Daunoblastina® 20mg/10mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Daunoblastina 20mg/10mL
Odrasli
Akutne leukemije:
Lek Daunoblastina je antraciklinski antineoplastik koji se upotrebljava kao standardna komponenta raznih režima za lečenje leukemija.
Lek Daunoblastina je indikovan za indukciju remisije kod sledećih leukemija:
-
Akutnih mijeloidnih leukemija (AML)
-
Akutnih limfocitnih leukemija (ALL)
Lek se takođe može upotrebljavati sa drugim antineoplasticima u režimima terapije konsolidacije i/ili
održavanja nakon indukcije potpune remisije kod AML pacijenata.
Kod pacijenata sa ALL kod kojih dolazi do recidiva bolesti tokom terapije održavanja, kompletna remisija se može ponovo indukovati putem kombinovanih terapija uključujući daunorubicin.
Hronične leukemije:
Lek Daunoblastina se takođe može koristiti u kombinaciji sa drugim citostaticima kada dođe do blastne faze kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), kada terapija pojedinačnim lekovima više nije efikasna.
Pedijatrijski pacijenti
Lek Daunoblastina u kombinaciji sa drugim citostaticima je indikovan za lečenje akutnih limfocitnih leukemija i akutnih mijeloidnih leukemija kod dece.
Doziranje
Terapiju daunorubicin-hidrohloridom treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji maligniteta, u zdravstvenoj ustanovi ili u saradnji sa njom.
Postoje različiti režimi doziranja za indukciju remisije sa daunorubicin-hidrohloridom. Doziranje se između ostalog prilagođava vrsti bolesti i kliničkoj slici.
Sledeći podaci o doziranju izraženi su u mg/m2, a odnose se na mg aktivne supstance/m2 telesne površine. Odrasli
Individualna doza iznosi između 0,5 mg/kg i.v. i 3 mg/kg i.v., što odgovara približno 20 mg/m2 odnosno 120 mg/m2.
Doze od 0,5-1 mg/kg i.v. (približno 20 mg/m2 i 40 mg/m2) mogu se ponovo primeniti nakon jednog ili nekoliko dana; doze od 2 mg/kg i.v. (približno 80 mg/m2) mogu se ponovo primeniti tek nakon 4 ili više dana.
Pojedinačne doze od 2,5-3 mg/kg i.v. (približno 100-120 mg/m2) se retko koriste i mogu se ponoviti tek nakon 7-14 dana.
Broj primenjenih infuzija se razlikuje od slučaja do slučaja i treba ga odrediti za svaki slučaj pojedinačno u zavisnosti od odgovora pacijenta, kao i podnošljivosti terapije, posebno vodeći računa o stanju krvne slike i koštane srži, kao i kombinaciji sa drugim citostaticima.
Kumulativna doza od 550 mg/m2 i.v. se kod odraslih pacijenata ne sme prekoračiti zbog rizika od teških kardioloških poremećaja.
U slučaju prethodnog ili istovremenog zračenja medijastinuma ili primene drugih potencijalno kardiotoksičnih supstanci, ne sme se prekoračiti kumulativna doza od 400 mg/m2 i.v. daunorubicin- hidrohlorida.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre i bubrega
Daunorubicin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepen C (ukupni skor 10-15) – videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh stepen A (ukupni skor 5-6) i B (ukupni skor 7-9)), preporučuje se smanjenje doze na osnovu sledećih vrednosti bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2 do 3 mg/dL: polovina preporučene početne doze
Bilirubin > 3 mg/dL: četvrtina preporučene početne doze
Dozu daunorubicina treba smanjiti za polovinu kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije bubrega kod kojih je brzina glomerularne filtracije (GFR) 30 - 59 mL/min. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, primena daunorubicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vrednosti kreatinina u serumu > 3 mg/100 mL), doza daunorubicin-hidrohlorida se mora smanjiti za 50%.
Savetuje se da se kod pacijenata starijih od 60 godina smanji doza leka, jer sa povećanjem doze raste rizik od posledica hemioterapije (rana smrt).
Dozu leka treba smanjiti kod pacijenata koji su prethodno primali velike doze citostatika ili su lošeg opšteg stanja.
U nastavku se navode primeri doznih režima gde se daunorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citostaticima. Ovi podaci nisu zasnovani na proceni kliničke efikasnosti, odnosno terapijske opravdanosti ovih kombinacija, niti isključuju primenu bilo kojih drugih kombinovanih doznih režima.
Pojedinačne i dnevne doze
Ukoliko nije drugačije propisano, preporučuje se sledeće doziranje: Akutna limfocitna leukemija (ALL)
-
Vinkristin Daunorubicin Prednizon
1,5 mg/m2
40 mg/m2
60 mg/m2
intravenski intravenski oralno
Dan 1, 8 i 15
Dan 1 + 2, 8 + 9 i 15 + 16
Dan 1 do 14, potom postepeno smanjivati dozu do 21. dana
Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 22. dana.
