Zavicefta® 2g+0.5g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Zavicefta 2g+0.5g
Lek Zavicefta je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od rođenja i starijih (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
Komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infection, cIAI);
-
Komplikovane infekcije urinarnog trakta (engl. complicated urinary tract infection, cUTI), uključujući pijelonefritis;
-
Bolnička pneumonija (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju kod pacijenata
na mehaničkoj ventilaciji (engl. ventilator associated pneumonia, VAP).
Lečenje odraslih pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, odnosno sumnja se da može biti povezana, sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.
Lek Zavicefta je indikovan i za lečenje infekcija izazvanih aerobnim Gram-negativnim mikroorganizmima kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od rođenja i starijih sa ograničenim terapijskim opcijama (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
Primena leka Zavicefta za lečenje infekcija izazvanih aerobnim Gram-negativnim mikroorganizmima kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od rođenja i starijih sa ograničenim terapijskim opcijama preporučuje se tek nakon konsultacije sa infektologom i/ili kliničkim farmakologom (videti odeljak 4.4).
Doziranje
Doziranje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 mL/min
U Tabeli 1 date su preporučene intravenske doze kod odraslih pacijenata sa procenjenim klirensom kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCL) > 50 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Tabela 1: Preporučene doze kod odraslih pacijenata sa procenjenim CrCL > 50 mL/min1
| Vrsta infekcije | Dozaceftazidima/avibaktama | Učestalostprimene | Trajanjeinfuzije | Trajanje terapije |
| Komplikovana intraabdominalna infekcija (cIAI)2,3 | 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | 5–14 dana |
| Komplikovana infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis3 | 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | 5–10 dana4 |
| Bolnička pneumonija uključujući pneumonijupovezanu sa mehaničkom ventilacijom (HAP/ VAP3) | 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | 7–14 dana |
| Bakterijemija koja je povezana, odnosno sumnja se da može biti povezana, sa bilo kojom od gorenavedenih infekcija | 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | Trajanje terapije treba da bude u zavisnosti od mesta infekcije. |
| Infekcije izazvane aerobnim Gram-negativnim mikroorganizmima kodpacijenata sa ograničenim terapijskim opcijama2,3 | 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | Prema težini infekcije, vrsti patogena i kliničkom, odnosnobakteriološkom toku bolesti 5 |
1 CrCL procenjen Cockcroft-Gault-ovom formulom.
2 Lek se primenjuje u kombinaciji sa metronidazolom kada je potvrđena ili suspektna uloga anaerobnih patogena u infektivnom procesu.
3 Lek se primenjuje u kombinaciji sa antibiotikom koji deluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđena ili suspektna njihova uloga u infektivnom procesu.
4 Ukupno trajanje terapije može da obuhvata intravensku primenu leka Zavicefta nakon koje sledi odgovarajuća oralna terapija.
5 Iskustvo u primeni leka Zavicefta u periodu dužem od 14 dana je veoma ograničeno.
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 mL/min/1,73 m2
U Tabeli 2 date su preporučene intravenske doze kod pedijatrijskih pacijenata sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCL) > 50 mL/min/1,73 m2 (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Tabela 2: Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca sa procenjenim CrCL1 > 50 mL/min/1,73 m2
| Vrsta infekcije | Uzrast8 | Dozaceftazidima/avibaktama7 | Učestalostprimene | Trajanjeinfuzije | Trajanjeterapije |
| Komplikovana intraabdomuinalna infekcija (cIAI)2,3 ili Komplikovana infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis3ili Bolničkapneumonija povezana sa mehaničkom ventilacijom (HAP/VAP)3 | 6 meseci do<18 godina | 50 mg/kg/12,5 mg/kgdo maksimalno 2 g/0,5 g | Na svakih 8 sati | 2 sata | cIAI: 5–14danacUTI4: 5–14danaHAP/VAP: 7–14 danaOgraničene terapijske opcije: Prema težini infekcije, vrsti patogena i kliničkom, odnosno bakteriološkom toku bolesti5 |
| Na svakih 8 sati | 2 sata | ||||
| ili | 3 meseca do<6 meseci6 | 40 mg/kg/10 mg/kg | Na svakih 8 sati | 2 sata | |
| Infekcije izazvane aerobnim Gram- negativnim mikroorganizmima kod pacijenata sa ograničenim terapijskimopcijama2,3 |
1 CrCL procenjen skraćenom Schwartz-ovom formulom.
2 Lek se primenjuje u kombinaciji sa metronidazolom kada je potvrđena ili suspektna uloga anaerobnih patogena u infektivnom procesu.
3 Lek se primenjuje u kombinaciji sa antibiotikom koji deluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđena ili suspektna njihova uloga u infektivnom procesu.
4 Ukupno trajanje terapije može da obuhvata intravensku primenu leka Zavicefta nakon koje sledi odgovarajuća oralna terapija.
5 Iskustvo u primeni leka Zavicefta u periodu dužem od 14 dana je veoma ograničeno.
6 Iskustvo u primeni leka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 meseca do < 6 meseci je ograničeno (videti odeljak 5.2).
7 Ceftazidim/avibaktam predstavlja lek sa kombinacijom aktivnih supstanci u fiksnom odnosu 4:1 i preporuke za doziranje date su samo na osnovu sadržaja ceftazidima (videti odeljak 6.6).
8 Ispitivani pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 do 12 meseci bili su rođeni u terminu (≥37 nedelja gestacije).
Tabela 3: Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 meseca9
| Vrsta infekcije | Uzrast | Dozaceftazidima/avibaktama5 | Učestalost primene | Trajanje infuzije | Trajanje terapije | |
| Komplikovana intraabdominalna infekcija (cIAI)1,2 iliKomplikovana infekcija urinarnog trakta (cUTI),uključujući pijelonefritis2ili Bolničkapneumonija povezana sa mehaničkom ventilacijom (HAP/VAP)2iliInfekcije izazvane aerobnim Gram- negativnim mikroorganizmim a kod pacijenata sa ograničenim terapijskimopcijama1,2 | Novo rođenčad i odojčad rođena u terminu | > 28 dana do< 3 meseca | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Na svakih 8 sati | 2 sata | cIAI: 5–14danacUTI3: 5 –14 danaHAP/VAP:7 – 14 danaOgraničene terapijske opcije: Prema težini infekcije, vrsti patogena i kliničkom, odnosno bakteriološk om toku bolesti4 |
| Od rođenja do≤ 28 dana | 20 mg/kg/5 mg/kg | |||||
| Novo rođenčad i odojčad rođena pre termina6 | > 44 nedelje do< 53 nedelje PMA7 | 30 mg/kg/7,5 mg/kg | Na svakih 8 sati | 2 sata | ||
| 31 do≤ 44 nedelje PMA7 | 20 mg/kg/5 mg/kg | |||||
| 26 do< 31 nedelje PMA7,8 | 20 mg/kg/5 mg/kg | Na svakih 12 sati | 2 sata | |||
1 Lek se primenjuje u kombinaciji sa metronidazolom kada je potvrđena ili suspektna uloga anaerobnih patogena u infektivnom procesu.
2 Lek se primenjuje u kombinaciji sa antibiotikom koji deluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđena ili suspektna njihova uloga u infektivnom procesu.
3 Ukupno trajanje terapije može da obuhvata intravensku primenu leka Zavicefta nakon koje sledi odgovarajuća oralna terapija.
