Biktarvy® 50mg+200mg+25mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lek za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV

infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR20

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Biktegravir je inhibitor integraze (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) koji se vezuje na aktivnom mestu integraze i blokira korak prenosa lanca u integraciji retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je ključna za ciklus replikacije HIV-a. Biktegravir je aktivan protiv virusa HIV-1 i HIV-2.

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) i analog 2’-deoksicitidina. Emtricitabin se fosforiliše ćelijskim enzimima i gradi emtricitabin-trifosfat. Emtricitabin-trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugrađivanjem u virusni DNK HIV reverznom transkriptazom (RT), što dovodi do prekida DNK lanca. Emtricitabin je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NrRTI) i fosforoamidatni prolek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin-monofosfata).

Tenofoviralafenamid prodire u ćelije i zbog povećane stabilnosti plazme i unutarćelijske aktivacije hidrolizom od strane katepsina A, tenofoviralafenamid je efikasniji od tenofovirdizoproksila u ubacivanju tenofovira u mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (uključujući limfocite i druge ciljne ćelije HIV-a) i makrofage. Unutarćelijski tenofovir se zatim fosforiliše u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugrađivanjem u virusni DNK RT-om HIV-a, što dovodi do prekida DNK lanca. Tenofovir je aktivan protiv virusa HIV-1, HIV-2 i HBV.

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost biktegravira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim ćelijama i CD4+ T-limfocitima. Vrednosti 50% efikasne koncentracije (EC⁵⁰) za biktegravir bile su u rasponu od <0,05 do 6,6 nanoM. Proteinu prilagođeni EC⁹⁵ biktegravira bio je 361 nanoM (0,162 mikrogram/ml) za divlji tip virusa HIV-1. Biktegravir je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na HIV-1 grupu (M, N, O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC⁵⁰ vrednosti su bile u opsegu od <0,05 do 1,71 nanoM) i dejstvo na HIV-2 (EC⁵⁰ = 1,1 nanoM).

Antivirusna aktivnost emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, MAGI CCR5 ćelijskoj liniji i PBMC-ovima. EC⁵⁰ vrednosti za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 mikroM. Emtricitabin je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na HIV-1 podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC⁵⁰ vrednosti su bile u opsegu od 0,007 do 0,075 mikroM) i dejstvo na HIV-2 (EC⁵⁰ vrednosti su bile u opsegu od 0,007 do 1,5 mikroM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 podtipa B procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim ćelijama i CD4+ T-limfocitima. EC⁵⁰ vrednosti za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do

14,7 nanoM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na HIV-1 grupe (M, N, O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC⁵⁰ vrednosti su bile u opsegu od 0,10 do 12,0 nanoM) i dejstvo na HIV-2 (EC⁵⁰ vrednosti su bile u opsegu od 0,91 do 2,63 nanoM).

Rezistencija

In vitro

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na biktegravir izdvojeni su u ćelijskoj kulturi. U jednom izdvojenom skupu pojavile su se supstitucije aminokiselina M50I i R263K, a fenotipska osetljivost na biktegravir smanjena je 1,3, 2,2 i 2,9 puta za M50I, R263K, odnosno M50I + R263K. U drugom izdvojenom skupu pojavile su se supstitucije aminokiselina T66I i S153F a fenotipska osetljivost na biktegravir pomerena je 0,4, 1,9 i 0,5 puta za T66I, S153F, odnosno T66I + S153F.

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na emtricitabin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi i imali su M184V/I mutacije u HIV-1 RT-u.

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na tenofoviralafenamid izdvojeni su u ćelijskoj kulturi i imali su K65R mutaciju u RT-i HIV-1; pored toga, K70E mutacija u RT-i HIV-1 uočena je kao prolazna pojava.

HIV-1 izolati sa K65R mutacijom imaju neznatno smanjene osetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin. Studije selekcije in vitro otpornosti na lek sa tenofoviralafenamidom pokazale su razvoj snažne otpornosti nakon proširene kulture.

