Flirkano® 5mg+160mg+12.5mg film tableta

amlodipin,
valsartan,
hidrohlortiazid

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

R - Lek se može izdavati samo uz lekarski recept

Lista interakcija

129

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenje upotrebe

Bubrežni

Jetreni

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv leka

Flirkano® 5mg+160mg+12.5mg film tableta

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

film tableta

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Nosilac odobrenja

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 8. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Flirkano 5mg+160mg+12.5mg

Terapijske indikacije

Лечење примарне хипертензије, као супституциона терапија, код одраслих пацијената код којих је постигнута одговарајућа контрола крвног притиска комбинацијом амлодипина, валсартана и хидрохлоротиазида (енгл. hydrochlorothiazide, HCT), који се узимају у облику три монокомпонентна лека или у облику двокомпонентног и монокомпонентног лека.

Doziranje i način primene

Дозирање

Препоручена доза лека Flirkano је једна таблета дневно, најбоље ујутру.

Пре превођења на терапију леком Flirkano, крвни притисак пацијенaта мора бити контролисан стабилним дозама монокомпонентних лекова, који се узимају у исто време. Доза лека Flirkano мора бити заснована на комбинацији доза појединачних компоненти у тренутку превођења са терапије на терапију.

Максимална препоручена доза лека Flirkano је 10 mg/320 mg/25 mg. Посебне популације

Оштећење функције бубрега

Због тога што се у његовом саставу налази хидрохлортиазид, примена лека Flirkano је контраиндикована код пацијената са ануријом (видети одељак 4.3) и код пацијента са тешким оштећењем функције бубрега (брзина гломеруларне филтрације (енгл. glomerular filtration rate, GFR)

< 30 mL/min/1,73 m²) (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.2).

Није потребно прилагођавање почетне дозе код пацијената са благим до умереним оштећењем функције бубрега (видети одељке 4.4 и 5.2).

Оштећење функције јетре

Због тога што се у његовом саставу налази валсартан, примена лека Flirkano је контраиндикована код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (видети одељак 4.3). Код пацијената са благим до умереним поремећајем функције јетре без холестазе, максимална препоручена доза је 80 mg валсартана и зато примена лека Flirkano није погодна у овој групи пацијената (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.2). Препоруке за дозирање амлодипина нису утврђене код пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре. Када се пацијенти са хипертензијом, који испуњавају услове за лечење (видети одељак 4.1), са оштећењем функције јетре преводе на терапију леком Flirkano, треба користити лек са најмањом доступном дозом компоненте амлодипин.

Инсуфицијенција срца и коронарна артеријска болест

Искуство са применом комбинације амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид је ограничено, нарочито са максималним дозама, код пацијената са инсуфицијенцијом срца и коронараном артеријском

болешћу. Саветује се опрез код пацијената са инсуфицијенцијом срца и коронараном артеријском болешћу, нарочито код примене максималне дозе лека Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg.

Старије особе (старости 65 година или старији)

Саветује се опрез уз чешће праћење крвног притиска код старијих пацијената, нарочито код примене максималне дозе лека Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, зато што су ограничени доступни подаци за ову групу пацијената. Када се старији хипертензивни пацијенти који испуњавају услове за лечење (видети одељак 4.1) пребацују на лек Flirkano, треба користити лек са најмањом доступном дозом компоненте амлодипин.

Педијатријска популација

Примена лека Flirkano није релевантна у педијатријској популацији (пацијенти млађи од 18 година) у индикацији примарнe хипертензијe.

Начин примене Орална употреба.

Лек Flirkano се може узимати независно од оброка.

Таблету треба прогутати целу са мало воде, у исто време сваког дана, најбоље ујутру.