4 Iskustvo u primeni leka Zavicefta u periodu dužem od 14 dana je veoma ograničeno.
5 Ceftazidim/avibaktam predstavlja lek sa kombinacijom aktivnih supstanci u fiksnom odnosu 4:1 i preporuke za doziranje date su samo na osnovu sadržaja ceftazidima (videti odeljak 6.6).
6 Pre termina se definiše kao < 37 nedelja gestacije.
7 Starost u odnosu na poslednju menstruaciju (engl. postmenstrual age).
8 Preporučeno doziranje kod pacijenata od 26 do < 31 nedelje PMA zasniva se na farmakokinetičkom modelovanju (videti odeljak 5.2).
9 Pacijenti sa vrednošću kreatina u serumu na gornjoj granici normale za taj uzrast ili ispod nje. Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U Tabeli 4 date su preporuke za prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa procenjenim CrCL ≤ 50 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Doziranje kod odraslih pacijenata sa CrCL ≤ 50 mL/min
Tabela 4: Preporučene doze kod odraslih pacijenata sa procenjenim CrCL1 ≤ 50 mL/min
| Uzrast | Procenjeni CrCL(mL/min) | Dozaceftazidima/avibaktama2,4 | Učestalostprimene | Trajanjeinfuzije |
| Odrasli | 31-50 | 1 g/0,25 g | Na svakih8 sati | 2 sata |
| 16-30 | 0,75 g/0,1875 g | Na svakih12 sati | ||
| 6-15 | Na svaka 24sata | |||
| Završni stadijum bubrežne bolesti, uključujući pacijente koji su na hemodijalizi3 | Na svakih 48 sati |
1 CrCL procenjen Cockcroft-Gault-ovom formulom.
2 Preporučeno doziranje zasniva se na farmakokinetičkom modelovanju (videti odeljak 5.2).
3 Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (videti odeljke 4.9 i 5.2). Danima kada pacijent ide na hemodijalizu, doza leka Zavicefta se primenjuje nakon završetka hemodijalize.
4 Ceftazidim/avibaktam predstavlja lek sa kombinacijom aktivnih supstanci u fiksnom odnosu 4:1 i preporuke za doziranje date su samo na osnovu sadržaja ceftazidima (videti odeljak 6.6).
U Tabeli 5 i 6 date su preporuke za prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa procenjenim CrCL
≤ 50 mL/min/1,73 m2 za različite uzrasne grupe (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata ≥ 2 godine sa procenjenim CrCL ≤ 50 mL/min/1,73 m2
Tabela 5: Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <18 godina sa procenjenim CrCL1 ≤ 50 mL/min/1,73 m2
| Uzrast | Procenjeni CrCL(mL/min/1,73 m2) | Dozaceftazidima/avibaktama2,4 | Učestalost primene | Trajanje infuzije |
| Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 godine do<18 godina | 31-50 | 25 mg/kg/6,25 mg/kgdo maksimalno 1 g/0,25 g | Na svakih 8 sati | 2 sata |
| 16-30 | 18,75 mg/kg/4,7 mg/kg do maksimalno 0,75 g/0,1875 g | Na svakih 12 sati | ||
| 6-15 | Na svaka 24 sata |
| Uzrast | Procenjeni CrCL(mL/min/1,73 m2) | Dozaceftazidima/avibaktama2,4 | Učestalost primene | Trajanje infuzije |
| Završni stadijum bubrežne bolesti, uključujući hemodijalizu3 | Na svakih 48 sati |
1 CrCL procenjen skraćenom Schwartz-ovom formulom.
2 Preporučeno doziranje zasniva se na farmakokinetičkom modelovanju (videti odeljak 5.2).
3 Ceftazidim i avibaktam se uklanjaju hemodijalizom (videti odeljke 4.9 i 5.2). Danima kada pacijent ide na hemodijalizu, doza leka Zavicefta se primenjuje nakon završetka hemodijalize.
4 Ceftazidim/avibaktam predstavlja lek sa kombinacijom aktivnih supstanci u fiksnom odnosu 4:1 i preporuke za doziranje date su samo na osnovu sadržaja ceftazidima (videti odeljak 6.6).
Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do < 2 godine sa procenjenim CrCL
≤ 50 mL/min/1,73 m2
Tabela 6: Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do < 2 godine sa procenjenim CrCL1 ≤ 50 mL/min/1,73 m2
| Uzrast4 | Procenjeni CrCL (mL/min/1,73 m2) | Doza ceftazidima/avibaktama2,3 | Učestalost primene | Trajanje infuzije |
| 6 meseci do< 2 godine | 31-50 | 25 mg/kg/6,25 mg/kg | Na svakih 8 sati | 2 sata |
| 3 do < 6 meseci | 20 mg/kg/5 mg/kg | Na svakih 8 sati | ||
| 6 meseci do< 2 godine | 16-30 | 18,75 mg/kg/4,7 mg/kg | Na svakih 12 sati | |
| 3 do < 6 meseci | 15 mg/kg/3,75 mg/kg | Na svakih 12 sati |
1 CrCL procenjen skraćenom Schwartz-ovom formulom.
2 Preporučeno doziranje zasniva se na farmakokinetičkom modelovanju (videti odeljak 5.2).
3 Ceftazidim/avibaktam predstavlja lek sa kombinacijom aktivnih supstanci u fiksnom odnosu 4:1 i preporuke za doziranje date su samo na osnovu sadržaja ceftazidima (videti odeljak 6.6).
4 Ispitivani pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 do 12 meseci bili su rođeni u terminu (≥37 nedelja gestacije).
Nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do < 2 godine sa CrCL < 16 mL/min/1,73 m2.
Nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 3 meseca sa znacima oštećenja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Način primene
Intravenska primena.
Lek Zavicefta se primenjuje putem intravenske infuzije u odgovarajućoj zapremini tokom 120 minuta (videti odeljak 6.6).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na bilo koji antibakterijski lek iz grupe cefalosporina.
Teška preosetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koji lek iz grupe beta-laktamskih antibiotika (npr. peniciline, monobaktame ili karbapeneme).
Reakcije preosetljivosti
Moguće su ozbiljne, a ponekad i fatalne reakcije preosetljivosti (videti odeljke 4.3 i 4.8). U slučaju pojave reakcija preosetljivosti, neophodno je odmah prekinuti terapiju lekom Zavicefta i započeti urgentnu primenu odgovarajućih mera lečenja.
Kod drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljene su reakcije preosetljivosti koje su napredovale do Kounis- ovog sindroma (akutni alergijski spazam koronarne arterije koji može dovesti do infarkta miokarda, videti odeljak 4.8).
Pre započinjanja terapije, treba utvrditi da li pacijent u istoriji bolesti ima neku od reakcija preosetljivosti na ceftazidim, na druge cefalosporine ili na bilo koji drugi lek iz grupe beta-laktamskih antibiotika. Ceftazidim/avibaktam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju podatak o preosetljivosti na peniciline, monobaktame ili karbapeneme, koja nije bila teška.
Dijareja izazvana bakterijom Clostridioides difficile
Dijareja izazvana bakterijom Clostridioides difficile prijavljena je prilikom primene kombinacije ceftazidim/avibaktam, a težina je varirala od blage do opasne po život. Ovu dijagnozu treba uzeti u obzir kod pacijenata koji imaju dijareju tokom ili nakon primene leka Zavicefta (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije lekom Zavicefta i primenu specifične terapije za Clostridioides difficile. Kod ovih pacijenata ne treba primenjivati lekove koji usporavaju peristaltiku.