Ili
-
Vinkristin Daunorubicin Prednizon
L-asparaginaza
1,5 mg/m2
24 mg/m2
60 mg/m2
5000 i.j./m2
intravenski intravenski oralno intravenski
Dan 1, 8, 15 i 22
Dan 1, 8, 15 i 22
Dan 1 do 22, potom postepeno smanjivati dozu do 28. dana Dan 1 do 14
Ponavljati do potpune remisije, sa početkom novog ciklusa 29. dana. Akutna mijeloidna leukemija (AML)
| 1. | Tioguanin Daunorubicin Citarabin Prednizon | 100 mg/m240 mg/m2100 mg/m215-20 mg/m2 | oralno intravenski intravenski oralno | Dan 1-5 i 15-19Dan 1 i 15Dan 1-5 i 15-19Dan 1-5 i 15-19 |
| Ili | ||||
| 2. | Tioguanin Citarabin Daunorubicin | 100 mg/m2100 mg/m260 mg/m2 | oralno intravenski intravenski | Na svakih 12 sati, 7 danaTokom 30 min, 7 danaDan 5-7 |
| Ili | ||||
| 3. | Citarabin | 100 mg/m2 | intravenski | Kao 24-satna infuzija 1. i 2. dana, |
| 100 mg/m2 | intravenski | potomKao 30 min infuzija na svakih 12 sati od 3. do 8. dana | ||
| Daunorubicin Tioguanin | 60 mg/m2100 mg/m2 | intravenski oralno | Dan 3, 4, 5Na svakih 12 sati tokom 7 dana od 3. do 10. dana |
Ili
4. Daunorubicin Citarabin
Daunorubicin Citarabin
45 mg/m2
100 mg/m2
45 mg/m2
100 mg/m2
intravenski intravenski
intravenski intravenski
Dan 1-3
7 dana (prvi ciklus), potom
Dan 1 i 2
5 dana (svi naredni ciklusi)
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata (od 60 do 65 godina), koji ne smeju ili ne mogu da prime punu dozu daunorubicina navedenu u tekstu iznad, može se primeniti smanjena doza leka za indukciju remisije od 30 mg/m2 daunorubicin-hidrohlorida i.v., dan 1-3 u kombinaciji sa kontinuiranom i.v. infuzijom citarabina u dozi od 100 mg/m2, dan 1-7.
Pedijatrijska populacija
Daunorubicin-hidrohlorid se u kombinaciji sa drugim citostaticima primenjuje u dozi od 0,5-1,5 mg/kg/dan (25-45 mg/m2/dan).
Doza daunorubicina kod pedijatrijskih pacijenata (starijih od 2 godine) se obično izračunava na osnovu telesne površine i prilagođava se individualnim potrebama svakog pacijenta, u zavisnosti od kliničkog odgovora i hematološkog statusa pacijenta. Ciklus lečenja se može ponoviti nakon 3 do 6 nedelja.
Za određivanje odgovarajućih režima doziranja treba konsultovati važeće specijalizovane protokole i vodiče.
Preporučene kumulativne doze kod pedijatrijskih pacijenata ne smeju se prekoračiti zbog rizika od teških kardioloških poremećaja.
Kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine (ili sa telesnom površinom manjom od 0,5 m2) maksimalna kumulativna doza iznosi 10 mg/kg.
Kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine, maksimalna kumulativna doza iznosi 300 mg/m2.
Način primene
Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje tek nakon pažljivog uspostavljanja dijagnoze i pod nadzorom iskusnog onkologa-hematologa. Uvođenje terapije za postizanje remisije zahteva hospitalizaciju pacijenta.
Terapijske cikluse treba individualno ponavljati do postizanja remisije u skladu sa odgovorom pacijenta i podnošljivošću leka.
Potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Tokom faze mijelosupresije pacijent se ne sme izlagati povećanom riziku od infekcije, npr. stupati u kontakt sa inficiranom osobom. Daunorubicin-hidrohlorid se primenjuje isključivo i.v.
Zbog rizika od teške nekroze u slučaju paravenske injekcije, preporučuje se da se lek primenjuje putem sistema za infuziju kroz koji slobodno teče natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju ili glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju. Trajanje infuzije može varirati od 2-3 min do 30-45 min.
Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6. Za posebna upozorenja pri upotrebi leka videti odeljak 4.4.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge antracikline ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Perzistentna mijelosupresija;
-
Prisustvo teških infekcija;
-
Teški poremećaji funkcije jetre (Child-Pugh stepen C (ukupni skor 10-15));
-
Teški poremećaji funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 15-29 mL/min);
-
Insuficijencija srca;
-
Nedavni infarkt miokarda;
-
Teške aritmije;
-
Dojenje.
Daunorubicin-hidrohlorid se ne sme koristiti ukoliko su se prethodno primenjivale kumulativne doze daunorubicin-hidrohlorida (500 – 600 mg/m2 kod odraslih, 300 mg/m2 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta iznad dve godine, 10 mg/kg telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod dve godine) ili nekog drugog kardiotoksičnog antraciklina, jer bi se tako značajno povećao rizik od oštećenja srca koje je opasno po život.
Posebna upozorenja
Prilikom rukovanja daunorubicin-hidrohloridom treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom. Lekari i medicinsko osoblje moraju primenjivati povećane mere opreza iz bezbednosnih razloga zbog mogućeg mutagenog i karcinogenog delovanja daunorubicin-hidrohlorida. Takođe se preporučuje poseban oprez u slučaju kontakta sa pacijentovim ekskretima ili povraćenim sadržajem jer oni mogu da sadrže daunorubicin ili njegov aktivni metabolit.