Kontraindikacije

Преосетљивост на активне супстанце, на друге деривате сулфонамида, на деривате дихидропиридина или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Други и трећи триместар трудноће (видети одељке 4.4 и 4.6).
Оштећење функције јетре, билијарна цироза или холестаза.
Тешко оштећење функције бубрега (GFR < 30 mL/min/1,73 m²), анурија и код пацијента на дијализи.
Истовремена примена лека Flirkano са лековима који садрже алискирен је контраиндикована код пацијената који имају дијабетес мелитус или смањену функцију бубрега (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (видети одељке 4.5 и 5.1).
Рефракторна хипокалемија, хипонатремија, хиперкалцемија и симптоматска хиперурикемија.
Тешка хипотензија.
Шок (укључујући кардиогени шок).
Опструкција протока из леве коморе (нпр. хипертрофична опструктивна кардиомиопатија и стеноза аорте високог степена).
Хемодинамски нестабилна инсуфицијенција срца након акутног инфаркта миокарда.

Posebna upozorenja

Безбедност и ефикасност употребе амлодипина у време хипертензивне кризе нису утврђене. Пацијенти са смањеном концентрацијом натријума и/или деплецијом волумена

У контролисаном испитивању у којем су учествовали пацијенти са умереном до тешком

некомпликованом хипертензијом, изразита хипотензија, укључујући ортостатску хипотензију уочена је код 1,7% пацијената лечених максималном дозом комбинације амлодипин/валсартан/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) у поређењу са 1,8% пацијената који су узимали комбинацију валсартан/хидрохлортиазид (320 mg/25 mg), 0,4% пацијената који су узимали комбинацију амлодипин/валсартан (10 mg/320 mg) и 0,2% пацијената лечених комбинацијом хидрохлортиазид/амлодипин (25 mg/10 mg).

Код пацијената код којих је дошло до смањења концентрације натријума и/или деплеције волумена, као што су они који добијају велике дозе диуретика, се може јавити симптоматска хипотензија након започињања терапије леком Flirkano. Лек Flirkano се може користити само након корекције присутног смањења концентрације натријума и/или деплеције волумена.

Ако дође до појаве изражене хипотензије током терапије леком Flirkano, пацијента треба поставити у лежећи положај и, ако је неопходно, дати му интравенску инфузију физиолошког раствора. Терапија се може наставити када се стабилизује крвни притисак.

Промене електролита у серуму

Амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид

У контролисаном испитивању комбинације амлодипин/валсартан/HCT, насупрот дејству валсартана од 320 mg и хидрохлортиазида од 25 mg на концетрацију калијума у серуму су приближно била уравнотежена код многих пацијената. Код других пацијената једно или друго дејство могло је бити доминантно. Требало би периодично, у одговарајућим интервалима, вршити одређивање коцентрације електролита у серуму ради откривања могућег поремећаја равнотеже електролита.

Периодично одређивање коцентрације електролита и калијума у серуму мора да се спроводи у одговарајућим интервалима да би се открио могући дисбаланс електролита, пре свега код пацијената са другим факторима ризика као што су oштећење функције бубрега, терапија другим лековима или ранији дисбаланс електролита у анамнези.

Валсартан

Не препоручује се истовремена употреба са суплементима калијума, диуретицима који штеде калијум,

заменама за кухињску со које садрже калијум или другим лековима који могу да повећају концентрацију калијума (хепарин, итд.). По потреби треба спроводити праћење коцентрације калијума.

Хидрохлортиазид

Терапија леком Flirkano се може започети само након корекције хипокалемије и пратеће хипомагнеземије, ако постоји. Тиазидни диуретици могу да убрзају појаву нове хипокалемије или погоршају постојећу хипокалемију. Тиазидни диуретици се морају опрезно примењивати код пацијената са стањима која укључују повећани губитак калијума, на пример нефропатије са губитком соли или преренална (кардиогена) бубрежна инсуфицијенција. Ако се током терапије хидрохлортиазидом развије хипокалемија, треба прекинути примену лека Flirkano до постизања стабилне корекције равнотеже калијума.

Тиазидни диуретици могу да убрзају појаву нове хипонатремије и хипохлоремијске алкалозе или да погоршају постојећу хипонатремију. Забележена је хипонатремија, праћена неуролошким симптомима (мучнина, прогресивна дезоријентисаност, апатија). Терапија хидрохлортиазидом се може започети само након корекције постојеће хипонатремије. У случају да се развије тешка или нагла хипонатремија током терапије леком Flirkano, ову терапију треба прекинути док се не нормализује натремија.