Oštećenje funkcije bubrega
Ceftazidim i avibaktam se eliminišu putem bubrega, i zbog toga je potrebno smanjenje doze prema stepenu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Neurološke sekvele, uključujući tremor, mioklonus, nekonvulzivni status epilepticus, konvulzije, encefalopatiju i komu, prijavljene su u nekim slučajevima kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kada doza ceftazidima nije bila smanjena.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo praćenje klirensa kreatinina. Kod nekih pacijenata klirens kreatinina procenjen na osnovu koncentracije kreatinina u serumu, može brzo da se menja, naročito na početku lečenja infekcije.
Nefrotoksičnost
Istovremena primena velikih doza cefalosporina i nefrotoksičnih lekova, kao što su aminoglikozidi ili jaki diuretici (npr. furosemid), može dovesti do oštećenja funkcije bubrega.
Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (DAGT ili Coombs-ovim testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije
Primena ceftazidima/avibaktama može dovesti do razvoja pozitivnog direktnog antiglobulinskog testa (DAGT ili Coombs-ovog testa), što može da ometa određivanje kompatibilnosti krvnih grupa i/ili da dovede do lekom indukovane imunske hemolitičke anemije (videti odeljak 4.8). Iako se serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom javljala veoma često u kliničkim studijama kod pacijenata koji su primali lek Zavicefta (procenjena serokonverzija u studijama faze 3 kretala se u opsegu od 3,2% do 20,8% kod pacijenata sa negativnim Coombs-ovim testom na početku studije i na najmanje jednom kontrolnom testu), kod pacijenata koji su imali pozitivan DAGT nalaz tokom terapije, nije bilo dokaza o hemolizi. Međutim, ne može se isključiti mogućnost razvoja hemolitičke anemije koja je udružena sa primenom leka Zavicefta. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lekom Zavicefta treba ispitati ovu mogućnost.
Ograničenja kliničkih podataka
Kliničke studije efikasnosti i bezbednosti leka Zavicefta sprovedene su kod pacijenata sa cIAI, cUTI i HAP (uključujući VAP).
Komplikovane intraabdominalne infekcije kod odraslih
U dve studije kod pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (cIAI), najčešća dijagnoza (oko 42%) bila je perforacija apendiksa ili periapendiksni apsces. Oko 87% pacijenata imalo je APACHE II skor
≤ 10, a 4% je imalo bakterijemiju na početku studije. Smrtni ishod je zabeležen kod 2,1% pacijenta (18/857) koji su primali lek Zavicefta i metronidazol, odnosno kod 1,4% pacijenata (12/863) koji su primali meropenem.
U podgrupi koja je na početku studije imala CrCL od 30 do 50 mL/min, smrtni ishod je zabeležen kod 16,7% pacijenata (9/54) koji su primali lek Zavicefta i metronidazol, odnosno kod 6,8% pacijenata (4/59) koji su primali meropenem. Pacijenti sa CrCL od 30 do 50 mL/min primali su manju dozu leka Zavicefta od one koja je trenutno preporučena za pacijente iz ove podgrupe.
Komplikovane infekcije urinarnog trakta kod odraslih
U dve studije kod pacijenata sa komplikovanom infekcijom urinarnog trakta (cUTI), 381/1091 pacijent (34,9%) uključen je u studiju sa komplikovanom infekcijom urinarnog trakta (cUTI) bez pijelonefritisa, dok je 710 pacijenata (65,1%) uključeno u studiju sa akutnim pijelonefritisom (mikrobiološka modifikovana populacija pacijenata predviđenih za lečenje, engl. micro-modified intention-to-treat, mMITT populacija). Ukupno 81 pacijent (7,4%) sa komplikovanom infekcijom urinarnog trakta (cUTI) imao je bakterijemiju na početku studije.
Bolnička pneumonija (uključujući pneumoniju kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji) kod odraslih
U pojedinačnoj studiji kod pacijenata sa nozokomijalnom pneumonijom, 280/808 pacijenata (34,7%) imalo je VAP, a 40/808 pacijenata (5%) imalo je bakterijemiju na početku studije.
Pacijenti sa ograničenim terapijskim opcijama
Primena ceftazidima/avibaktama u terapiji infekcija izazvanih Gram-negativnim aerobnim patogenima, u slučaju ograničenih terapijskih mogućnosti, zasniva se na iskustvu primene samog ceftazidima, kao i na analizama farmakokinetičko-farmakodinamskog odnosa između ceftazidima i avibaktama (videti odeljak 5.1).
Spektar dejstva ceftazidima/avibaktama
Ceftazidim ima slabo ili uopšte nema dejstvo protiv većine Gram-pozitivnih organizama i anaeroba (videti odeljke 4.2 i 5.1). Potrebno je uključiti dodatne antibiotske lekove kada je potvrđena ili suspektna uloga ovih patogena u infektivnom procesu.
Inhibitorni spektar avibaktama obuhvata mnoge enzime inaktivatore ceftazidima, uključujući beta-laktamaze klase A i beta-laktamaze klase C po Ambleru. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze), a takođe nema mogućnost inhibicije ni brojnih enzima klase D (videti odeljak 5.1).
Neosetljivi organizmi
Dugotrajna primena može da dovede do prekomernog rasta neosetljivih organizama (npr. enterokoka, gljivica), što može da zahteva privremeni prekid terapije ili primenu drugih odgovarajućih mera.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Ceftazidim može da interferira sa testovima za detekciju glukozurije koje se zasnivaju na metodi redukcije bakra (Benediktova i Felingova reakcija, Clinitest) dajući lažno pozitivne rezultate. Ceftazidim ne interferira sa enzimskim testovima za glukozuriju.
Ishrana sa kontrolisanim unosom natrijuma
Ovaj lek sadrži približno 146 mg natrijuma po bočici, što odgovara 7,3% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrijuma prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.
Maksimalna dnevna doza ovog leka odgovara 22% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO. Smatra se da lek Zavicefta ima veliki sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primene leka Zavicefta kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Za razblaživanje leka Zavicefta mogu se koristiti rastvori koji sadrže natrijum (videti odeljak 6.6), što treba uzeti u obzir kada se posmatra ukupna količina natrijuma koju će pacijent primiti.
Pedijatrijska populacija
Rizik od predoziranja u ovoj populaciji posebno je izražen kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do starosti manje od 12 meseci. Potreban je oprez kada se izračunava zapremina rastvora koju je potrebno primeniti da bi se postigla odgovarajuća doza (videti odeljke 4.9 i 6.6).
Avibaktam je supstrat za OAT1 i OAT3 transportere u in vitro uslovima, što može dovesti do aktivnog preuzimanja avibaktama iz krvotoka i tako uticati na njegovo izlučivanje. Probenecid (snažan inhibitor OAT transportera) inhibira ovo preuzimanje za 56% do 70% u in vitro uslovima i tako utiče na eliminaciju avibaktama. S obzirom da klinička studija interakcije avibaktama i probenecida nije sprovedena, ne preporučuje se istovremena primena ova dva leka.
Avibaktam ne pokazuje značajnu inhibiciju enzima citohrom P450 u in vitro uslovima. Avibaktam i ceftazidim ne pokazuju indukciju citohroma P450 u in vitro uslovima pri klinički relevantnim koncentracijama. Avibaktam
i ceftazidim takođe nisu inhibitori glavnih renalnih ili hepatičkih transportera u klinički relevantnom opsegu ekspozicije, pa se potencijal interakcija putem ovih mehanizama smatra malim.
Klinički podaci su pokazali da ne postoji interakcija između ceftazidima i avibaktama, kao ni između ceftazidima/avibaktama i metronidazola.