Osoblje u drugom stanju ne sme dolaziti u kontakt sa citostaticima. Mere opreza prilikom upotrebe
Relativne kontraindikacije obuhvataju pancitopeniju visokog stepena i izolovanu leukocitopeniju ili trombocitopeniju.
Ostale relativne kontraindikacije obuhvataju teške srčane aritmije, naročito ventrikularne tahikardije ili aritmije sa klinički značajnim hemodinamskim dejstvima i klinički manifestnu srčanu insuficijenciju (uključujući i onu u anamnezi), infarkt miokarda, teške poremećaje funkcije bubrega ili jetre, trudnoću ili loše opšte zdravstveno stanje pacijenta. Lekar koji sprovodi lečenje mora proceniti rizike i koristi i odrediti lečenje u svakom pojedinačnom slučaju.
Zbog imunosupresivnog dejstva daunorubicin-hidrohlorida, nakon njegove primene mogu se razviti nekontrolisane infekcije, naročito virusne bolesti (Herpes zoster), koje mogu ugroziti život pacijenta.
Treba posvetiti posebnu pažnju pacijentima koji su lečeni zračenjem ili kojima je zračenje u toku ili se planira. Kod ovih pacijenata tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridom postoji povećan rizik od lokalnih reakcija u ozračenom području (tzv. povratna reakcija zračenja – engl. recall phenomena). Prethodno zračenje medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin-hidrohlorida.
Pre početka primene daunorubicin-hidrohlorida, pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).
Hematopoetski sistem
Kod svih pacijenata će se nakon primene terapijske doze pojaviti mijelosupresija. Reverzibilna supresija koštane srži razvija se u zavisnosti od primenjene doze leka, a manifestuje se uglavnom kao leukopenija, granulocitopenija (neutropenija) i trombocitopenija. Ređe se javlja anemija. Najniže vrednosti se dostižu 8 do 10 dana nakon početka terapije. Do oporavka obično dolazi dve do tri nedelje nakon poslednje injekcije.
Da bi se izbegle mijelotoksične komplikacije neophodno je pažljivo pratiti broj krvnih ćelija pre i tokom lečenja pri čemu posebnu pažnju treba obratiti na broj leukocita, granulocita, trombocita i eritrocita. Kao posledica mijelosupresije mogu se javiti povišena telesna temperatura, infekcije, sepsa, septički šok, krvarenje i hipoksija tkiva koji mogu dovesti do smtnog ishoda. Potrebno je zagarantovati mogućnost brzog i efikasnog lečenja teških infekcija i/ili epizoda krvarenja. Mijelosupresija može zahtevati lečenje u intenzivnoj nezi.
Sekundarna leukemija
Kod pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući daunorubicin-hidrohlorid, prijavljeni su slučajevi sekundarne leukemije, sa ili bez preleukemične faze. Sekundarna leukemija se mnogo češće javlja kada se ovi lekovi daju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti prethodno bili prekomerno tretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Ove leukemije imaju period latencije od 1 do 3 godine.
Kardiotoksičnost
Oštećenje miokarda jedan je od najvećih rizika lečenja daunorubicin-hidrohloridom.
Oštećenje miokarda koje je prouzrokovano daunorubicin-hidrohloridom može se pojaviti u dva oblika. Akutni oblik, koji ne zavisi od doze, manifestuje se supraventrikularnim aritmijama (sinusna tahikardija, prevremene ventrikularne kontrakcije, AV-blok) i/ili nespecifičnim promenama na EKG-u (promene ST segmenta i T talasa, niska voltaža QRS kompleksa, T talasi). Takođe su prijavljeni angina pektoris, infarkt miokarda, fibroza endomiokarda, perikarditis/miokarditis. Odloženi oblik se može manifestovati kongestivnom kardiomiopatijom, naročito nakon primene velikih kumulativnih doza daunorubicin- hidrohlorida. Do toga nekad dolazi tokom terapije, ali često tek više meseci ili godina nakon završetka lečenja. Klinički se manifestuje kao opšta srčana insuficijencija koja nekad može da dovede do smrti zbog akutne srčane insuficijencije. Težina i učestalost ovih neželjenih dejstava zavise od kumulativne doze daunorubicin-hidrohlorida.
Stoga se preporučuje pažljivo praćenje srčane funkcije pre, tokom i nakon lečenja radi što ranijeg utvrđivanja rizika od srčanih komplikacija. Za rutinsku kontrolu najprikladniji su EKG i utvrđivanje vrednosti ejekcione frakcije leve srčane komore (ultrazvuk srca, višekanalna radionuklidna angiografija (MUGA)).
Maksimalna doza podnošljiva za odrasle iznosi oko 550 mg/m2, za pedijatrijske pacijente uzrasta iznad 2 godine oko 300 mg/m2 i za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 2 godine oko 10 mg/kg telesne mase.