In vivo

Kod pacijenata koji ranije nisu lečeni (studije GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. nedelje dvostruko slepe faze ili tokom 96 nedelja faze otvorenog produžetka, nijedan pacijent koji je dobijao lek Biktarvy, sa HIV-1 RNK ≥ 200 kopija/ml u trenutku potvrđenog virološkog neuspeha ili prevremenog

obustavljanja uzimanja studijskog leka, nije imao HIV-1 sa genotipskom ili fenotipskom otpornošću koja je nastala tokom terapije na biktegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid u populaciji za finalnu analizu otpornosti (n = 11 sa podacima). Na početku učešća u studiji, jedan pacijent koji ranije nije lečen imao je već postojeće INSTI mutacije Q148H + G140S povezane sa otpornošću i imao je HIV-1 RNK < 50 kopija/ml od

4. nedelje do 144. nedelje. Pored toga, 6 pacijenata je imalo postojeću INSTI mutaciju T97A povezanu sa otpornošću; svi su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u 144. nedelji ili prilikom poslednje kontrole.

Kod virusno suprimiranih pacijenata (studije GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878), nijedan pacijent koji je dobijao lek Biktarvy, sa HIV-1 RNK ≥ 200 kopija/ml u trenutku potvrđenog virološkog neuspeha, u 48. nedelji ili u trenutku prevremenog obustavljanja uzimanja studijskog leka, nije imao HIV-1 sa genotipskom ili fenotipskom otpornošću na biktegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid nastalom tokom lečenja u populaciji za završnu analizu otpornosti (n = 2).

Unakrsna rezistencija

Osetljivost na biktegravir testirana je na 64 INSTI rezistentna klinička izolata (20 sa jednom supstitucijom i 44 sa 2 ili više supstitucija). Od ovih, svi pojedinačni i dvostruki izolati sa mutacijama bez Q148H/K/R i 10 od 24 izolata sa Q148H/K/R sa dodatnim supstitucijama povezanim sa INSTI rezistencijom imali su ≤2,5 puta smanjenu osetljivost na biktegravir; >2,5 puta smanjena osetljivost na biktegravir otkrivena je kod 14 od 24 izolata koji su sadržali G140A/C/S i Q148H/R/K supstitucije u integrazi. Od ovih, 9 od 14 izolata imalo je dodatne mutacije na L74M, T97A ili E138A/K. U zasebnoj studiji, mutacije usmerene na lokaciju sa G118R i T97A+G118R imale su 3,4, odnosno 2,8 puta smanjenu osetljivost na biktegravir. Relevantnost ovih podataka o in vitro unakrsnoj rezistenciji tek treba da se utvrdi u kliničkoj praksi.

Biktegravir je pokazao ekvivalentno antivirusno dejstvo na 5 HIV-1 mutiranih klonova otpornih na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), 3 otporna na NRTI i 4 otporna na inhibitor proteaze (engl. protease inhibitor, PI) u poređenju sa sojem divljeg tipa.

Virusi otporni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Mutacije K65R i K70E su dovele do smanjene osetljivosti na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržana je osetljivost na zidovudin. HIV-1 sa multinukleozidnom rezistencijom sa T69S mutacijom sa dvostrukim umetanjem ili kompleksom Q151M mutacije, uključujući K65R, pokazao je smanjenu osetljivost na tenofoviralafenamid.

Klinički podaci

Efikasnost i bezbednost leka Biktarvy kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom koji nisu prethodno lečeni bazirani su na podacima iz perioda od 48 nedelja i 144 nedelje iz dve randomizovane, dvostruko slepe studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645). Pored toga, dostupni su podaci o efikasnosti i bezbednosti kod odraslih osoba koje su dobijale lek Biktarvy u sklopu otvorenog lečenja tokom dodatnih 96 nedelja nakon 144. nedelje u opcionalnoj fazi produžetka ovih studija (n = 1025).

Efikasnost i bezbednost leka Biktarvy kod virusno suprimiranih odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom bazirani su na podacima iz perioda od 48 nedelja iz randomizovane, dvostruko slepe studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1844 (n = 563); i randomizovane, otvorene studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1878 (n = 577).

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji nisu prethodno lečeni

U studiji GS-US-380-1489 pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su dobijale ili kombinaciju biktegravir/emtricitabin/tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) ili kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) jednom dnevno. U studiji GS-US-380-1490 pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su dobijale ili kombinaciju B/F/TAF (n = 320) ili dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid (50+200/25 mg) (n = 325) jednom dnevno.