Druge vrste interakcija
Istovremena primena velikih doza cefalosporina i nefrotoksičnih lekova, kao što su aminoglikozidi ili jaki diuretici (npr. furosemid), može negativno da utiče na funkciju bubrega (videti odeljak 4.4).
Hloramfenikol je antagonista ceftazidima i drugih cefalosporina u in vitro uslovima. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat, ali treba izbegavati ovu kombinaciju lekova zbog mogućeg antagonizma in vivo.
Trudnoća
Studije primene ceftazidima sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj. Studije avibaktama sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost bez dokaza o teratogenim dejstvima (videti odeljak 5.3).
Ceftazidim/avibaktam kombinacija može se primenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist nadmašuje mogući rizik.
Dojenje
Ceftazidim se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Nije poznato da li se avibaktam izlučuje u majčino mleko. Nije moguće isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija ceftazidimom/avibaktamom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nije ispitivano dejstvo ceftazidima/avibaktama na plodnost kod ljudi. Iz studija ceftazidima na životinjama nema dostupnih podataka. Studije avibaktama na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3).
Nakon primene leka Zavicefta mogu se javiti neželjena dejstva (npr. vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
U sedam kliničkih ispitivanja faze 2 i faze 3, lek Zavicefta je primenjivan kod 2024 odrasla pacijenta. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥ 5% pacijenata na terapiji lekom Zavicefta bile su pozitivan nalaz direktnog Coombs-ovog testa, mučnina i dijareja. Mučnina i dijareja bile su uglavnom blagog do umerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije prijavljene su samo za ceftazidim i/ili su identifikovane tokom faze 2 i faze 3 studija za lek Zavicefta. Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti obuhvataju neželjene reakcije i/ili potencijalno klinički značajna odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara, a definišu se u skladu sa sledećim konvencijama:
Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Veoma retko | Nepoznata učestalost |
| Infekcije i infestacije | Kandidijaza (uključujući vulvovaginalnu kandidijazu i oralnu kandidijazu) | Kolitis izazvan bakterijom Clostridioides difficilePseudomembranozni colitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Pozitivan direktni Coombs- ov test | Eozinofilija TrombocitozaTrombocitopenija | Neutropenija LeukopenijaLimfocitoza | AgranulocitozaHemolitička anemija | |
| Poremećaji imunskogsistema | Anafilaktička reakcija | ||||
| Poremećaji nervnogsistema | GlavoboljaVrtoglavica | Parestezija | |||
| Kardiološki poremećaji | Kounis-ov sindrom a,* | ||||
| Gastrointesti- nalni poremećaji | Dijareja Abdominalni bol MučninaPovraćanje | Dizgeuzija | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećane vrednosti alanin- aminotransferazePovećane vrednosti | Žutica |
Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) Tabela 7: Učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa
| Klasa sistemaorgana | Veomačesto | Često | Povremeno | Veoma retko | Nepoznataučestalost |
| aspartat- aminotransferazePovećane vrednosti alkalne fosfataze u krviPovećane vrednosti gama- glutamiltransferazePovećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi | |||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Makulopapularni osipUrtikarija Pruritus | Toksična epidermalna nekrolizaStevens-Johnson-ov sindromMultiformni eritemAngioedemReakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima(DRESS) | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povećane vrednosti kreatinina u krviPovećane vrednosti uree u krviAkutno oštećenje bubrega | Tubulointerstici- jalni nefritis | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Tromboza na mestu primene infuzijeFlebitis na mestu primene infuzijePireksija |
* Neželjena rekacija koja je identifikovana postmarketinški.
a Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom.
Pedijatrijska populacija
Od rođenja do uzrasta manje od 3 meseca
Procena bezbednosti primene kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta manje od 3 meseca zasniva se na bezbednosnim podacima iz jednog kliničkog ispitivanja leka Zavicefta kod 46 pacijenata (od rođenja do uzrasta manje od 3 meseca). Generalno, neželjene reakcije zabeležene kod ovih 46 pacijenata bile su u skladu sa bezbednosnim profilom leka Zavicefta ustanovljenim kod starije populacije (tj. pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca, kao i odraslih).
Deca uzrasta 3 meseca i starija
Procena bezbednosti primene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca i starijih zasniva se na bezbednosnim podacima iz dva ispitivanja leka Zavicefta kod 61 pacijenta (uzrasta od 3 godine do manje od 18 godina) sa cIAI i kod 67 pacijenta (uzrasta od 3 godine do manje od 18 godina) sa cUTI . Generalno, bezbednosni profil kod ovih 128 pedijatrijskih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih sa cIAI i cUTI.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje ceftazidimom/avibaktamom može da dovede do neuroloških sekvela, uključujući encefalopatiju, konvulzije i komu, uzrokovanih ceftazidimskom komponentom.
Koncentracije ceftazidima u serumu mogu da se smanje hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Tokom četvoročasovne hemodijalize eliminiše se 55% doze avibaktama.
Farmakološki podaci - Zavicefta 2g+0.5g
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; cefalosporini III generacije
ATC šifra: J01DD52 Mehanizam dejstva
Ceftazidim inhibira sintezu peptidoglikanskog ćelijskog zida bakterije tako što se vezuje za penicilin-vezujuće proteine (engl. penicillin binding proteins, PBP), što dovodi do ćelijske lize i smrti bakterije. Avibaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaze koji deluje tako što formira kovalentnu vezu sa enzimom koja je
otporna na hidrolizu. Inhibira beta-laktamaze klase A i klase C po Ambleru, kao i neke enzime klase D, uključujući beta laktamaze širokog spektra (engl. extended-spectrum β-lactamases, ESBL), KPC i OXA-48 karbapenemaze i AmpC enzime. Avibaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze) i ne pokazuje svojstvo inhibicije brojnih enzima klase D.
Rezistencija
Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftazidim/avibaktam obuhvataju prisustvo mutiranih ili stečenih penicilin-vezujućih proteina, smanjenu propustljivost spoljašnje membrane za ceftazidim ili avibaktam, aktivni efluks bilo koje od dve komponente, kao i prisustvo enzima beta-laktamaza koji su refraktorni na inhibiciju avibaktamom pa mogu imati sposobnost da hidrolizuju ceftazidim.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibioticima
U in vitro studijama primene ceftazidima/avibaktama sa metronidazolom, tobramicinom, levofloksacinom, vankomicinom, linezolidom, kolistinom i tigeciklinom nije pokazano ni sinergističko ni antagonističko dejstvo.
Granične vrednosti osetljivosti
Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (engl. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) za ceftazidim/avibaktam koje je ustanovio Evropski komitet za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su dostupne na sledećem website-u:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Najbolji pokazatelj antimikrobne aktivnosti ceftazidima protiv određenih patogena je procenat vremena tokom doznog intervala kada je koncentracija slobodnog leka iznad minimalne inhibitorne koncentracije ceftazidima/avibaktama (%fT > MIC ceftazidima/avibaktama). PK-PD indeks za avibaktam predstavlja procenat vremena tokom doznog intervala kada je koncentracija slobodnog leka iznad granične koncentracije (% fT > CT).
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv sledećih patogena osetljivih na ceftazidim/avibaktam in vitro:
Komplikovane intraabdominalne infekcije
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Citrobacter freundii
-
Enterobacter cloacae
-
Escherichia coli
-
Klebsiella oxytoca
-
Klebsiella pneumoniae
-
Pseudomonas aeruginosa
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
-
Enterobacter cloacae
-
Pseudomonas aeruginosa
Bolnička pneumonija, uključujući pneumoniju kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Enterobacter cloacae
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Proteus mirabilis
-
Serratia marcescens
-
Pseudomonas aeruginosa
Iako in vitro studije ukazuju da bi sledeći patogeni koji su od kliničkog značaja za odobrene indikacije mogli biti osetljivi na ceftazidim/avibaktam u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije, klinička efikasnost protiv njih nije dokazana.