Стање свих пацијената који добијају тиазидне диуретике треба периодично пратити због могућег дисбаланса електролита, нарочито калијума, натријума и магнезијума.

Оштећење функције бубрега

Тиазидни диуретици могу да убрзају азотемију код пацијената са хроничним обољењем бубрега. Када се лек Flirkano користи код пацијената са оштећењем фукције бубрега, препоручује се периодично праћење коцентрације електролита у серуму (укључујући калијум) и концентрације креатинина и мокраћне киселине у серуму. Лек Flirkano је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега, ануријом и код пацијената на дијализи (видети одељак 4.3).

Није потребно прилагођавање дозе лека Flirkano код пацијената са благим до умереним оштећењем функције бубрега (GFR ≥ 30 mL/min/1,73 m²).

Стеноза бубрежне артерије

Лек Flirkano треба опрезно примењивати у терапији хипертензије код пацијената који имају унилатералну или билатералну стенозу бубрежних артерија или стенозу артерије ако постоји само

један бубрег који је у функцији, пошто може доћи до повећања вредности урее у крви и креатинина у серуму код ових пацијената.

Трансплантација бубрега

До сада нема искуства о безбедној употреби комбинације амлодипин/валсартан/HCT код пацијената који су недавно подвргнути трансплантацији бубрега.

Оштећење функције јетре

Валсартан се углавном елиминише непромењен путем жучи. Полувреме елиминације амлодипина је продужено, а вредности ПИК повећане код пацијената са оштећеном функцијом јетре – нису утврђене препоруке за дозирање. Код пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре без холестазе, максимална препоручена доза је 80 mg валсартана и зато примена лека Flirkano није погодна у овој групи пацијената (видети одељке 4.2, 4.3 и 5.2).

Ангиоедем

Ангиоедем, укључујући отицање ларинкса и глотиса, који проузрокује опструкцију дисајних путева и/или отицање лица, усана, фаринкса и/или језика, забележен је код пацијената који су лечени валсартаном. Код неких од ових пацијената се раније јавио ангиоедем са другим лековима, укључујући ACE инхибиторе. Примена лека Flirkano се мора одмах прекинути код пацијената код којих се јави ангиоедем и не треба га поново примењивати.

Интестинални ангиоедем

Интестинални ангиоедем је пријављен код пацијената лечених антагонистима рецептора ангиотензина II [укључујући валсартан] (видети одељак 4.8). Код ових пацијената се јавио бол у абдомену, мучнина, повраћање и дијареја. Симптоми су се повукли након прекида узимања антагониста рецептора ангиотензина II. Ако се дијагностикује интестинални ангиоедем, терапију валсартаном треба прекинути и започети одговарајући надзор док се симптоми потпуно не повуку.

Инсуфицијенција срца и коронарна артеријска болест / након инфаркта миокарда

Као последица инхибиције система ренин-ангиотензин-алдостерон, могу се очекивати промене у функцији бубрега код подложних појединаца. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом срца чија функција бубрега може да зависи од активности система ренин-ангиотензин-алдостерон, терапија АCE инхибиторима и антагонистима рецептора ангиотензина била је повезана са олигуријом и/или прогресивном азотемијом и (ретко) са акутном инсуфицијенцијом бубрега и/или смртним случајевима. Слични исходи су били забележени са валсартаном. Евалуација пацијената са инсуфицијенцијом срца или пацијената након инфаркта миокарда треба увек да укључује процену функције бубрега.

У дуготрајном испитивању амлодипина плацебом контролисаном студијом (PRAISE-2) код пацијената који имају срчану инсуфицијенцију класе III и IV по NYHA класификацији (енгл. New York Heart Association Classification), неисхемичне етиологије, примена амлодипина је била повезана са повећаним бројем извештаја о плућном едему упркос томе што није било значајних разлика у броју појава погоршања срчане инсуфицијенције у поређењу са плацебом.

Блокаторе калцијумских канала, укључујући амлодипин, треба опрезно користити код пацијената са конгестивном инсуфицијенцијом срца, зато што они могу да повећају ризик од будућих кардиоваскуларних нежељених догађаја и морталитета.