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 srednja starost je bila 35 godina (opseg 18–77), 89% su bili muškarci, 58% ispitanika su bili bele rase, 33% crne rase, a 3% Azijati. Dvadeset četiri procenta (24%) pacijenata identifikovani su kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Prevalenca različitih podtipova bila je uporediva za sve tri terapijske grupe, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 11% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Srednja osnovna RNK HIV-1 u plazmi bila je 4,4 log¹⁰ kopija/ml (opseg 1,3–6,6). Srednji osnovni broj ćelija CD4+ bio je 460 ćelija/mm³ (opseg 0–1636), a 11% je imalo broj ćelija CD4+ manji od 200 ćelija/mm³. Osamnaest procenata pacijenta imalo je osnovna virusna opterećenja veća od 100000 kopija/ml. U obe studije, pacijenti su bili stratifikovani prema osnovnoj RNK HIV-1 (manje od ili jednako 100000 kopija/ml, više od 100000 kopija/ml do manje od ili jednako 400000 kopija/ml ili više od 400000 kopija/ml) prema broju CD4+ ćelija (manje od 50 ćelija/mikrolitar, 50–199 ćelija/mikrolitar ili više od ili jednako 200 ćelija/mikrolitar) i po regionima (u SAD ili van SAD).

Ishodi terapije u studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 u 48. i 144. nedelji predstavljeni su u tabeli 3.

Tabela 3: Objedinjni virusološki ishodi studija GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 u 48.^a i 144.^b nedelji

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofoviralafenamid

1. Vremenski okvir 48. nedelje bio je između 295. dana i 378. dana (uključujući te dane).

2. Vremenski okvir 144. nedelje bio je između 967. dana i 1050. dana (uključujući te dane).

3. Objedinjeno iz studije GS-US-380-1489 (n = 314) i studije GS-US-380-1490 (n = 320).

4. Studija GS-US-380-1489.

5. Studija GS-US-380-1490.

6. Obuhvata pacijente koji su imali ≥50 kopija/ml u vremenskom okviru 48. ili 144. nedelje; pacijente koji su ranije prekinuli terapiju zbog nedostatka ili prestanka efikasnosti (n = 0); pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji ne uključuju neželjene događaje (engl. adverse event, AE), smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti (B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, u 48. odnosno 144. nedelji) i koji su u vreme prekida imali vrednost virusa ≥50 kopija/ml.

7. Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja ili smrti u bilo kom trenutku od 1. dana i u celom vremenskom okviru ako je to rezultiralo bez virusoloških podataka o terapiji tokom navedenog vremenskog okvira.

8. Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, prekinuto je praćenje, itd.

Kombinacija B/F/TAF nije bila inferiorna u dostizanju RNK HIV-1 <50 kopija/ml i u 48. i 144. nedelji u poređenju sa kombinacijom abakavir/dolutegravir/lamivudin, odnosno sa terapijom dolutegravirom + emtricitabinom/tenofoviralafenamidom. Ishodi terapije između terapijskih grupa bili su slični za sve podgrupe prema starosti, polu, rasi, osnovnom virusnom opterećenju, odnosno broju CD4+ ćelija i regijama.

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, srednje povećanje u odnosu na osnovnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 144. nedelji bilo je 288, 317 i 289 ćelija/mm³ u objedinjenim B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin, odnosno dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid grupama.

U opcionalnoj 96-nedeljnoj fazi otvorenog produžetka studija GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, postignute su i održavale su se visoke stope virusološke supresije.

Virusološki suprimirani pacijenti inficirani virusom HIV-1

U studiji GS-US-380-1844, efikasnost i bezbednost prevođenja sa režima dolutegravir + abakavir/lamivudin ili abakavir/dolutegravir/lamivudin na kombinaciju B/F/TAFprocenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji na virusološki suprimiranim (RNK HIV-1 <50 kopija/ml) odraslim osobama inficiranim virusom HIV-1 (n = 563). Pacijenti su morali prethodno da budu stabilno suprimirani (RNK

HIV-1 <50 kopija/ml) na svom osnovnom režimu najmanje 3 meseca pre uključivanja u studiju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 na one koji su prevedeni na kombinaciju B/F/TAF na početku (n = 282) ili su ostali na svom osnovnom antiretrovirusnom režimu (n = 281). Pacijenti su prosečno bili stari 45 godina (opseg 20–71); 89% njih su bili muškarci, 73% bele rase, a 22% crne rase. Sedamnaest procenata (17%) pacijenata identifikovali su kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Rasprostranjenost različitih podtipova virusa HIV-1 bila je uporediva između terapijskih grupa, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 5% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Srednji početni broj CD4+ ćelija bio je 723 ćelije/mm³ (opseg 124–2444).