Faktori rizika za srčanu toksičnost uključuju aktivno ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju sa drugim antraciklinima ili antracenedionima i istovremenu upotrebu lekova koji mogu da dovedu do supresije kontraktilnosti srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući daunorubicin-hidrohlorid, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim lekovima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije sa drugim kardiotoksičnim lekovima, posebno sa onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba koji ima varijabilno poluvreme eliminacije i period potpune eliminacije leka iz organizma (engl. washout period) do 7 meseci, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Zato primenu terapije na bazi antraciklina treba izbegavati sve dok izloženost prethodno primenjenom kardiotoksičnom leku ne postane zanemarljiva. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenta. U tim uslovima ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 kod odraslih može da bude premašena samo sa krajnjim oprezom.
Rizik je izraženiji kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa srčanim bolestima ili manifestnim povišenjem krvnog pritiska u anamnezi, kod pacijenata koji su lečeni zračenjem toraksa, kao i kod dece. U takvim slučajevima se kod odraslih pacijenata ukupna kumulativna doza od 400 mg/m2 ne sme prekoračiti. Zbog povećanog rizika od oštećenja miokarda kod dece i adolescenata preporučuje se dugoročno praćenje kardiološkog stanja.
Nekoliko dugoročnih ispitivanja koja su sprovedena na deci pokazuju da se nakon lečenja antraciklinima može razviti kongestivna kardiomiopatija sa dugogodišnjim latentnim periodom i progresivnim pogoršanjem.
Primena manjih ukupnih kumulativnih doza kod dece u odnosu na odrasle pacijente verovatno će dovesti do klinički relevantnog poremećaja srčane funkcije. U članku koji su objavili Steinherz i saradnici (JAMA, 25. septembar, 1991 – volumen 266, no. 12) opisuju se dugoročna kardiotoksična neželjena dejstva doksorubicina i daunorubicin-hidrohlorida kod 201 lečenog deteta. Pacijenti su primili ukupnu kumulativnu dozu doksorubicina i/ili daunorubicin-hidrohlorida između 200 mg/m2 i 1275 mg/m2 (u proseku 450 mg/m2), a delom su lečeni i zračenjem medijastinuma. Lečenje je sprovedeno 4 do 20 godina (u proseku 7 godina) pre objavljivanja. Pretpostavljalo se da je kardiotoksičnost doksorubicina komparabilna sa kardiotoksičnošću daunorubicin-hidrohlorida. Poremećaj sposobnosti pumpanja srca utvrđen je u slučajevima kada je frakcija skraćivanja na ehokardiogramu bila ispod 29% ili kada je ejekciona frakcija utvrđena ventrikulografijom radionuklida bila manja od 50% ili kada je uočeno njeno smanjenje nakon fizičke aktivnosti. Učestalost poremećaja srčane funkcije bila je 11% kada je kumulativna doza antraciklina iznosila manje od 400 mg/m2, 28% kada je doza bila između 400 mg/m2 i 599 mg/m2, 47% kada je doza bila između 600 mg/m2 i 799 mg/m2 i 100% kod 7 pacijenata koji su primali dozu veću od 800 mg/m2. Dodatna zračenja povećala su učestalost poremećaja srčane funkcije pri svim dozama. Isto tako su kod 9 pacijenata od njih 201 uočeni simptomi kao što su srčana insuficijencija, poremećaji sprovodljivosti i aritmije. Kod četiri pacijenta od tih 9, simptomi su se prvi put pojavili 12 do 18 godina nakon završetka hemioterapije.
Funkcija jetre i bubrega
Daunorubicin-hidrohlorid se uglavnom metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči. Da bi se izbegle komplikacije, preporučuje se praćenje funkcije jetre pre početka lečenja daunorubicin-hidrohloridom. Oštećenje funkcije jetre zahteva smanjenje doze što se procenjuje na osnovu nivoa bilirubina u serumu (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije jetre ne smeju da primaju daunorubicin (videti odeljak 4.3).
Poremećaj funkcije bubrega može prouzrokovati i povećanje toksičnosti. Zbog toga funkciju bubrega treba pratiti pre početka lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.3).
Mogu se pojaviti hiperurikemija i nefropatija uzrokovana mokraćnom kiselinom kao posledica masovnog odumiranja leukemijskih ćelija sa mogućim oštećenjem funkcije bubrega, posebno ukoliko je pre početka lečenja broj belih krvnih zrnaca bio povećan. Stepen zavisi od ukupne mase tumora. Profilaktička primena alopurinola neophodna je za lečenje akutne leukemije (prvi ciklus) da bi se izbeglo tubularno oštećenje i posledična bubrežna insuficijencija. Može se indukovati razvoj nefrotskog sindroma.
Nakon početnog lečenja potrebno je proveriti koncentracije mokraćne kiseline u krvi, kalijuma, kalcijum- fosfata i kreatinina. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaksa alopurinolom radi sprečavanja hiperurikemije mogu smanjiti moguće komplikacije sindroma lize tumorskih ćelija.
Imunosupresivna dejstva/Povećana osetljivost na infekcije
Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih lekova, uključujući i daunorubicin-hidrohlorid, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živom vakcinom kod pacijenata koji primaju daunorubicin-hidrohlorid. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim, odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen.
Gastrointestinalni poremećaji
Daunorubicin-hidrohlorid može izazvati mučninu i povraćanje. Teška mučnina i povraćanje mogu izazvati dehidrataciju.