Саветује се опрез код пацијената са инсуфицијенцијом срца и коронарном артеријском болешћу, нарочито код примене максималне дозе лека Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, зато што су доступни подаци у овим популацијама ограничени.

Стеноза аорте и митралног залиска

Као и са другим вазодилататорима, посебна пажња се мора обратити код пацијената са митралном стенозом или значајном стенозом аорте која није високог степена.

Трудноћа

Терапију антагонистима рецептора ангиотензина II (енгл. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRA) не треба отпочињати током трудноће. Осим ако се не сматра да је наставак терапије лековима АIIRA групе

неопходан, пацијенткиње које планирају трудноћу треба превести на алтерантивне антихипертензивне терапије које имају утврђен безбедносни профил за употребу током трудноће. Када се утврди трудноћа, лечење лековима АIIRA групе треба одмах прекинути и, уколико је могуће, треба отпочети алтернативну терапију (видети одељке 4.3 и 4.6).

Примарни хипералдостеронизам

Пацијенти са примарним хипералдостеронизмом се не смеју лечити антагонистом ангиотензина II, валсартаном, зато што њихов систем ренин-ангиотензин није активиран. Због тога се лек Flirkano не препоручује у овој популацији.

Системски еритемски лупус

Пријављени су случајеви да тиазидни диуретици, укључујући хидрохлортиазид, погоршају или активирају системски еритемски лупус.

Други метаболички поремећаји

Тиазидни диуретици, укључујући хидрохлортиазид, могу да измене толеранцију на глукозу и повећају концентрацију холестерола, триглицерида и мокраћне киселине у серуму. Код пацијената са дијабетесом можда ће бити неопходно прилагођавање дозе инсулина или оралних хипогликемика.

Због присуства хидрохлортиазида, лек Flirkano је контраиндикован код симптоматске хиперурикемије. Хидрохлортиазид може да повећа концентрацију мокраћне киселине у серуму услед смањеног клиренса мокраћне киселине и може да изазове или да погорша хиперурикемију као и да убрза појаву гихта код подложних пацијената.

Тиазиди смањују излучивање калцијума путем урина и могу да изазову повремени и благи пораст његове концентрације у серуму, ако не постоји познат поремећај у метаболизму калцијума. Лек Flirkano је контраиндикован код пацијената са хиперкалцемијом и може се користити тек након корекције постојеће хиперкалцемије. Примена лека Flirkano се мора прекинути ако се развије хиперкалцемија током терапије.

Током терапије тиазидима треба периодично пратити концентрацију калцијума у серуму. Изражена хиперкалцемија може бити доказ постојања скривеног хиперпаратиреоидизма. Примену тиазида треба прекинути пре него што се спроведу тестирања функције паратиреоидних жлезда.

Фотосензитивност

Забележени су случајеви фотосензитивних реакција током терапије тиазидним диуретицима (видети одељак 4.8). Ако се јаве фотосензитивне реакције током терапије леком Flirkano, препоручује се прекидање терапије. Ако се сматра да је поновна примена диуретика неопходна, препоручује се заштита изложених површина од сунца или од вештачкoг UVA зрачења.

Хороидална ефузија, акутна миопија и секундарни акутни глауком затвореног угла

Примена хидрохлортиазида, сулфонамида, је била повезивана са идиосинкратском реакцијом која доводи до хороидалне ефузије са поремећајем видног поља, акутне пролазне миопије и акутног глаукома затвореног угла. Симптоми укључују акутну појаву смањења оштрине вида или бол у оку и обично се јављају неколико сати до једне недеље након започињања терапије.

Нелечен акутни глауком затвореног угла може довести до трајног губитка вида.

Примарна терапија је прекид узимања хидрохлортиазида, што је пре могуће. Уколико се не постигне контрола интраокуларног притиска требало би размотрити хитно медицинско или хируршко лечење. Фактори ризика за развој акутног глаукома затвореног угла могу да обухватају алергије на сулфонамиде или пеницилин у анамнези.

Општа упозорења

Треба бити опрезан код пацијената код којих се раније појавила преосетљивост на друге антагонисте рецептора ангиотензина II. Реакције преосетљивости на хидрохлортиазид се чешће могу јавити код пацијената са алергијом и астмом.

