Pallorin® Combo 5mg+1.25mg+10mg film tableta

Lek Pallorin Combo je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan primenom kombinacije perindopril/indapamid i amlodipin, uzetim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna film tableta leka Pallorin Combo dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre doručka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titriranje bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

< 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Pallorin Combo u dozama od 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg. Preporučuje se da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije.

Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Pallorin Combo je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Pallorin Combo treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Pallorin Combo u skladu sa njihovom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Pallorin Combo kod dece i adolescenata nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Pacijenti na dijalizi;

• Pacijenti sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);

• Umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Pallorin Combo koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Pallorin Combo 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg);

• Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

• Hereditarni/idiopatski angioedem;

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Hepatična encefalopatija;

• Teško oštećenje funkcije jetre;

• Hipokalemija;

• Teška hipotenzija;

• Šok, uključujući i kardiogeni šok;

• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena);

• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;

• Istovremena primena leka Pallorin Combo sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

• Istovremena primena sa terapijom sakubitril/valsartanom. Primena leka Pallorin Combo se ne sme započeti ranije od 36 sati nakon uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza arterija bubrega ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenjiva na lek Pallorin Combo kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji

mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku lečenja. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primeniti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjen rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pacijenata crne rase češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase, koja uzima ACE inhibitore.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sakubitril/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima.

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibiliizaciji, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 h pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilacija.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®) uz istovremenu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbednosni profil u trudnoći. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Hepatična encefalopatija

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati hepatičnu encefalopatiju koja može progredirati do hepatične kome, naročito u slučajevima disbalansa elektrolita. U tom slučaju, primena diuretika se mora momentalno prekinuti.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Posebne predostrožnosti za primenu

Funkcija bubrega

• U slučajevima teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

• Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Pallorin Combo koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Pallorin Combo u dozama od 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg). Kod izvesnog broja pacijenata sa hipertenzijom, bez prethodno postojećih jasnih lezija bubrega, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju

  bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

  Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Insuficijencija bubrega je uglavnom zabeležena kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu bubrežne arterije.

  Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze bubrežnih arterija, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema tokom primene perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze bubrežne arterije, kongestivne insuficijencije srca ili ciroze sa edemima i ascitesom.

  Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje koncentracije kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka. U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti manjim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle).

  Kod starijih pacijenata koncentraciju kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzme u obzir životna dob, telesna masa i pol pacijenta.

  Hipovolemija, koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

• Pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom insuficijencije bubrega.

• Dejstvo leka Pallorin Combo nije testirano kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, doze leka Pallorin Combo treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

  Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisustvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi.

  Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju izotoničnog fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

• Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno ispitivanje. Ispitivanje bi trebalo češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9).

• Svaka terapija diureticima može izazivati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

  Koncentracije kalijuma:

• Kombinacija indapamida sa perindoprilom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.

• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamene za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), naročito antagoniste aldosterona i blokatore angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad sa smrtnim ishodom aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore, uz praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkciju bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna, treba je sprovoditi uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

• Smanjenje koncentracije kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može dovesti do poremećaja mišića. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize, uglavnom povezane sa ozbiljnom hipokalemijom. Rizik od smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kao što su stariji i/ili slabo uhranjeni pacijenti, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de pointes, koji mogu dovesti do smrtnog ishoda.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi u prvoj nedelji terapije. Ukoliko su zabeležene male koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati. Hipokalemija povezana sa niskom koncentracijom magnezijuma može biti otporna na lečenje dok se ne koriguje koncentracija magnezijuma u serumu.

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Dokazano je da tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezemije (vidite odeljke 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je hirurška revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzjom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Pallorin Combo propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna insuficijencija bubrega koja je reverzibilna kada se terapija obustavi.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija:

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom se moraju oprezno lečiti.

U dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to sa smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom izlaznog trakta leve komore.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom. U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajno za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je niska koncentracija kalijuma.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente koji nisu pripadnici crne rase, verovatno zbog učestalije pojave smanjene vrednosti renina kod pacijenata crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurška intervencija/anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek koji ima potencijal za izazivanje hipotenzije.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljivo praćenje pacijenta.

Dejstvo leka Pallorin Combo kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Pallorin Combo je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre trebaju uzimati uz oprez.