Gram-negativni mikroorganizmi
-
Citrobacter koseri
-
Enterobacter aerogenes
-
Morganella morganii
-
Proteus vulgaris
-
Providencia rettgeri
Podaci iz in vitro studija ukazuju na to da sledeće vrste nisu osetljive na ceftazidim/avibaktam.
-
Staphylococcus aureus (meticilin osetljiv i meticilin rezistentan)
-
Anaerobne bakterije
-
Enterococcus vrste
-
Stenotrophomonas maltophilia
-
Acinetobacter vrste Pedijatrijska populacija
Od rođenja do uzrasta manje od 3 meseca
Primena leka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 3 meseca procenjivana je u jednoj otvorenoj, nerandomizovanoj kliničkoj studiji faze 2a iz dva dela (deo A i B), kod pacijenata sa suspektnim ili potvrđenim infekcijama izazvanim aerobnim Gram-negativnim patogenima. U delu A primenjivana je pojedinačna doza sa ciljem da se proceni farmakokinetika (što je bio primarni cilj) i da se evaluiraju bezbednost i podnošljivost terapije ceftazidimom/avibaktamom (što je bio sekundarni cilj). U delu B primenjivane su višestruke doze sa ciljem da se proceni bezbednost i podnošljivost (primarni cilj), dok je procena farmakokinetičkog profila i efikasnosti predstavljala sekundarni cilj. Efikasnost je predstavljala samo deskriptivni parameter praćenja. Stopa kliničkog izlečenja odnosno kliničkog poboljšanja u delu B iznosila je 81,0% (17/21) na testu izlečenja (engl. test-of-cure, TOC) u ITT populaciji, odnosno 75,0% (12/16) na testu izlečenja u modified-ITT populaciji. Stopa mikrobiološke eradikacije odnosno očekivane mikrobiološke eradikacije na testu izlečenja (u mikrobiološkoj ITT populaciji) iznosila je 80% (8/10).
Deca uzrasta 3 meseca i starija
Primena leka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do < 18 godina procenjivana je u dve jednostruko slepe, randomizovane, komparativne kliničke studije faze 2, od kojih je jedna sprovedena kod pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (cIAI), a druga kod pacijenata sa komplikovanom urinarnom infekcijom (cUTI). Primarni cilj obe studije bio je procena bezbednosti i podnošljivosti terapije
ceftazidimom/avibaktamom (+/- metronidazol). Sekundarni cilj se odnosio na procenu farmakokinetike i efikasnosti, gde je efikasnost u obe studije predstavljala deskriptivni parameter praćenja. Kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (cIAI), stopa kliničkog izlečenja u populaciji pacijenata predviđenih za lečenje (engl. intention-to-treat, ITT) na testu izlečenja iznosila je 91,8% (56/61) za lek Zavicefta u odnosu na 95,5% (21/22) za meropenem. Kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanom urinarnom infekcijom (cUTI), stopa mikrobiološke eradikacije na testu izlečenja u mikrobiološkoj ITT populaciji iznosila je 79,6% (43/54) za lek Zavicefta u odnosu na 60,9% (14/23) za cefepim.
Distribucija
Vezivanje ceftazidima za proteine kod ljudi iznosi oko 10%, a avibaktama oko 8%. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže za ceftazidim iznosi oko 17 L, odnosno 22 L za avibaktam, kod zdravih odraslih osoba nakon primene višestrukih doza od 2 g/0,5 g ceftazidima/avibaktama tokom dvosatne infuzije na svakih 8 sati. I ceftazidim i avibaktam u jednakoj meri prolaze u bronhijalnu tečnost koja oblaže epitel kod ljudi, u koncentracijama koje iznose oko 30% koncentracije leka u plazmi. Profili zavisnosti koncentracije leka od vremena slični su u bronhijalnoj tečnosti koja oblaže epitel i u plazmi.
Ceftazidim slabo prolazi neoštećenu krvno-moždanu barijeru. Kod zapaljenja moždanih ovojnica koncentracije ceftazidima u cerebrospinalnoj tečnosti iznose od 4 do 20 mg/L ili više. Prolazak avibaktama kroz krvno- moždanu barijeru nije klinički ispitivan, ali izloženost leku u cerebrospinalnoj tečnosti na kunićima sa zapaljenjem moždanih ovojnica iznosi 43% vrednosti PIK-a u plazmi za ceftazidim, odnosno 38% za avibaktam. Ceftazidim lako prolazi kroz placentu i izlučuje se u majčino mleko.
Biotransformacija
Ceftazidim ne podleže metabolizmu. Nije ustanovljen ni metabolizam avibaktama u preparatima jetre kod ljudi (mikrozomi i hepatociti). Nepromenjeni avibaktam bio je glavna komponenta leka detektovana u humanoj plazmi i urinu nakon primene [14C]-obeleženog avibaktama.
Eliminacija
Terminalno poluvreme eliminacije (t½) ceftazidima i avibaktama iznosi oko 2 sata nakon intravenske primene. Ceftazidim se izlučuje nepromenjen urinom putem glomerularne filtracije. Oko 80–90% doze detektuje se u urinu tokom 24 sata. Avibaktam se izlučuje nepromenjen urinom, a renalni klirens od oko 158 mL/min ukazuje da je pored glomerularne filtracije prisutna i aktivna tubularna sekrecija. Oko 97% doze avibaktama detektuje se u urinu, 95% u roku od 12 sati. Manje od 1% ceftazidima izlučuje se putem žuči, a manje od 0,25% avibaktama izlučuje se putem fecesa.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama približno je linearna u opsegu ispitivanih doza (od 0,05 g do 2 g) nakon jednokratne intravenske primene. Nije uočena značajna akumulacija ceftazidima ili avibaktama nakon primene višestrukih intravenskih infuzija od 2 g/0,05 g ceftazidima/avibaktama primenjivanih na svakih 8 sati tokom najviše 11 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Eliminacija ceftazidima i avibaktama je smanjena kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečno povećanje vrednosti PIK-a avibaktama iznosi 3,8 puta kod ispitanika sa umerenim
oštećenjem funkcije bubrega, odnosno 7 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago do umereno oštećenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetiku ceftazidima kod pojedinaca sa očuvanom funkcijom bubrega koji su primali 2 g intravenski na svakih 8 sati tokom 5 dana. Farmakokinetika ceftazidima kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena. Farmakokinetika avibaktama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre bilo kog stepena nije ispitivana.
S obzirom da ceftazidim i avibaktam ne podležu značajnom metabolizmu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre značajno uticati na sistemski klirens bilo koje od ovih dveju aktivnih supstanci.
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Klirens ceftazidima je smanjen kod starijih pacijenata, pre svega usled smanjenja renalnog klirensa ceftazidima povezanog sa starošću. Srednje poluvreme eliminacije ceftazidima kretalo se u rasponu od 3,5 do 4 sata nakon primene intravenske bolus injekcije doze od 2 g na svakih 12 sati kod pacijenata od 80 godina ili starijih.