Старије особе (старости 65 година или старији)

Двострука блокада ренин-ангиотензин-алдостерон система (RААS)

Постоје докази да истовремена примена ACE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II (енгл. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) или алискирена повећава ризик од хипотензије, хиперкалемије и ослабљене функције бубрега (укључујући и акутну инсуфицијенцију бубрега). Двострука блокада система RААS настала због комбиноване примене ACE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II или алискирена се због тога не препоручује (видети одељке 4.5 и 5.1).

Ако се сматра да је терапија са двоструком блокадом апсолутно неопходна, она се сме спроводити искључиво под лекарским надзором и уз често помно праћење функције бубрега, електролита и крвног притиска. АCE инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II не треба да се користе истовремено код пацијената са дијабетесном нефропатијом.

Немеланомски карцином коже

Повећан ризик од немеланомског карцинома коже (енг. non-melanoma skin cancer, NMSC нон- меланома) [базоцелуларни карцином (енг. basal cell carcinoma, BCC) и планоцелуларни карцином (енг. squamous cell carcinoma, SCC)] код повећане кумулативне изложености хидрохлоротиазиду забележен је у две епидемиолошке студије засноване на Националном регистру малигних обољења Данске. Фотосензитивно дејство хидрохлортиазида можда представља могући механизам за настанак NMSC.

Пацијенте који узимају хидрохлоротиазид потребно је информисати о ризику од NMSC-а и саветовати да редовно проверавају своју кожу како би се уочила појава сваке нове лезије и да хитно пријаве сваку сумњиву лезију на кожи. Пацијенте треба посаветовати о могућим превентивним мерама, као што је ограничена изложеност сунчевој светлости и UV зрацима и, у случају изложености, коришћење одговарајуће заштите, ради минимизирања ризика од карцинома коже. Сумњиве лезије на кожи потребно је хитно прегледати, потенцијално укључујући хистолошке прегледе узорка добијеног биопсијом. Такође може да буде потребно да се размотри оправданост примене хидрохлортиазида код пацијената који су раније имали NMSC (такође видети одељак 4.8).

Акутна респираторна токсичност

Веома ретки случајеви акутне респираторне токсичности, укључујући и акутни респираторни дистрес синдром (енгл. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), пријављени су након примене хидрохлортиазида. Плућни едем се обично развија у року од пар минута до пар сати након употребе хидрохлортиазида. Симптоми укључују диспнеју, повишену телесну температуру, погоршање стања плућа и хипотензију. Уколико се посумња на дијагнозу ARDS, потребно је прекинути употребу лека Flirkano и дати одговарајућу терапију. Хидрохлортиазид се не сме дати пацијентима који су раније испољили симптоме ARDS након примене хидрохлортиазида.

Interakcije

Lista interakcija

129

Dodaj u interakcije

Нису вршена званична испитивања интеракција других лекова са леком Flirkano. Због тога су у овом одељку наведене информације о интеракцијама са другим лековима које су познате са појединачним активним супстанцама овог лека.

Међутим, важно је узети у обзир да лек Flirkano може да повећа хипотензивно дејство других антихипертензивних лекова.

Истовремена примена се не препоручује

Појединачне компоненте комбинације амлодипин/валсартан/HCT	Познате интеракције са следећим агенсима	Дејства интеракције са другим лековима
Валсартан и HCT	Литијум	Реверзибилно повећање концентрације литијума у серуму и токсичност пријављени су током истовремене примене литијума са АCE инхибиторима и антагонистима рецептора ангиотензина II, укључујући валсартан или тиазиде. С обзиром да се ренални клиренс литијума смањује применом тиазида, претпоставља се да се ризик од токсичности литијума може још више повећати применом комбинације амлодипин/валсартан/HCT.Због тога се препоручује пажљиво праћење концентрације литијума у серуму током истовремене примене.
Валсартан	Диуретици којиштедекалијум, суплементи калијума, замене за кухињску со са калијумом и друге супстанце које могу даповећајуконцентрацију калијума	Ако се лек који утиче на концентрацију калијумасматранеопходним у комбинацији са валсартаном, саветује се често праћење концентрације калијума у плазми.
Aмлодипин	Грејпфрут или сок од грејпфрута	Примена амлодипина са грејпфрутом или соком од грејпфрута се не препоручује, зато што се може повећати биорасположивост код неких пацијената, што доводи до повећања дејства на снижавање крвногпритиска.