U studiji GS-US-380-1878, efikasnost i bezbednost prevođenja sa režima ili abakavir/lamivudin ili emtricitabin/tenofovirdisoproksil-fumarat (200/300 mg) plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobocistatom ili ritonavirom) na kombinaciju B/F/TAF procenjivani su u randomizovanoj, otvorenoj studiji virusološki suprimiranih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (n = 577). Pacijenti su morali da budu stabilno suprimirani na svom osnovnom režimu najmanje 6 meseci i nisu smeli da budu ranije lečeni nijednim lekom iz grupe INSTI. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 na one koji su prevedeni na kombinaciju B/F/TAF (n = 290) ili su ostali na svom osnovnom antiretrovirusnom režimu (n = 287). Pacijenti su prosečno bili stari 46 godina (opseg 20–79), 83% njih su bili muškarci, 66% bele rase, a 26% crne rase. Devetnaest procenata (19%) pacijenata identifikovali su se kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednji početni broj CD4+ ćelija bio je 663 ćelije/mm³ (opseg 62–2582). Prevalenca različitih podtipova bila je uporediva za sve tri terapijske grupe, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 11% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Pacijenti su bili stratifikovani prema ranijem režimu terapije. Na skriningu, 15% pacijenata je dobijalo kombinaciju abakavir/lamivudin plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobicistatom ili ritonavirom), a 85% pacijenata je dobijalo kombinaciju emtricitabin/tenofovirdisoproksil-fumarat plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobicistatom ili ritonavirom).

Ishodi terapije u studijama GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 u 48. nedelji predstavljeni su u tabeli 4.

Tabela 4: Virusološki ishodi studija GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 u 48. nedelji^a

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

1. Vremenski okvir 48. nedelje bio je između 295. dana i 378. dana (uključujući te dane).

2. Obuhvata pacijente koji su imali ≥50 kopija/ml u vremenskom okviru 48. nedelje; pacijente koji su ranije prekinuli terapiju zbog nedostatka ili prestanka efikasnosti; pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu nedostatak ili prestanak efikasnosti i koji su u trenutku prekida imali vrednost virusa ≥50 kopija/ml.

3. Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, prekinuto je praćenje, itd.

Kombinacija B/F/TAF nije bila inferiorna u odnosu na kontrolni režim u obe studije. Ishodi lečenja između terapijskih grupa bili su slični za sve podgrupe prema starosti, polu, rasi i regiji.

U studiji GS-US-380-1844, srednja promena u odnosu na početnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je -31 ćelija/mm³ kod pacijenata koji su prevedeni na B/F/TAF i 4 ćelije/mm³ kod pacijenata koji su ostali na režimu abakavir/dolutegravir/lamivudin. U studiji GS-US-380-1878, srednja promena u odnosu na početnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je 25 ćelija/mm³ kod pacijenata koji su prevedeni na B/F/TAF i 0 ćelija/mm³ kod pacijenata koji su ostali na svom osnovnom režimu.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom HIV i HBV

Broj pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om lečenih kombinacijom B/F/TAF je ograničen. U studiji GS-US-380-1490, 8 pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV/HBV na početku studije randomizovano je u grupu koja je dobijala B/F/TAF. U 48. nedelji, 7 pacijenata je bilo HBV suprimirano (DNK HBV <29 IJ/ml) i imalo je RNK HIV-1 <50 kopija/ml. Jedan pacijent nije imao podatke za DNK HBV u 48. nedelji. U 144. nedelji, 5 pacijenata je bilo HBV suprimirano i imalo je RNK HIV-1 <50 kopija/ml. Troje pacijenata nije imalo podatke o DNK HBV u 144. nedelji (1 izgubljen za praćenje od 48. nedelje, 1 izgubljen za praćenje nakon 72. nedelje, a 1 izgubljen za praćenje nakon 120. nedelje).

U studiji GS-US-380-1878, u 48. nedelji, 100% (8/8) pacijenata sa istovremenom HIV/HBV infekcijom na početku studije u grupi B/F/TAF zadržalo je DNK HBV <29 IJ/ml (nedostaje = isključena analiza) i RNK HIV <50 kopija/ml.

