikemijom natašte - Impaired Fasting Glucose, IFG) i/ili izmenjenim testom tolerancije na glukozu po tipu intolerancije na glukozu (Impaired Glucose Tolerance, IGT) i/ili povećanom koncentracijom glikoziliranog hemoglobina (HbA1C), a kod:

  • povećanog rizika za razvoj dijabetes melitusa tip 2 (videti odeljak 5.1) i

  • stanja koja prethode ispoljavanju dijabetes melitusa tip 2, uprkos preporučenoj izmeni životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci.

    Terapija lekom Gluformin XR u ovoj grupi pacijenata mora da bude zasnovana na proceni rizika koja obuhvata odgovarajuće mere kontrole glikemije uključujući i dokaze o povećanom kardiovaskularnom riziku (videti odeljak 5.1).

    Sa izmenom životnog stila treba nastaviti i kada se započne terapija metforminom, osim ako pacijent nije u stanju da to učini iz zdravstvenih razloga.

• Terapija dijabetes melitusa tip 2 kod odraslih, naročito kod pacijenata koji su gojazni i kod kojih se odgovarajuća kontrola glikemije ne može postići samo dijetetskim režimom ishrane i fizičkom aktivnošću. Lek Gluformin XR može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

Doziranje

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR - brzina glomerularne filtracije ≥ 90 mL/min) Smanjenje rizika za nastanak ili odlaganje početka ispoljavanja dijabetes melitusa tip 2

• Metformin treba razmotriti u slučaju kada preporučena izmena životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci nije dovela do odgovarajuće kontrole glikemije.

• Terapiju treba započeti sa jednom tabletom leka Gluformin XR 500 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

• Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije šećera u krvi (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C treba da su u okviru referentnih). Postepeno povećavanje doze može povoljno da deluje na gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je 2000 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

• Preporučuje se redovno praćenje (svakih 3 do 6 meseci) glikemijskog statusa (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C) kao i faktore rizika kako bi se procenilo da li terapija treba da se nastavi, promeni ili prekine.

• Odluka da se ponovo proceni terapija je takođe neophodna ako pacijent naknadno sprovede poboljšanja u ishrani i/ili fizičku aktivnost, ili ako promene u zdravstvenom stanju dozvoljavaju povećane intervencije na životni stil.

  Monoterapija kod dijabetes melitusa tip 2 i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

• Uobičajena početna doza leka Gluformin XR je jedna tableta jednom dnevno od 500 mg uz večernji obrok.

• Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može povoljno delovati na gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je je 2000 mg dnevno.

• Dozu treba povećavati sa 500 mg svakih 10-15 dana, do maksimalno 2000 mg jednom na dan, uz večernji obrok. Ukoliko se kontrola glikemije ne postigne sa 2000 mg leka Gluformin XR dnevno, potrebno je razmotriti uzimanje leka Gluformin XR 1000 mg dva puta na dan, obe doze uz hranu. Ukoliko se kontrola glikemije ni tada ne postigne, pacijente treba prebaciti na standardne metformin tablete od 3000 mg na dan.

• Kod pacijenata koji su već uzimali metformin tablete, uobičajena doza leka Gluformin XR treba da bude ekvivalenentna dnevnoj dozi metformin tableta sa trenutnim oslobađanjem. Kod pacijenata koji primaju metformin u dozi većoj od 2000 mg na dan, prelazak na Gluformin XR se ne preporučuje.

• Ukoliko se namerava prelazak sa nekog drugog oralnog antidijabetika, potrebno je prekinuti terapiju i početi sa lekom Gluformin XR u prethodno navedenim dozama.

• Lek Gluformin XR 750 mg i lek Gluformin XR 1000 mg su namenjeni pacijentima koji su već na terapiji metformin tabletama (sa produženim ili sa trenutnim oslobađanjem).

• Doza leka Gluformin XR 750 mg, odnosno leka Gluformin XR 1000 mg, treba da je ekvivalentna dnevnoj dozi tableta metformina (sa produženim ili trenutnim oslobađanjem), do maksimalno 1500 mg ili 2000 mg, dato uz večernji obrok.

  Kombinacija sa insulinom

  Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji radi postizanja bolje regulacije glikemije. Uobičajena početna doza leka Gluformin XR je jedna tableta jednom dnevno sa večernjim obrokom, dok se insulin dozira prema koncentraciji šećera u krvi.

  Za pacijente koji su već na kombinovanoj terapiji metforminom i insulinom, doza leka Gluformin XR 750 mg ili lek Gluformin XR 1000 mg treba da bude ekvivalentna dnevnoj dozi metformin tableta, do maksimalno 1500 mg ili 2000 mg, dato uz večernji obrok, dok se insulin dozira prema koncentraciji šećera u krvi.

  Stariji pacijenti

  S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti smanjena, doziranje metformina treba prilagođavati u odnosu na funkciju bubrega. Neophodna je redovna procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

  Korist u prevenciji ili odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa nije utvrđena kod pacijenata od 75 godina i starijih (videti odeljak 5.1) pa se započinjanje terapije metforminom ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Potrebno je izmeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starih pacijenata, kontrola funkcije bubrega treba da se radi češće, npr. svakih 3-6 meseci.