Nakon jednokratne intravenske primene 500 mg avibaktama putem 30-minutne intravenske infuzije, terminalno poluvreme eliminacije avibaktama bilo je produženo kod starijih pacijenata, verovatno usled smanjenja renalnog klirensa povezanog sa starošću.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do
< 18 godina sa suspektnim ili potvrđenim infekcijama nakon primene jednokratne doze ceftazidima od 50 mg/kg i avibaktama od 12,5 mg/kg kod pacijenata telesne mase < 40 kg, odnosno leka Zavicefta 2 g/0,5 g (2 grama ceftazidima i 0,5 grama avibaktama) kod pacijenata telesne mase ≥ 40 kg. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u plazmi bile su slične u sve četiri kohorte prema uzrastu (3 meseca do < 2 godine, 2 do < 6 godina, 6 do < 12 godina i 12 do < 18 godina). Vrednosti PIK0-t i Cmax ceftazidima i avibaktama u dvema starijim kohortama (pedijatrijski pacijenti od 6 do < 18 godina) u kojima su uzorci za farmakokinetička ispitivanja bili dostupniji, bile su slične vrednostima kod zdravih odraslih ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega koji su primali lek Zavicefta 2 g/0,5 g. Zbirni podaci iz ove studije, podaci iz dve studije faze 2 na pedijatrijskim pacijentima sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (cIAI) i komplikovanom urinarnom infekcijom (cUTI) i farmakokinetički podaci kod odraslih (faza 1 do faza 3) korišćeni su za dobijanje ažuriranog populacionog farmakokinetičkog modela koji je služio za simulaciju i procenu postizanja ciljnog PK/PD odnosa. Rezultati simulacija su pokazali da preporučeni režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (cIAI), komplikovanom urinarnom infekcijom (cUTI) i bolničkom pneumonijom /pneumonijom povezanom sa mehaničkom ventilacijom (HAP/VAP), uključujući i prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dovode do slične sistemske izloženosti i vrednosti postignutog ciljnog PK/PD odnosa kao kod odraslih pacijenata nakon primene odobrene doze leka Zavicefta od 2 g/0,5 g tokom 2 sata, na svakih 8 sati.
Iskustvo kombinovane primene ceftazidima i avibaktama kod pedijatrijskih pacijenata od 3 meseca do < 6 meseci je ograničeno. Preporuke za doziranje se zasnivaju na simulacijama sprovedenim korišćenjem finalnog populacionog farmakokinetičkog modela. Simulacijama je pokazano da se primenom preporučenog režima doziranja postiže izloženost uporediva sa izloženošću kod drugih uzrasnih grupa sa postignutim ciljnim PK/PD odnosom > 90%. Na osnovu podataka iz završenih pedijatrijskih kliničkih ispitivanja kod preporučenih režima doziranja, nije bilo dokaza o izloženosi ispod ili iznad terapijske kod ispitanika uzrasta 3 meseca do < 6 meseci.
Dodatno, podaci iz završenih kliničkih ispitivanja kod pedijatriskih pacijenata uzrasta 3 meseca do < 2 godine sa oštećenjem funkcije bubrega (CrCL ≤ 50 mL/min/1,73m2) su veoma ograničeni, dok ovakvi podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu dostupni. U simulacijama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega korišćeni su populacioni farmakokinetički modeli i za ceftazidim i za avibaktam.
Farmakokinetika ceftazidima i avibaktama ispitivana je kod 45 pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 3 meseca sa suspektnim ili potvrđenim infekcijama nakon primene jednokratne i višestruke doze ceftazidima od 20 mg/kg i avibaktama od 5 mg/kg kod pacijenata od rođenja do 28 dana starosti (uključujući novorođenčad rođenu pre termina), odnosno ceftazidima od 30 mg/kg i avibaktama od 7,5 mg/kg kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do manje od 3 meseca. Koncentracije ceftazidima i avibaktama u plazmi bile su slične u svim kohortama prema uzrastu. Podaci iz ove studije korišćeni su za ažuriranje dobijenog populacionog farmakokinetičkog modela koji je služio za simulaciju i procenu postizanja ciljnog PK/PD odnosa. Rezultati simulacija su pokazali da preporučeni režim doziranja kod novorođenčadi koja su rođena u terminu (≥ 37 nedelja gestacije), novorođenčadi koja su rođena pre termina (gestacijska starost od 26 nedelja do < 31 nedelje i gestacijska starost od 31 nedelje do < 37 nedelja) kao i odojčadi starosti od 28 dana do < 3 meseca, dovode do slične sistemske izloženosti i vrednosti postignutog ciljnog PK/PD odnosa kao kod odraslih pacijenata nakon primene odobrene doze leka Zavicefta od 2 g/0,5 g tokom 2 sata, na svakih 8 sati. Nema podataka iz završenih kliničkih ispitivanja kod odojčadi rođenih pre termina (pre 31 nedelje gestacije), tako da se preporučeno doziranje kod ove starosne grupe zasniva isključivo na farmakokinetičkom modelovanju.
Pol i rasa
Pol i rasa nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku ceftazidima/avibaktama.
Farmaceutski podaci - Zavicefta 2g+0.5g
Nije utvrđena kompatibilnost leka Zavicefta sa drugim lekovima. Lek Zavicefta ne treba mešati niti fizički dodavati u rastvore koji sadrže druge lekove.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije: Upotrebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Kese za infuziju
Ukoliko se intravenski rastvor priprema korišćenjem rastvarača za razblaživanje, navedenim u odeljku 6.6 (koncentracija ceftazidima 8 mg/mL), pokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora tokom najviše 12 sati (od trenutka uvođenja igle u bočicu), na temperaturi od 2 ºC do 8 °C i nakon toga do najviše 4 sata, na temperaturi do 25 °C.
Ukoliko se intravenski rastvor priprema korišćenjem rastvarača za razblaživanje, navedenim u odeljku 6.6 (koncentracija ceftazidima > 8 mg/mL do 40 mg/mL), pokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora tokom najviše 4 sata (od trenutka uvođenja igle u bočicu), na temperaturi do 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora primeniti odmah, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne smeju preći gore navedene opsege.
Špricevi za infuziju
Ukoliko se intravenski rastvor priprema korišćenjem rastvarača za razblaživanje, navedenim u odeljku 6.6 (koncentracija ceftazidima ≥ 8 mg/mL do 40 mg/mL), pokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora tokom najviše 6 sati (od trenutka uvođenja igle u bočicu), na temperaturi do 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora primeniti odmah, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 6 sati na temperaturi do 25 °C.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja rekonstituisanog i razblaženog leka videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 mL (staklo hidrolitičke otpornosti tip I), zatvorena gumenim (halobutil guma) čepom i aluminijumskim prstenom sa „flip-off“ poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prašak treba rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni koncentrat se zatim mora odmah razblažiti pre primene. Rekonstituisani rastvor je bledožute boje i bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.
Lek Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) predstavlja lek sa kombinacijom dveju aktivnih supstanci; jedna bočica sadrži 2 g ceftazidima i 0,5 g avibaktama u fiksnom odnosu 4:1. Preporuke za doziranje zasnovane su samo na sadržaju ceftazidima.
Tokom pripreme i primene rastvora treba koristiti standardne aseptične tehnike. Rastvor se može pripremiti u kesi za infuziju odgovarajuće veličine ili u špricu za infuziju.
Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati pre primene da bi se utvrdilo odsustvo mehaničkih onečišćenja.
Jedna bočica je namenjena isključivo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ukupan vremenski interval od momenta početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.
Uputstvo za pripremu rastvora za primenu kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u KESI ZA INFUZIJU ili u ŠPRICU ZA INFUZIJU:
NAPOMENA: Sledeća procedura opisuje korake potrebne da bi se pripremio rastvor za infuziju finalne koncentracije 8-40 mg/mL ceftazidima. Sve proračune treba završiti pre započinjanja ovih koraka.