Препоручује се опрез код истовремене примене

Појединачне компоненте комбинацијеамлодипин/валсартан/ HCT	Познате интеракције саследећим лековима	Дејства интеракције са другим лековима
Амлодипин	CYP3A4 инхибитори (тј. кетоконазол, итраконазол, ритонавир)	Истовремена употреба амлодипина са снажним или умереним инхибиторима CYP3А4 (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, макролиди као што су еритромицин или кларитромицин, верапамил илидилтиазем) може да доведе до значајног повећања

		изложености амлодипину. Клинички значај ових фармакокинетичких варијација може да буде израженији код старијих особа. Зато може битипотребно клиничко праћење и прилагођавање дозе.
	Индуктори CYP3А4 (антиконвулзиви [нпр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, Hypericum perforatum[кантарион])	Након истовремене примене познатих индуктора изоензима CYP3А4, концентрације амлодипина у плазми могу да варирају. Због тога је потребно пратити крвни притисак и размотрити прилагођавање дозе и током и након истовремене терапије, нарочито ако она укључује снажне CYP3А4 индукторе (нпр. рифампицин, кантарион).
	Симвастатин	Истовремена примена вишеструких доза амлодипина од 10 mg са 80 mg симвастатина довела је до повећања од 77% изложености симвастатину у поређењу са применом симвастатина самостално. Препоручује се ограничење дозе симвастатина на 20mg дневно код пацијената који добијају амлодипин.
	Дантролен (инфузија)	Код животиња је примећена летална вентрикуларна фибрилација и кардиоваскуларни колапс везани за хиперкалемију након примене верапамила и интравенског дантролена. Због ризика од хиперкалемије, саветује се избегавање истовремене примене блокатора калцијумских канала као што је амлодипин код пацијената који су подложни малигној хипертермији и у лечењу малигнехипертермије.
	Такролимус	Постоји ризик од повећања концентрације такролимуса у крви када се истовремено примењује са амлодипином. Да би се избегла токсичност такролимуса, примена амлодипина код пацијената лечених такролимусом захтева праћење концентрације такролимуса у крви и прилагођавањедозе такролимуса када је то потребно.
Валсартан и HCT	Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ), укључујући и селективне инхибиторе циклооксигеназе-2 (CОX-2инхибиторе), ацетилсалицилну киселину (>3 g/dan),и неселективне НСАИЛ	Лекови НСАИЛ групе могу да умање антихипертензивно дејство и антагониста ангиотензина II и хидрохлортиазида, када се примењују истовремено.Осим тога, истовремена употреба комбинације амлодипин/валсартан/HCT и лекова НСАИЛ групе може да доведе до погоршања функције бубрега и пораста концентрације калијума у серуму. Због тога се препоручује праћење функције бубрега на почетку терапије, као и одговарајућа хидратација пацијента.
Валсартан	Инхибитори транспортера преузимања (рифампицин, циклоспорин) или ефлуксног транспортера(ритонавир)	Резултати in vitro студија са ткивом хумане јетре указују да је валсартан супстрат транспортера хепатичног преузимања ОАТP1B1 и хепатичног ефлуксног транспортера МRP2.Истовремена примена инхибитора транспортера преузимања (рифампицин, циклоспорин) или ефлуксног транспортера (ритонавир) може да повећасистемску изложеност валсартану.