Primenom odgovarajuće antiemetičke terapije mučnina i povraćanje se mogu sprečiti ili ublažiti.
Mukozitis (uglavnom stomatitis, ređe ezofagitis) se može pojaviti kod pacijenata koji primaju daunorubicin- hidrohlorid. Mukozitis/stomatitis se obično javljaju rano nakon primene leka, a ako su teškog stepena mogu u toku nekoliko dana progredirati u ulceracije mukoze. Većina pacijenata se oporavi od ove neželjene reakcije do treće nedelje terapije.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka
Nakon paravazalne primene može se pojaviti lokalna iritacija, i u zavisnosti od količine, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva. U nekim slučajevima može biti potrebna hirurška intervencija. Može doći i do ireverzibilnog oštećenja tkiva. Mogu se, takođe, pojaviti i lokalni flebitis, tromboflebitis i/ili skleroza vena/fleboskleroza, kao posledica injekcije u male krvne sudove ili kao posledica ponovljenih injekcija u istu venu. Poštovanje preporučenog načina primene može smanjiti rizik od pojave flebitisa/tromboflebitisa na mestu primene leka (videti odeljak 4.2).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Kompletna alopecija, uključujući region brade i poglavine, aksilarnog i pubičnog predela se gotovo uvek javlja pri lečenju sa punim dozama daunorubicin-hidrohlorida. Ovo neželjeno dejstvo može izazvati nelagodnost kod pacijenata, ali je obično reverzibilno, sa ponovnim rastom kose, koja se obično pojavljuje dva ili tri meseca nakon završetka terapije.
Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki
Daunorubicin-hidrohlorid može dovesti do genotoksičnosti i smanjiti plodnost. Može se pojaviti amenoreja i azoospermija. Težina poremećaja zavisi od doze. Mogući su ireverzibilni poremećaji plodnosti. Neophodno je da i muškarci i žene koriste efektivne mere kontracepcije tokom i nakon završetka lečenja daunorubicin- hidrohloridom. Pacijentima koji nakon završetka terapije planiraju potomstvo po potrebi treba preporučiti genetsko savetovanje, ukoliko je dostupno (videti odeljke 4.6 i 5.3).
Neurološki poremećaji
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
Prijavljeni su slučajevi pojave PRES, kada je daunorubicin primenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom. PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom, konvulzijama, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Potrebno je izvršiti snimanje magnetnom rezonancom da bi se potvrdila dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa PRES, treba razmotriti obustavljanje terapije daunorubicinom.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži 35,45 mg natrijuma po jednoj ampuli sa rastvaračem zapremine 10 mL, što odgovara 1,78% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.
Budući da se daunorubicin-hidrohlorid često upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, ukupna toksičnost se može povećati, naročito kada se radi o mijelosupresiji i gastrointestinalnoj toksičnosti. Istovremena primena daunorubicin-hidrohlorida sa drugim kardiotoksičnim lekovima ili zračenjem medijastinuma povećava kardiotoksičnost daunorubicin-hidrohlorida. Zato je potrebno naročito pažljivo praćenje funkcije srca tokom cele terapije, kao i kod istovremene primene sa drugim kardioaktivnim supstancama (blokatori kalcijumskih kanala).
Ako su pacijenti prethodno lečeni ili se upravo leče lekovima koji utiču na funkciju koštane srži (npr. citostaticima, sulfonamidima, hloramfenikolom, difenilhidantoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim lekovima), treba imati na umu mogućnost izraženih hematopoetskih poremećaja. Dozu daunorubicin-hidrohlorida po potrebi treba prilagoditi. Ako je primena leka udružena sa drugim citostaticima (npr. citarabinom, ciklofosfamidom), toksična dejstva lečenja daunorubicin-hidrohloridom mogu se povećati.
Daunorubicin-hidrohlorid se u najvećoj meri metaboliše u jetri, pa istovremena primena lekova koji utiču na funkciju jetre može uticati i na metabolizam ili farmakokinetiku daunorubicin-hidrohlorida, a time i na njegovu efikasnost i/ili toksičnost. Kombinacija daunorubicin-hidrohlorida i potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. metotreksata) može prouzrokovati oštećenje metabolizma daunorubicin-hidrohlorida putem jetre i/ili njegovog izlučivanja putem žuči što dovodi do povećanja toksičnosti ove supstance. To može dovesti do pogoršanja neželjenih dejstava. Nakon istovremene primene sa drugim citostaticima povećava se rizik od pojave gastrointestinalnih neželjenih dejstava. Lekovi koji uzrokuju sporo izlučivanje mokraćne kiseline (npr. sulfonamidi, neki diuretici) mogu nakon istovremene primene sa daunorubicin-hidrohloridom prouzrokovati tešku hiperurikemiju.
Treba imati na umu da oralni i gastrointestinalni mukozitis koji se često javlja uz intenzivnu hemioterapiju daunorubicin-hidrohloridom može znatno uticati na unos i resorpciju oralnih lekova koji se koriste istovremeno sa hemioterapijom.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom treba predvideti povećanu sklonost krvarenju koja je povezana sa istovremenim unosom lekova koji inhibiraju agregaciju trombocita (npr. acetilsalicina kiselina).