Trudnoća

U studiji GS-US-380-5310 su procenjivani farmakokinetika, efikasnost i bezbednost B/F/TAF primenjivanog jednom dnevno, u otvorenom kliničkom ispitivanju kod virusološki suprimiranih odraslih trudnica sa virusom HIV-1 od drugog ili trećeg trimestra do posle porođaja (n = 33). Sve 32 odrasle učesnice koje su dovršile ispitivanje održale su supresiju virusa tokom trudnoće, prilikom porođaja i tokom 18 nedelja posle porođaja. Medijana (Q1, Q3) broja CD4+ ćelija na početku studije bila je 558 (409, 720) ćelija/mikrolitar, a medijana (Q1, Q3) promene broja CD4+ ćelija od početka studije do 12. nedelje posle porođaja bila je 159 (27, 296) ćelija/mikrolitar. Svih 29 novorođenčadi koja su učestvovala imala su negativne rezultate, odnosno prisustvo virusa HIV 1 nije se moglo otkriti PCR testom prilikom rođenja i/ili od 4. do 8. nedelje starosti.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju GS-US-380-1474 procenjivane su farmakokinetika, bezbednost i efikasnost B/F/TAF kod virusološki suprimirane dece i adolescenata s HIV-om uzrasta od 12 do < 18 godina (≥ 35 kg) (n = 50), uzrasta od 6 do < 12 godina (≥ 25 kg) (n = 50) i uzrasta od ≥ 2 godine (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).

Kohorta 1: virusološki suprimirani adolescenti (n = 50; od 12 do < 18 godina; ≥ 35 kg)

Srednja vrednost uzrasta pacijenata u kohorti 1 iznosila je 14 godina (opseg: od 12 do 17), a srednja vrednost telesne mase na početku ispitivanja iznosila je 51,7 kg (opseg: od 35 do 123), 64% ispitanika bilo je ženskog pola, 27% bili su Azijci, a 65% crne rase. Na početku ispitivanja, medijana broja ćelija CD4+ iznosila je 750 ćelija/mm³ (opseg: od 337 do 1207), dok je medijana procenta CD4+ iznosila 33% (opseg: od 19% do 45%).

Nakon prelaska na B/F/TAF, 98% (49/50) pacijenata u kohorti 1 i dalje je bilo suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 48. nedelji. Srednja vrednost promene u odnosu na početni broj ćelija CD4+ iznosila je u 48. nedelji ˗22 ćelije/mm³. Dva ispitanika od njih 50 ispunila su kriterijume za uključivanje u populaciju za analizu rezistencije do 48. nedelje. Do 48. nedelje nije zabeležena rezistencija na B/F/TAF nastala tokom terapije.

Kohorta 2: virusološki suprimirana deca (n = 50; od 6 do < 12 godina; ≥ 25 kg)

Srednja vrednost uzrasta pacijenata u kohorti 2 iznosila je 10 godina (opseg: od 6 do 11), a srednja vrednost telesne mase na početku ispitivanja iznosila je 31,9 kg (opseg: od 25 do 69), 54% ispitanika bilo je ženskog pola, 22% bili su Azijci, a 72% crne rase. Na početku ispitivanja, medijana broja ćelija CD4+ iznosila je 898 ćelija/mm³ (opseg: od 390 do 1991), dok je medijana procenta CD4+ iznosila 37% (opseg: od 19% do 53%).

Nakon prelaska na B/F/TAF, 98% (49/50) pacijenata u kohorti 2 i dalje je bilo suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 48. nedelji. Srednja vrednost promene u odnosu na početni broj ćelija CD4+ iznosila je u 48. nedelji ˗40 ćelija/mm³. Nijedan pacijent nije ispunio uslove za analizu rezistencije do 48. nedelje.

Kohorta 3: virusološki suprimirana deca (n = 22; ≥ 2 godine; ≥ 14 kg do < 25 kg)

Srednja vrednost uzrasta pacijenata u kohorti 3 iznosila je 5 godina (opseg: od 3 do 9), a srednja vrednost telesne mase na početku ispitivanja iznosila je 18,8 kg (opseg: od 14 do 24), 50% ispitanika bilo je ženskog

pola, 23% bili su Azijci, a 73% crne rase. Na početku ispitivanja, medijana broja ćelija CD4+ iznosila je 962 ćelije/mm³ (opseg: od 365 do 1986), dok je medijana procenta CD4+ iznosila 32% (opseg: od 24% do 46%).