Mokraćna kiselina:

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Stariji pacijenti:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Lekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja može dovesti do horoidalnog izliva sa gubitkom vidnog polja, prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo, potrebno je prekinuti lečenje što je pre moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, treba razmotriti potrebu za hitnom medicinskom ili hirurškom intervencijom. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključiti istoriju alergija na sulfonamide ili penicilin.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može izazvati pozitivnu reakciju na doping testovima.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema:

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena kombinacije sakubitril/valsartan se ne sme započeti do navršenih 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako se terapija sakubitril/valsartanom prekine, lečenje perindoprilom može da se započne tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) takođe može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata koji se leče lekom Pallorin Combo može doći do hiperkalemije. Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/ sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim može da deluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Shodno tome, ne preporučuje se istovremena primena leka Pallorin Combo sa gore navedenim lekovima. Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se oprez, kao i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalna terapija:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

perindopril/ indapamid

litijum Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba kombinacije perindoprila i indapamida uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo pratiti koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

perindopril aliskiren Kod pacijenata koji nemaju dijabetes ili oštećenje funkcije bubrega, rizik

od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin II receptora

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporedna primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti

odeljak 4.4).

estramustin Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid...), kalijum (soli)

Hiperkalemija (potencijalno smrtonosna) naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti „Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez“.

amlodipin dantrolen (infuzija) Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i

kardiovaskularni kolaps povezane sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i i.v. dantrolena. Usled rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u lečenju maligne hipertermije.

grejpfrut ili sok od grejpfruta

Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim dejstvom smanjenja krvnog pritiska.

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez:

perindopril/ indapamid

baklofen Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

nesteroidni antiinflamatorni

lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

perindopril antidijabetici (insulin,

oralni hipoglikemici)

diuretici koji ne štede kalijum

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo,

COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL mogu dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga. Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulin ili oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom.

Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila.

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diuretikom mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum. U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

indapamid lekovi koji izazivaju

torsades de pointes

amfotericin B (i.v. način primene), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi kardiotonični glikozidi

U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca, a potom jednom mesečno.

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su (ali nisu ograničeni na):

• antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki antipsihotici: fenotiazini (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali antipsihotici (npr. pimozid);

• drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin,

i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin).

Prevencija male koncentracije kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT intervala.

Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulativne laksative.

Hipokalemija i/ili hipomagnezemija potenciraju toksično dejstvo kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma i magnezijuma u plazmi, EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

alopurinol Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja incidence reakcija preosetljivosti na alopurinol.

amlodipin induktori CYP3A4 Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije

amlodipina u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti prilagođavanje doze, kako tokom, tako i nakon istovremene primene sa lekovima koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion).

inhibitori CYP3A4 Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antigljivični lekovi, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti naglašeniji kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se amlodipin primenjuje sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

simvastatin Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa

80 mg simvastatina je dovela do povećanja bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju

amlodipin trebalo ograničiti na 20 mg na dan.

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje primena leka Pallorin Combo se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće. Lek Pallorin Combo je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Pallorin Combo se ne preporučuje tokom dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Pallorin Combo, mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom:

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori primenjivani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta. Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Primena leka Pallorin Combo se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodpina na odojče nije poznato.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: hipokalemija, vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primećena su sledeće neželjene reakcije, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Tokom ispitivanja faze II i III upoređujući indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je dejstvo indapamida zavisno od doze:

• Indapamid u dozi od 1,5 mg: Koncentracija kalijuma u plazmi < 3,4 mmol/L zabeležena je kod 10% pacijenata, a < 3,2 mmol/L kod 4% pacijenata posle 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,23 mmol/L.

• Indapamid u dozi od 2,5 mg: Koncentracija kalijuma u plazmi < 3,4 mmol/L zabeležena je kod 25% pacijenata, a < 3,2 mmol/L kod 10% pacijenata posle 4 do 6 nedelja lečenja. Posle 12 nedelja lečenja, prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju kombinacijom perindopril/indapamid/amlodipin kod ljudi. Perindopril/indapamid kombinacija

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja kombinacijom perindopril/indapamid je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostaviti ravnotežu vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustva sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguće refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući hipervolemiju) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti izazivajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumovih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina. Kako se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.