Tokom lečenja daunorubicin-hidrohloridom ne smeju se sprovoditi vakcinacije živim vakcinama.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama dokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao i većina drugih lekova protiv karcinoma, daunorubicin je pokazao embriotoksični, teratogeni, mutageni i karcinogeni potencijal kod životinja. Podaci o primeni daunorubicina kod trudnica nisu dostupni ili su ograničeni, iako su neke žene koje su primale daunorubicin za vreme drugog i trećeg trimestra trudnoće rodile naizgled normalnu decu.
Eksperimentalni podaci, međutim, ukazuju da daunorubicin može da prouzrokuje malformacije fetusa ukoliko se primeni kod trudnica. Daunorubicin se ne treba davati pacijentkinjama tokom trudnoće, osim ako je kliničko stanje pacijentkinje takvo da je lečenje daunorubicinom neophodno i opravdava potencijalni rizik za fetus. Žene u reproduktivnom periodu koje treba da se podvrgnu terapiji daunorubicinom treba upoznati o potencijalnom riziku po fetus i savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije. Ukoliko se lek primeni tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja zatrudni za vreme terapije ovim lekom, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus. Treba sprovesti i genetsko savetovanje. U svakom slučaju, preporuka je da se obavi kardiološki pregled i uradi krvna slika fetusa i novorođenčadi majki koje su tokom trudnoće bile na terapiji daunorubicinom.
Dojenje
Nije poznato da li se daunorubicin-hidrohlorid/metaboliti izlučuju u majčino mleko. S obzirom da se mnogi lekovi, uključujući i druge antracikline, izlučuju u majčino mleko, daunorubicin je kontraindikovan tokom dojenja zbog potencijalno ozbiljnih neželjenih reakcija koje se mogu javiti kod odojčadi (videti odeljak 4.3).
Potrebno je posavetovati žene da ne doje dete tokom lečenja daunorubicinom i najmanje 6 dana nakon primene poslednje doze.
Plodnost
Klinički podaci nisu dostupni. Nisu sprovedene pretkliničke studije za procenu uticaja na plodnost, međutim, zabeležena su neželjena dejstva na testise u studiji kod pasa (videti odeljak 5.3).
Primena kontracepcije kod muškaraca i žena
Daunorubicin može izazvati oštećenje hromozoma humanih spermatozoida. Muškarce pre početka lečenja daunorubicinom treba posavetovati o čuvanju sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom. Muškarci koji se leče daunorubicinom treba da koriste efektivne mere kontracepcije tokom lečenja i najmanje 14 nedelja od primene poslednje doze.
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne mere kontracepcije tokom lečenja daunorubicin- hidrohloridom i najmanje 27 nedelja od primene poslednje doze. Ženama koje žele da zatrudne nakon završetka lečenja daunorubicin-hidrohloridom, pre početka lečenja treba preporučiti genetsko savetovanje i posavetovati ih o očuvanju plodnosti.
Daunorubicin-hidrohlorid može izazvati mučninu i povraćanje, što može narušiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Lečenje daunorubicinom je povezano sa potencijalno ozbiljnom toksičnošču, uključujući mijelosupresiju, sekundarnu leukemiju, kardiotoksičnost, infekcije, dehidrataciju usled teške mučnine i povraćanja, mukozitis, sindrom lize tumorskih ćelija i nekrozu tkiva ili tromboflebitis na mestu primene leka (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prikazane prema MedDRA klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti. Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| MedDRA Klasifikacija posistemima organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Sepsa/septikemija*Infekcije* |
| Nepoznato | Septički šok* | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Povremeno | Akutna mijeloidna leukemija |
| Nepoznato | Mijelodisplastični sindrom | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | Insuficijencija koštane srži LeukopenijaGranulocitopenija (neutropenija) TrombocitopenijaAnemija Pancitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | Nepoznato | Anafilaktička reakcija/ Anafilaktoidna reakcija |
| MedDRA Klasifikacija po sistemima organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Nepoznato | DehidratacijaAkutna hiperurikemija (sa mogućim oštećenjem funkcije bubrega koje se posebno može javiti uprisustvu povećanih vrednosti belih krvnih zrnaca pre početka terapije) |
| Kardiološki poremećaji | Veoma često | Kardiomiopatija (klinički manifestovana kao dispneja, cijanoza, zavisni edemi (periferni, kardiološki), hepatomegalija, ascites, pleuralnaefuzija, izražena kongestivna srčana insuficijencija) |
| Povremeno | Infarkt miokarda | |
| Nepoznato | Ishemija miokarda (angina pektoris) Endomiokardijalna fibroza Perikarditis/miokarditis Supraventrikularne tahiaritmije (kao što susinusna tahikardija, ventrikularne ekstrasistole, atrioventrikularni blok) | |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Hemoragija |