Nakon prelaska na B/F/TAF, 91% (20/22) pacijenata u kohorti 3 i dalje je bilo suprimirano (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. nedelji. Srednja vrednost promene u odnosu na početni broj ćelija CD4+ iznosila je u 24. nedelji ˗126 ćelija/mm³, dok je srednja vrednost promene u odnosu na početni procenat ćelija CD4+ u 24. nedelji iznosila 0,2% (opseg: od -7,7% do 7,5%). Nijedan pacijent nije ispunio uslove za analizu rezistencije do 24. nedelje.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata studija sa lekom Biktarvy u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju infekcije humanim virusom HIV-1 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Biktegravir se resorbuje nakon oralne upotrebe sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 2,0–4,0 sata nakon primene B/F/TAF. U zavisnosti od uzimanja obroka, primena kombinacije B/F/TAF sa ili umereno masnim (~600 kcal, 27% masti) ili veoma masnim obrokom (~800 kcal, 50% masti) dovela je do povećanja AUC biktegravira (24%). Ova umerena promena se ne smatra klinički značajnom, i kombinacija B/F/TAF se može davati uz hranu ili nezavisno od nje.

Nakon oralne upotrebe kombinacije B/F/TAF uz hranu ili nezavisno od nje kod odraslih inficiranih virusom HIV-1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze biktegravira bile su

C^max = 6,15 mikrogram/ml (22,9%), AUC^tau = 102 mikrogram•h/ml (26,9%) i C^trough = 2,61 mikrogram/ml

(35,2%).

Emtricitabin se brzo i u velikom obimu resorbuje nakon oralnog uzimanja sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 1,5–2,0 sata nakon primene kombinacije B/F/TAF. Srednja apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz tvrdih kapsula od 200 mg bila je 93%. Nije bilo uticaja na sistemsku izloženost emtricitabinu kada je emtricitabin uziman sa hranom, a kombinacija B/F/TAF se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje.

Nakon oralne upotrebe kombinacije B/F/TAF uz hranu ili nezavisno od nje kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze emtricitabina bile su C^max = 2,13 mikrogram/ml (34,7%), AUC^tau = 12,3 mikrogram•h/ml (29,2%) i C^trough = 0,096

mikrogram/ml (37,4%).

Tenofoviralafenamid se brzo resorbuje nakon oralnog uzimanja sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 0,5–2,0 sata nakon primene kombinacije B/F/TAF. U zavisnosti od uzimanja obroka, primena tenofoviralafenamida sa umereno masnim obrokom (~600 kcal, 27% masti) i veoma masnim obrokom (~800 kcal, 50% masti) dovela je do povećanja parametra AUC^last za 48%, odnosno 63%. Te umerene promene se ne smatraju klinički značajnima i kombinacija B/F/TAF se može davati uz hranu ili nezavisno od nje.

Nakon oralne upotrebe B/F/TAF uz hranu ili nezavisno od nje kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze tenofoviralafenamida bile su

C^max = 0,121 mikrogram/ml (15,4%) i AUC^tau = 0,142 mikrogram•h/ml (17,3%). Distribucija

Vezivanje biktegravira za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je >99% (slobodna frakcija

~0,25%). Odnos koncentracije biktegravira u humanoj krvi i plazmi u in vitro uslovima bio je 0,64.

Vezivanje emtricitabina za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je <4% i nezavisno od koncentracije izvan opsega od 0,02 mikrogram/ml do 200 mikrogram/ml. Kod maksimalne koncentracije u plazmi, srednji odnos koncentracije emtricitabina u plazmi i krvi bio je ~1,0, a srednji odnos koncentracije emtricitabina u spermi i plazmi bio je ~4,0.

Vezivanje tenofovira za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je <0,7% i nezavisno od koncentracije izvan opsega od 0,01 mikrogram/ml –25 mikrogram/ml. Ex vivo vezivanje tenofoviralafenamida za proteine u humanoj plazmi u uzorcima prikupljenim tokom kliničkih studija bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put klirensa biktegravira kod ljudi. In vitro studije fenotipizacije pokazale su da biktegravir primarno metabolišu CYP3A i UGT1A1. Nakon oralne upotrebe jedne doze [¹⁴C]-biktegravira,

~60% doze iz fecesa sadržalo je nepromenjeno osnovno jedinjenje leka, desfluoro-hidroksi-BIC-cistein-konjugat i druge manje oksidativne metabolite. Trideset pet procenata doze izlučeno je preko urina i sastojalo se u najvećoj meri od glukuronida biktegravira i drugih manjih oksidativnih metabolita i njihovih konjugata faze II. Bubrežni klirens nepromenjenog osnovnog jedinjenja leka bio je minimalan.