-
Za pedijatrijske pacijente uzrasta 3 do 12 meseci u nastavku su date detaljne preporuke za pripremu rastvora koncentracije 20 mg/mL (koji je dovoljan u većini slučajeva).
-
Za pedijatrijske pacijente od njihovog rođenja (uključujući rođene pre termina) do uzrasta < 3 meseca u nastavku su date detaljne preporuke za pripremu rastvora koncentracije 10 mg/mL (koji je dovoljan u većini slučajeva).
-
Priprema rekonstituisanog rastvora (167,3 mg/mL ceftazidima):
-
Ubacite iglu šprica kroz zatvarač bočice i ubrizgajte 10 mL sterilne vode za injekcije.
-
Izvucite iglu i protresite bočicu da biste dobili bistar rastvor.
-
Ubacite iglu za oslobađanje gasa kroz zatvarač bočice nakon što se prašak rastvorio kako bi se oslobodio unutrašnji pritisak (važno da bi se sačuvala sterilnost leka).
-
-
Priprema finalnog rastvora za infuziju (finalna koncentracija mora da iznosi 8-40 mg/mL ceftazidima):
-
Kesa za infuziju: Rekonstituisani rastvor dalje razblažiti prebacivanjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog rastvora u kesu za infuziju koja sadrži jedan od sledećih rastvarača: 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju, 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za injekciju ili Ringerov rastvor sa laktatom.
-
Špric za infuziju: Rekonstituisani rastvor dalje razblažiti prebacivanjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog rastvora zajedno sa dovoljnom zapreminom rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za injekciju) u špric za infuziju.
-
Pogledati Tabelu 8 u nastavku.
Tabela 8: Priprema leka Zavicefta za primenu kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u KESI ZA INFUZIJU ili u ŠPRICU ZA INFUZIJU
| Doza leka Zavicefta(ceftazidim)1 | Zapremina rekonstituisanog rastvorakoju treba izvući iz bočice | Finalna zapremina nakon razblaživanja ukesi za infuziju2 | Finalna zapremina u špricu za infuziju3 |
| 2 g | Ukupan sadržaj(približno 12 mL) | 50 mL do 250 mL | 50 mL |
| 1g | 6 mL | 25 mL do 125 mL | 25 mL do 50 mL |
| 0,75 g | 4,5 mL | 19 mL do 93 mL | 19 mL do 50 mL |
| Ostale doze | Zapremina (mL) se izračunava na osnovu potrebne doze:Doza (mg ceftazidima) ÷ 167,3 mg/mL ceftazidima | Zapremina (mL) zavisi od veličine dostupnih kesa za infuziju i ciljane finalne koncentracije (koja mora da iznosi 8-40 mg/mL ceftazidima) | Zapremina (mL) zavisi od veličine dostupnih špriceva za infuziju i ciljane finalne koncentracije (koja mora da iznosi 8-40 mg/mLceftazidima) |
1 Samo na osnovu sadržaja ceftazidima.
2 Razblažiti do finalne koncentracije ceftazidima od 8 mg/mL, za stabilnost pripremljenog rastvora tokom najviše 12 sati, na temperaturi od 2 ºC do 8 °C i nakon toga do najviše 4 sata, na temperaturi do 25 °C (tj. razblažiti dozu od 2 g ceftazidima u 250 mL, dozu od 1 g ceftazidima u 125 mL, dozu od 0,75 g ceftazidima u 93 mL, itd.). Rastvori svih ostalih koncentracija ceftazidima (> 8 mg/mL do 40 mg/mL) imaju stabilnost tokom najviše 4 sata, na temperaturi do 25°C.
3 Razblažiti do finalne koncentracije ceftazidima ≥ 8 mg/mL do 40 mg/mL, za stabilnost pripremljenog rastvora tokom najviše 6 sati, na temperaturi do 25 ºC.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 do 12 meseci:
NAPOMENA: Sledeća procedura opisuje korake potrebne da bi se pripremio rastvor za infuziju finalne koncentracije 20 mg/mL ceftazidima (koji je dovoljan u većini slučajeva). Mogu se pripremiti i rastvori drugih koncentracija, s tim da koncentracija finalnog rastvora mora biti u opsegu 8-40 mg/mL ceftazidima.
-
Priprema rekonstituisanog rastvora (167,3 mg/mL ceftazidima):
-
Ubacite iglu šprica kroz zatvarač bočice i ubrizgajte 10 mL sterilne vode za injekcije.
-
Izvucite iglu i protresite bočicu da biste dobili bistar rastvor.
-
Ubacite iglu za oslobađanje gasa kroz zatvarač bočice nakon što se prašak rastvorio kako bi se oslobodio unutrašnji pritisak (važno da bi se sačuvala sterilnost leka).
-
-
Priprema finalnog rastvora za infuziju finalne koncentracije 20 mg/mL ceftazidima:
-
Rekonstituisani rastvor dalje razblažiti prebacivanjem odgovarajuće izračunate zapremine rekonstituisanog rastvora zajedno sa dovoljnom zapreminom rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za injekciju) u špric za infuziju.
-
Pogledati tabele 9, 10 ili 11 da biste potvrdili tačnost izračunavanja. Navedene vrednosti su približne i može biti neophodno da se zaokruže na najbliži podeok u zavisnosti od dostupne veličine šprica. Imajte
-
u vidu da tabele NE sadrže sve moguće izračunate doze, ali mogu poslužiti za procenu potrebne zapremine kako bi se potvrdila tačnost izračunavanja.
Tabela 9: Priprema leka Zavicefta (finalne koncentracije 20 mg/mL ceftazidima) za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 meseci sa klirensom kreatinina (CrCL) > 50 mL/min/1,73 m2
| Uzrast i doza leka Zavicefta (mg/kg)1 | Telesna masa (kg) | Doza (mg ceftazidima) | Zapremina rekonstituisanog rastvora koju treba izvući iz bočice (mL) | Zapremina rastvarača koju treba dodati za razblaživanjekoncentrata (mL) |