| Nepoznato | Naleti vrućine Šok TromboflebitisFleboskleroza (do venske skleroze može doći usled ubrizgavanja leka u mali krvni sud ili ponovljenog ubrizgavanja u istu venu) | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Nepoznato | Hipoksija |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina/povraćanje DijarejaEzofagitisMukozitis/stomatitis (bol ili osećaj pečenja, eritem, erozije-ulceracije, krvarenje, infekcije) |
| Često | Abdominalni bol | |
| Nepoznato | Kolitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Nepoznato | HepatitisInsuficijencija jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Alopecija (reverzibilna) EritemOsip |
| Nepoznato | Kontaktni dermatitisPreosetljivost ozračene kože („reakcija ponovnog doživljaja radijacije“ – engl. radiation recall reaction)SvrabHiperpigmentacija kože i pigmentacija noktiju Urtikarija | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Nepoznato | Hromaturija (crvena boja urina 1 do 2 dana nakon primene leka) |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Nepoznato | Amenoreja Azoospermija |
| MedDRA Klasifikacija po sistemima organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Povišena telesna temperatura Bol |
| Često | Flebitis na mestu primene infuzije | |
| Nepoznato | SmrtFulminantna hiperpireksijaEkstravazacija na mestu primene infuzije (trenutni lokalni bol/osećaj pečenja, teški celulitis, bolne ulceracije i nekroza tkiva)Skleroza vena Jeza | |
| Ispitivanja | Veoma često | Prolazno povećanje koncentracije bilirubina u serumuProlazno povećanje koncentracije aspartat aminotransferazeProlazno povećanje koncentracije alkalne fosfataze |
| Često | Patološke promene EKG-a (kao što sunespecifične promene ST segmenta i T talasa, niska voltaža QRS kompleksa, T talasi) |
* koje nekad mogu biti sa smrtnim ishodom
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje i trovanje
Izrazito velike pojedinačne doze daunorubicin-hidrohlorida mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od 10 do 14 dana.
Prijavljeni su slučajevi oštećenja srca i do nekoliko meseci nakon predoziranja antraciklinima. Lečenje trovanja
Ne postoji specifičan antidot za daunorubicin-hidrohlorid. U slučaju slabljenja miokarda treba se posavetovati sa kardiologom i prekinuti lečenje daunorubicin-hidrohloridom. U slučaju teške mijelosupresije treba preduzeti opšte potporne medicinske mere u zavisnosti od toga koji je mijelopoetski sistem najviše zahvaćen. Na primer, može se premestiti pacijent u sterilnu sobu ili obaviti transfuzija ćelija koje nedostaju.
Ekstravazacija
Paravenska injekcija uzrokuje lokalnu nekrozu i tromboflebitis. Ako se na mestu primene injekcije pojavi osećaj žarenja to je znak paravenske primene.
Lečenje u slučaju ekstravazacije
Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti. Iglu prvo treba ostaviti na mestu ubrizgavanja, a zatim je ukloniti nakon kratke aspiracije. Preporučuje se lokalna primena 99% dimetil sulfoksida (DMSO 99%) na površini dva puta većoj od zahvaćenog područja (četiri kapi na 10 cm2 površine kože) i to tri puta dnevno tokom najmanje 14 dana. Po potrebi treba razmotriti i debridman tkiva. Zbog suprotnog mehanizma delovanja, nakon primene DMSO-a treba sprovoditi hlađenje zahvaćenog područja, kako bi se, na primer, smanjio bol (odnos vazokonstrikcije prema vazodilataciji). Ostale mere opisane u literaturi kontroverzne su i njihova efikasnost je dvosmislena.
Farmakološki podaci - Daunoblastina 20mg/10mL
Farmakoterapijska grupa: Citotoksični antibiotici i srodne supstance; antraciklini i srodne supstance
ATC šifra: L01DB02 Mehanizam dejstva
Daunorubicin-hidrohlorid je antibiotik sa antineoplastičnim svojstvima izolovan iz Streptomyces peuceticus i Streptomyces coeruleorubidus. On direktno ispoljava svoju aktivnost, a inaktivira se raskidanjem glikozidnih veza.
Mehanizam dejstva daunorubicin-hidrohlorida sastoji se od inhibicije sinteze DNK i RNK interkalacijom (umetanjem) u lanac DNK, inhibicije aktivnosti topoizomeraze II i formiranja slobodnih radikala. Formiranje reaktivnih radikala je najverovatnije uključeno u citotoksično dejstvo daunorubicin-hidrohlorida. Takođe se smatra da su reaktivni radikali povezani sa kardiotoksičnim dejstvima daunorubicin-hidrohlorida.
Ćelije u S fazi ćelijskog ciklusa su najosetljivije na daunorubicin-hidrohlorid. Ćelije u fazi mirovanja (G0 faza) pokazuju manju osetljivost. Kod ćelija rezistentnih na daunorubicin u većem stepenu je prisutna ekspresija membranskog transportnog proteina (P-glikoprotein), koji omogućava brzi transport intracelularnog daunorubicin-hidrohlorida van ćelije.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena kontrolisana ispitivanja u pedijatriji.