Nakon primene [¹⁴C]-emtricitabina, kompletna doza emtricitabina izlučena je preko urina (~86%) i fecesa (~14%). Trinaest procenata doze izlučeno je preko urina kao tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina obuhvata oksidaciju komponente tiol čime se grade 3’-sulfoksid diastereomeri (~9% doze) i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom čime se gradi 2’-O-glukuronid (~4% doze). Nisu identifikovani nikakvi drugi metaboliti.

Metabolizam je glavni put eliminacije za tenofoviralafenamid kod ljudi, metaboliše se >80% oralne doze. In vitro studije su pokazale da katepsin A metaboliše tenofoviralafenamid u tenofovir (glavni metabolit) u PBMC-ovima (uključujući limfocite i druge ciljne ćelije HIV-a) i makrofagama, a karboksilesteraza-1 u hepatocitima. In vivo, tenofoviralafenamid se hidrolizuje unutar ćelija i gradi tenofovir (glavni metabolit), koji se fosforiliše u aktivan metabolit, tenofovir-difosfat. U kliničkim studijama sa ljudima, 25 mg oralne doze tenofoviralafenamida dovelo je do koncentracija tenofovir-difosfata >4 puta veće u PBMC-ima i >90% manje koncentracije tenofovira u plazmi u poređenju sa oralnom dozom od 245 mg tenofovirdisoproksila.

Eliminacija

Biktegravir se primarno eliminiše metabolizmom u jetri. Bubrežna ekskrecija nepromenjenog biktegravira je zanemarljiv put izlučivanja (~1% doze). Poluvreme eliminacije biktegravira u plazmi bilo je 17,3 sati.

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega i glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Poluvreme eliminacije emtricitabina u plazmi bilo je približno 10 sati.

Tenofoviralafenamid se eliminiše nakon metabolizma tenofovira. Tenofoviralafenamid i tenofovir imaju medijanu poluvremena elminacije u plazmi od 0,51, odnosno 32,37 sati. Tenofovir se eliminiše preko bubrega i glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je zanemarljiv put eliminacije, sa manje od 1% doze koja se eliminiše preko urina.

Linearnost

Farmakokinetika višestrukih doza biktegravira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg. Farmakokinetika višestrukih doza emtricitabina proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 mg do 200 mg. Izloženost tenofoviralafenamidu proporcionalna je dozi u rasponu doza od 8 mg do 125 mg.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene klinički značajne promene u farmakokinetici biktegravira kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije proučavana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre; međutim, emtricitabin se ne metaboliše u značajnoj meri putem enzima jetre, pa bi uticaj na oštećenje funkcije jetre trebalo da bude ograničen. Klinički značajne promene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegovog metabolita tenofovira nisu uočene kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Teško oštećenje funkcije bubrega (procenjeni klirens kreatinina ≥15 i <30 ml/min)

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici biktegravira, tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjen CrCl ≥15 ml/min i

<30 ml/min) u studijama faze I. U zasebnoj studiji faze I samo emtricitabina, srednja vrednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min) (33,7 mikrogram•h/ml) nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega (11,8 mikrogram•h/ml). Bezbednost leka Biktarvy nije ustanovljena kod ispitanika sa procenjenim klirensom kreatinina ≥15 ml/min i <30 ml/min.

Završni stadijum bolesti bubrega (procenjeni klirens kreatinina <15 ml/min)

Izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod 12 pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega (procenjeni CrCl <15 ml/min) na hroničnoj hemodijalizi koji su primali emtricitabin + tenofoviralafenamid u kombinaciji sa elvitegravirom + kobicistatom kao kombinovanu tabletu fiksne doze u studiji GS-US-292-1825 bile su značajno veće nego kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega na hroničnoj hemodijalizi u poređenju sa onima sa očuvanom funkcijom bubrega. U fazi produžetka studije GS-US-292-1825, uočen je manji C^trough biktegravira kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega koji su primali lek Biktarvy u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, ali ta razlika se nije smatrala klinički značajnom. Nisu uočene dodatne neželjene reakcije kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega na hroničnoj hemodijalizi u ovoj studiji (videti odeljak 4.8).

Ne postoje farmakokinetički podaci za biktegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega (procenjeni CrCl <15 ml/min) koji nisu na hroničnoj hemodijalizi. Bezbednost leka Biktarvy nije utvrđena kod tih pacijenata.