| 5 | 250 | 1,5 | 11 | |
| 6 meseci do | 6 | 300 | 1,8 | 13 |
| 7 | 350 | 2,1 | 15 | |
| 12 meseci | ||||
| 8 | 400 | 2,4 | 18 | |
| 50 mg/kg | 9 | 450 | 2,7 | 20 |
| 10 | 500 | 3 | 22 | |
| ceftazidima | ||||
| 11 | 550 | 3,3 | 24 | |
| 12 | 600 | 3,6 | 27 | |
| 4 | 160 | 1 | 7,4 | |
| 3 meseca do | 5 | 200 | 1,2 | 8,8 |
| 6 | 240 | 1,4 | 10 | |
| < 6 meseci | ||||
| 7 | 280 | 1,7 | 13 | |
| 40 mg/kg | 8 | 320 | 1,9 | 14 |
| ceftazidima | ||||
| 9 | 360 | 2,2 | 16 | |
| 10 | 400 | 2,4 | 18 |
1 Samo na osnovu sadržaja ceftazidima.
Tabela 10: Priprema leka Zavicefta (finalne koncentracije 20 mg/mL ceftazidima) za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 meseci sa klirensom kreatinina (CrCL) od 31 do 50 mL/min/1,73 m2
| Uzrast i doza leka Zavicefta (mg/kg)1 | Telesna masa (kg) | Doza (mg ceftazidima) | Zapremina rekonstituisanog rastvora koju treba izvući iz bočice (mL) | Zapremina rastvarača koju treba dodati za razblaživanjekoncentrata (mL) |
| 6 meseci do12 meseci25 mg/kg ceftazidima | 5 | 125 | 0,75 | 5,5 |
| 6 | 150 | 0,9 | 6,6 | |
| 7 | 175 | 1 | 7,4 | |
| 8 | 200 | 1,2 | 8,8 | |
| 9 | 225 | 1,3 | 9,6 | |
| 10 | 250 | 1,5 | 11 | |
| 11 | 275 | 1,6 | 12 | |
| 12 | 300 | 1,8 | 13 | |
| 3 meseca do< 6 meseci20 mg/kg | 4 | 80 | 0,48 | 3,5 |
| 5 | 100 | 0,6 | 4,4 | |
| 6 | 120 | 0,72 | 5,3 | |
| 7 | 140 | 0,84 | 6,2 |
| ceftazidima | 8 | 160 | 1 | 7,4 |
| 9 | 180 | 1,1 | 8,1 | |
| 10 | 200 | 1,2 | 8,8 |
1 Samo na osnovu sadržaja ceftazidima.
Tabela 11: Priprema leka Zavicefta (finalne koncentracije 20 mg/mL ceftazidima) za primenu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 meseci sa klirensom kreatinina (CrCL) od 16 do 30 mL/min/1,73 m2
| Uzrast i doza leka Zavicefta (mg/kg)1 | Telesna masa (kg) | Doza (mg ceftazidima) | Zapremina rekonstituisanog rastvora koju treba izvući iz bočice (mL) | Zapremina rastvarača koju treba dodati za razblaživanjekoncentrata (mL) |
| 5 | 93,75 | 0,56 | 4,1 | |
| 6 meseci do | 6 | 112,5 | 0,67 | 4,9 |
| 7 | 131,25 | 0,78 | 5,7 | |
| 12 meseci | ||||
| 8 | 150 | 0,9 | 6,6 | |
| 18,75 mg/kg | 9 | 168,75 | 1 | 7,4 |
| 10 | 187,5 | 1,1 | 8,1 | |
| ceftazidima | ||||
| 11 | 206,25 | 1,2 | 8,8 | |
| 12 | 225 | 1,3 | 9,6 | |
| 4 | 60 | 0,36 | 2,7 | |
| 3 meseca to | 5 | 75 | 0,45 | 3,3 |
| 6 | 90 | 0,54 | 4 | |
| < 6 meseci | ||||
| 7 | 105 | 0,63 | 4,6 | |
| 15 mg/kg | 8 | 120 | 0,72 | 5,3 |
| ceftazidima | ||||
| 9 | 135 | 0,81 | 6 | |
| 10 | 150 | 0,9 | 6,6 |
1 Samo na osnovu sadržaja ceftazidima.
Pedijatrijski pacijenti od rođenja (uključujući rođene pre termina) do uzrasta < 3 meseca:
NAPOMENA: Sledeća procedura opisuje korake potrebne da bi se pripremio osnovni rastvor za infuziju finalne koncentracije 10 mg/mL ceftazidima, koji je odgovarajući za primenu doza ispod 250 mg kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja (uključujući rođene pre termina) do uzrasta < 3 meseca. Mogu se pripremiti i rastvori drugih koncentracija, s tim da koncentracija finalnog rastvora mora biti u opsegu 8-40 mg/mL ceftazidima.
-
Priprema rekonstituisanog rastvora (167,3 mg/mL ceftazidima):
-
Ubacite iglu šprica kroz zatvarač bočice i ubrizgajte 10 mL sterilne vode za injekcije.
-
Izvucite iglu i protresite bočicu da biste dobili bistar rastvor.
-
Ubacite iglu za oslobađanje gasa kroz zatvarač bočice nakon što se prašak rastvorio kako bi se oslobodio unutrašnji pritisak (važno da bi se sačuvala sterilnost leka).
-
-
Priprema finalnog osnovnog rastvora za infuziju finalne koncentracije 10 mg/mL ceftazidima:
-
Dalje razblažiti prebacivanjem 3 mL rekonstituisanog rastvora u kesu za infuziju ili špric za infuziju u kojima se nalazi 47 mL rastvarača (9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za injekciju ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze za injekciju) kako bi se dobila finalna zapremina od 50 mL.
-
Dobro promešati (blagim okretanjem kese za infuziju ili korišćenjem konektora za špriceve ispuštati rastvor napred-nazad iz jednog u drugi špric bar 5 puta).
-
Prebaciti odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora ceftazidima koncentracije 10 mg/mL u špric za infuziju. Pogledati tabelu 12 u nastavku za zapreminu osnovnog rastvora koju treba prebaciti u špric za infuziju da bi se primenio. Prikazane vrednosti su približne i može biti neophodno da se zaokruže na najbliži podeok u zavisnosti od dostupne veličine šprica.
-
Imajte u vidu da tabele NE sadrže sve moguće izračunate doze, ali mogu poslužiti za procenu potrebne zapremine kako bi se potvrdila tačnost izračunavanja.
Tabela 12: Doziranje leka Zavicefta kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja (uključujući rođene pre termina) do uzrasta < 3 meseca korišćenjem 50 mL pripremljenog osnovnog rastvora leka Zavicefta (finalne koncentracije 10 mg/mL ceftazidima), pripremljenog od 3 mL rekonstituisanog rastvora koji je izvučen iz bočice i dodat u 47 mL rastvarača.
| Uzrast i doza leka Zavicefta (mg/kg)1 | Telesna masa (kg) | Doza (mg ceftazidima) | Zapremina osnovnog rastvora (10mg/mL ceftazidima) koji se primenjuje (mL) |
| Odojčad rođena u | 3 | 90 | 9 |
| terminu (gestacija ≥ | 3,5 | 105 | 10,5 |
| 37 nedelja) od > 28 dana | 4 | 120 | 12 |
| do < 3 meseca | |||
| 4,5 | 135 | 13,5 | |
| ili | 5 | 150 | 15 |
| 5,5 | 165 | 16,5 | |
| Odojčad rođena pre | 6 | 180 | 18 |
| 6,5 | 195 | 19,5 | |
| termina > 44 nedelje do | |||
| 7 | 210 | 21 | |
| < 53 nedelje PMA | |||
| 7,5 | 225 | 22,5 | |
| 30 mg/kg ceftazidima | 8 | 240 | 24 |
| 0,8 | 16 | 1,6 | |
| 1 | 20 | 2 | |
| 1,2 | 24 | 2,4 | |
| Novorođenčad rođena u | 1,4 | 28 | 2,8 |
| 1,6 | 32 | 3,2 | |
| terminu (gestacija ≥ | |||
| 1,8 | 36 | 3,6 | |
| 37 nedelja) od rođenja do | |||
| 2 | 40 | 4 | |
| ≤ 28 dana | |||
| 2,2 | 44 | 4,4 | |
| ili | 2,4 | 48 | 4,8 |
| Novorođenčad rođena pre | 2,6 | 52 | 5,2 |
| 2,8 | 56 | 5,6 | |
| termina od 26 nedelja do | |||
| 3 | 60 | 6 | |
| ≤ 44 nedelje PMA | |||
| 3,5 | 70 | 7 | |
| 20 mg/kg ceftazidima | 4 | 80 | 8 |
| 4,5 | 90 | 9 | |
| 5 | 100 | 10 | |
| 5,5 | 110 | 11 | |
| 6 | 120 | 12 |
1 Samo na osnovu sadržaja ceftazidima.