U literaturi je opisana primena daunorubicina u terapijskim režimima za ALL i AML, koji obuhvataju i pedijatrijsku populaciju. Međutim, zbog tekućih istraživanja balansa između postizanja, odnosno održavanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti, primena daunorubicina u terapiji ALL i AML kod pedijatrijskih pacijenata podložna je stalnim promenama u kliničkoj praksi i uglavnom zavisi od stratifikacije rizika i specifičnih podgrupa. Objavljene studije ukazuju da nema razlike u profilu bezbednosti između pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Distribucija
Daunorubicin-hidrohlorid se brzo distribuira u organizmu nakon intravenske primene. Najveće koncentracije se postižu u bubrezima, jetri, slezini, plućima, srcu i tankom crevu. Daunorubicin-hidrohlorid praktično ne prolazi krvno-moždanu barijeru.
Biotransformacija
Daunorubicin-hidrohlorid se metaboliše redukcijom okso-funkcionalne grupe u bočnom lancu (na C-13), što dovodi do povećanja koncentracije jednako toksičnog metabolita, daunorubicinola. Dalje konverzije dovode do nastanka neaktivnih metabolita.
Eliminacija
Farmakokinetika daunorubicin-hidrohlorida nakon intravenske primene ima bifazan tok, sa poluvremenima eliminacije 45 minuta, odnosno 55 sati. Izlučuje se predominantno putem žuči (približno 40%) i u manjoj meri putem bubrega (približno 13-25%). Oštećenje funkcije bubrega i jetre dovode do odloženog izlučivanja i povećava rizik od kumulativne toksicnosti.
Farmaceutski podaci - Daunoblastina 20mg/10mL
Prašak za rastvor za injekciju: manitol.
Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti).
Daunorubicin je inkompatibilan sa heparin-natrijumom, koji može dovesti do precipitacije u rastvoru, kao i sa aluminijumom. Takođe, ima izveštaja u literaturi o inkompatibilnosti rastvora daunorubicin-hidrohlorida sa rastvorom deksametazon-natrijumfosfata, aztreonama, alopurinol-natrijuma, fludarabina, piperacilin/tazobaktama i aminofilina. Daunorubicin se može davati u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, ali ga ne treba mešati u istom špricu.
Rok upotrebe neotvorene bočice: tri (3) godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora daunorubicin-hidrohlorida nakon rekonstitucije sa rastvorom natrijum-hlorida (0,9%), tokom perioda od 48 sati na temperaturi 2-8 °C i tokom 24 sata na temperaturi do 30 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor nakon rekonstitucije treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 °C, zaštićeno od svetlosti, osim ako se rekonstitucija ne izvrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje:
Prašak za rastvor za injekciju (1 bočica sa 20 mg daunorubicin-hidrohlorida)
Bočica od bezbojnog stakla tip I; zatvarač od hlorbutil gume, aluminijumska kapica i flip-off poklopac od polipropilena.
Rastvarač za rastvor za injekciju (0,9% m/V rastvor natrijum-hlorida)
Ampula zapremine 10 mL od bezbojnog stakla tip I.
Spoljašnje pakovanje:
Složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 20 mg), jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Priprema rastvora – Daunorubicin-hidrohlorid prašak za injekcije treba rekonstituisati dodavanjem 10 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom da bi se na minimum svelo formiranje aerosola tokom rekonstitucije; naročito je potrebno paziti kada se ubacuje igla: treba izbegavati svako inhaliranje aerosola koji se proizvede tokom rekonstitucije. Bočicu treba nežno protresati dok se lek u potpunosti ne rastvori. Koncentracija daunorubicin-hidrohlorida u rekonstituisanom rastvoru za injekciju je 2 mg/mL.
Intravenska primena – Kada lek treba da se da pacijentu, potrebna doza rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric sa 10 mL 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida i polako ubrizgava kroz sistem slobodnog protoka i.v. infuzije 0,9% m/V rastvora natrijum-hlorida ili 5% glukoze, da bi se smanjio na minimum rizik od ekstravazacije leka i da bi se osiguralo ″ispiranje″ vene nakon davanja leka.
Zaštitne mere – Zbog toksične prirode supstance, preporučuje se primena sledećih zaštitnih mera:
-
Osoblje treba da bude dobro obučeno za rad (rastvaranje i rukovanje) sa ovakvim supstancama;
-
Trudnice ne smeju raditi sa ovim lekom;
-
Osoblje koje rukuje sa daunorubicinom mora da nosi zaštitnu odeću: naočare, ogrtač, maske i rukavice za jednokratnu upotrebu;
-
Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe (najbolje laminarna komora sa stalnim protokom vazduha). Radna površina treba da bude obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja;
-
Sav upotrebljeni materijal za rekonstituciju, primenu ili čišćenje, uključujući rukavice bi trebalo da se stavlja u kese namenjene za odlaganje visoko rizičnog otpada koji se spaljuje;
-
Površine koje su kontaminirane prosutim rastvorom treba tretirati sa razblaženim rastvorom natrijum- hipohlorita (1% aktivnog hlora), i to naročito natapanjem, a zatim vodom;
-
Sve materijale za čišćenje bi trebalo odložiti kao što je navedeno napred;
-
Ukoliko rastvor leka dođe u kontakt sa kožom ili očima odmah se mora ispirati sa velikom količinom vode, sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata, a zatim zatražiti pomoć lekara;
-
Uvek treba, nakon što se skinu rukavice, oprati ruke;
-
Prašak za injekcije treba iskoristiti u roku od 24 sata nakon što se probije zatvarač od hlorbutil gume.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.