  GFR (mL/min)	Ukupna maksimalna dnevna doza	Dodatna razmatranja
  60 - 89	2000 mg	Može se razmotriti smanjenje doze povezano sasmanjenjem funkcije bubrega.
  45 - 59	2000 mg	Potrebno je razmotriti faktore koji mogu povećati rizikod laktatne acidoze (videti odeljak 4.4), pre nego što se terapija metforminom uzme u obzir.Početna doza je najviše polovina maksimalne doze.
  30 - 44	1000 mg
  < 30	-	Metformin je kontraindikovan.

  Pedijatrijska populacija

  Zbog nedostaka relevantnih podataka lek Gluformin XR ne treba primenjivati kod dece.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)

• Dijabetesna prekoma

• Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30 mL/min)

• Akutna stanja sa potencijalom da promene funkciju bubrega kao što su:

  • dehidratacija,

  • teška infekcija,

  • šok.

• Bolesti koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti, ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su:

  • dekompenzovana srčana insuficijencija,

  • respiratorna insuficijencija,

  • nedavni infarkt miokarda,

  • šok.

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza:

Laktatna acidoza je veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, febrilno stanje ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno obustaviti metformin, a preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu da dovedu do akutnog oštećenja funkcije bubrega kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni lekovi) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne acidoze su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Potrebno je obavestiti pacijente i/ili osobe koje neguju pacijente o rizicima od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, mišićnim grčevima, astenijom i hipotermijom, koji su praćeni komom. U slučaju pojave sumnjivih simptoma, pacijent treba da prekine uzimanje metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: smanjen pH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos vrednosti laktata i piruvata.

Funkcija bubrega:

Potrebno je izmeriti GFR (brzinu glomerularne filtracije) pre početka terapije i redovno ga pratiti posle toga (videti odeljak 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 mL/min, i treba da se privremeno obustavi kod stanja koja menjaju funkciju bubrega (videti odeljak 4.3).

Srčana funkcija:

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i insuficijencije bubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.

Metformin je kontraindikovan, kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti:

Usled ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti u prevenciji ili odlaganju ispoljavanja dijabetes melitusa tip 2 kod pacijenata od 75 godina i starijih, započinjanje terapije metforminom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Primena kontrastnih sredstava sa jodom:

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika za nastanka laktatne acidoze. Primenu metformina treba prekinuti pre, ili za vreme ispitivanja kontrastom, njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati posle primene kontrastnog sredstva sa jodom, a pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurške intervencije:

Primena metformina se mora prekinuti u vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata ili nakon potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem prošlo najmanje 48 sati i pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa dijetskim načinom ishrane sa smanjenim unosom kalorija.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B¹² u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamin B¹² se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B¹². U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B¹² (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B¹² u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B¹² može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B¹². Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B¹² pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Metformin kada se primenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima). Omotač tablete se može naći u fecesu. Pacijentima treba objasniti da je to normalna pojava.

Istovremena primena koja se ne prepopručuje

Alkohol:

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u stanjima gladovanja, neuhranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Primenu metformina treba prekinuti pre ili u vreme ispitivanja kontrastnim sredstvom, a terapija metforminom se može nastaviti tek kada prođe 48 sati, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Kombinacije čija primena zahteva mere opreza

Neki lekovi mogu štetno da utiču na funkciju bubrega, što može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze II (COX II), ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito one koji deluju na nivou Henleove petlje. Kada se počinje sa primenom ovih lekova odnosno kada se oni istovremeno primenjuju, potreban je strog nadzor funkcije bubrega.

Lekovi koji imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost, (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) i simpatomimetici)

Može biti potrebna češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije. Ako je potrebno, može se prilagoditi doza metformina tokom i nakon prekida terapije drugim lekovima.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.

• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.

• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

• Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može izmeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Tokom istovremene primene metformina sa ovim lekovima, savetuje se oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je to potrebno, treba razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija, prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukozę u krvi što bližim normalnim vrednostima tokom trudnoće kako bi smanjio rizik od neželjenih ishoda vezanih za hipeglikemiju kako za majku tako i za dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iż kohortne studije iż registra i publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti feto/neonatalne toksičnosti posle izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugotrajnom uticaju metformina na telesnu masu dece koja su bila izložena leku in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godina koja su bila izložena leku tokom trudnoće iako su podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.

Ukoliko je klinički neophodno, primenu metformina tokom trudnoće i u fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na insulin.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećena neželjena dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja doje. Ipak, usled ograničenih podataka, dojenje nije preporučeno tokom terapije metforminom. Odluku o prekidu dojenja treba doneti uzimajući u obzir važnost dojenja i potencijalna neželjena dejstva na dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod ljudi, računato prema površini tela.

Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od nastanka hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidom).

Podaci prikupljeni u periodu nakon puštanja leka u promet i iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja, su pokazali da su neželjena dejstva kod pacijenata lečenih metforminom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem bila slična onim kod pacijenata lečenih metforminom u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem leka.

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita, koje se spontano povlače u većini slučajeva.

Sledeće neželjene reakcije su moguće tokom terapije lekom Gluformin XR.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često

• Smanjenje/ nedostatak vitamina B¹² (videti odeljak 4.4.) Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema

  Često:

• Poremećaj čula ukusa

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji

  Veoma retko:

• Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze po prekidu terapije metforminom.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retko:

• Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformina do 85 g, iako je bilo slučajeva laktatne acidoze. Predoziranje sa metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje koje se mora lečiti u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.