Starost, pol i rasa

Farmakokinetika biktegravira, emtricitabina i tenofovira nisu potpuno procenjene kod starijih osoba

(≥65 godina starosti). Analize populacije na osnovu objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz studija na odraslim ispitanicima nisu utvrdile nikakve klinički značajne razlike vezane za starost, pol ili rasu pri izlaganju biktegraviru, emtricitabinu ili tenofoviralafenamidu.

Pedijatrijska populacija

Srednja vrednost C^max za biktegravir i izloženosti emtricitabinu i tenofoviralafenamidu (AUC i/ili C^max), postignute kod 50-oro dece uzrasta od 6 do < 12 godina (≥ 25 kg) koja su primala dozu B/F/TAF-a od 50 mg/200 mg/25 mg, kao i kod 22 deteta uzrasta ≥ 2 godine (≥ 14 do < 25 kg) koja su primala dozu B/F/TAF-a od 30 mg/120 mg/15 mg, u ispitivanju GS-US-380-1474 uglavnom su bile veće nego izloženosti kod odraslih. Izloženosti biktegraviru, emtricitabinu, tenofoviralafenamidu i tenofoviru kod dece, adolescenata i odraslih prikazane su u tabeli 5.

Tabela 5: Izloženosti biktegraviru, emtricitabinu, tenofoviralafenamidu i tenofoviru kod dece, adolescenata i odraslih

BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidfumarat; TFV = tenofovir NP = nije primenljivo; %CV = procenat koeficijenta varijacije

Podaci su prikazani kao srednja vrednost (%CV).

a Intenzivni farmakokinetički podaci iz ispitivanja GS-US-380-1474.

b Intenzivni farmakokinetički podaci iz ispitivanja GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 za farmakokinetiku izloženosti BIC-u, FTC-u i TAF-u i populacioni farmakokinetički podaci iz ispitivanja GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 za farmakokinetiku izloženosti TFV-u.

1. n = 11

2. n = 24

3. n = 22

4. n = 23

5. n = 75

6. n = 74

7. n = 841

Trudnoća

Izloženosti biktegraviru, emtricitabinu i tenofoviralafenamidu u plazmi bile su manje tokom trudnoće u odnosu na period posle porođaja, dok su izloženosti tokom postporođajnog perioda bile u načelu veće nego kod odraslih pacijentkinja koje nisu trudne (Tabela 6). Izloženosti između drugog i trećeg trimestra trudnoće su bile uglavnom slične; izloženosti su uglavnom bile slične i između 6. i 12. nedelje posle porođaja. Na osnovu odnosa između izloženosti i odgovora za biktegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid, promene u izloženosti tokom trudnoće ne smatraju se klinički značajnim; međutim, preporučuje se specifično prilagođavanje doze kod istovremene primene oralnih lekova ili dodataka ishrani koji sadrže polivalentne katjone kod trudnih pacijentkinja (videti odeljak 4.5).

Tabela 6: Farmakokinetčki parametri za biktegravir, emtricitabin i tenofoviralafenamid u stanju dinamičke ravnoteže kod virusološki suprimiranih trudnica saHIV infekcijom u trećem trimestru i

12. nedelji posle porođaja u odnosu na ranije podatke za odrasle osobe zaražene virusom HIV-1 koje nisu bile trudne

CV = koeficijent varijacije (engl. Coefficient of Variation); NP = Nema podataka

1. Izračunato korekcijom individualnih procena za AUC^tau za % nevezane frakcije.

2. Iz populacione farmakokinetičke analize u ispitivanjima 1489, 1490, 1844 i 1878; N = 1193.

3. Iz intenzivne farmakokinetičke analize u ispitivanjima 1489, 1490, 1844 i 1878; N = 77.

4. Iz populacione farmakokinetičke analize u ispitivanjima 1489 i 1490; N = 486.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna (E460) Kroskarmeloza-natrijum (E468) Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga tablete

Opadry II Brown 85F165072 sastava: Polivinilalkohol (E203)

Titan-dioksid (E171) Polietilenglikol (E1521) Talk (E553b)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenu. Ne koristite ako je zaštitna folija na otvoru boce oštećena ili nedostaje.

Bela boca sa 30 film tableta od polietilena velike gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog zaštitnom aluminijumskom folijom koja se aktivira indukcijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gela i poliestarsku vatu.

Kartonska kutija koja sadrži 1 bocu sa 30 film tableta.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.