HCT	Алкохол, барбитурати илинаркотици	Истовремена примена тиазидних диуретика са супстанцама које такође имају дејство на снижавање крвног притиска (нпр. смањењем активности симпатичког централног нервног система или директном вазодилатацијом) може да појачаортостатску хипотензију
	Aмантадин	Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, могу даповећају ризик од појаве нежељених реакција изазваних амантадином.
	Антихолинергици и другилекови који утичу на мотилитет желуца	Биорасположивост диуретика типа тиазида може бити повећана антихолинергичним лековима (нпр. атропин, бипериден), вероватно услед смањења гастроинтестиналног мотилитета и брзине пражњења желуца. Насупрот томе, очекује се да прокинетичкесупстанце као што је цисаприд могу да смање биорасположивост диуретика типа тиазида.
	Антидијабетици (нпр. инсулин и орални антидијабетички лекови).- Метформин	Тиазиди могу да измене толеранцију глукозе. Можда ће бити неопходно прилагођавање дозе антидијабетика.Метформин треба опрезно примењивати због ризика од лактатне ацидозе индуковане могућом функционалном инсуфицијенцијом бубрега повезаном са хидрохлортиазидом
	Бета блокатори и диазоксид	Истовремена примена тиазидних диуретика, укључујући хидрохлортиазид, са бета блокаторима може да повећа ризик од хипергликемије. Тиазидни диуретици, укључујући хидрохлортиазид, могу дапојачају хипергликемијско дејство диазоксида.
	Циклоспорин	Истовремена терапија циклоспорином може да повећа ризик од хиперурикемије и компликације типагихта.
	Цитотоксични лекови	Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, могу да смање реналну екскрецију цитотоксичних лекова (нпр. циклофосфамида, метотрексата) и да појачајуњихово мијелосупресивно дејство.
	Глокозиди дигиталиса	Хипокалемија или хипомагнеземија изазване тиазидом могу да се јаве као нежељено дејство које доприноси настанку срчаних аритмија изазванихдигиталисом.
	Контрастна средства на бази јода	У случају дехидратације изазване диуретицима постоји повећан ризик од акутне инсуфицијенције бубрега, нарочито уз велике дозе средстава на бази јода. Пре њихове примене треба рехидриратипацијенте.
	Јоноизмењивачке смоле	Ресорпција тиазидних диуретика, укључујућихидрохлортиазид, смањује се у присуству холестирамина или холестипола. То може да доведе

		до дејства тиазидних диуретика које је испод терапијских.Међутим, распоређивање дозирања хидрохлортиазида и смоле, на пример, када се хидрохлортиазид применинајмање 4 сата пре или 4-6 сати након примене смола, може интеракцију смањити на најмању меру.
	Лекови који утичу на концентрацију калијума у серуму	Хипокалемијско дејство хидрохлортиазида може бити појачано истовременом применом диуретика који не штеде калијум, кортикостероида, лаксатива, адренокортикотропина(енгл. аdrenocorticotropic hormone, АCTH), амфотерицина, карбеноксолона, пеницилина G и деривата салицилне киселине или антиаритмика. Ако ови лекови морају да се пропишу са комбинацијом амлодипин/валсартан/HCT, саветује се праћењеконцентрације калијума у плазми.
	Лекови који утичу на концентрацију натријумау серуму	Хипонатремијско дејство диуретика може бити појачано истовременом применом лекова као што су антидепресиви, антипсихотици, антиепилептици и сл. Посебна пажња се мора обратити код дуготрајнепримене ових лекова
	Лекови који могу да изазову torsades de pointes	Због ризика од хипокалемије, хидрохлортиазид треба опрезно примењивати када се користи са лековима који могу да изазову torsades de pointes, нарочито антиаритмицима класе Iа и антиаритмицима класе IIIи неким антипсихотицима.
	Лекови који се користе у терапији гихта (пробенецид, сулфинпиразон и алопуринол)	Прилагођавање дозе урикозуричних лекова може да буде неопходно зато што хидрохлортиазид може да повећа концентрацију мокраћне киселине у серуму. Може бити неопходно повећавање дозе пробенецида илисулфинпиразона.Истовремена примена тиазидних диуретика, укључујући хидрохлортиазид, може да повећа инциденцу реакција преосетљивости на алопуринол.
	Метилдопа	У изолованим случајевима забележена је хемолитичка анемија која се јављала саистовременом употребом хидрохлортиазида и метилдопе.
	Недеполаризујући релаксанси скелетнихмишића (нпр. тубокурарин)	Тиазиди, укључујући хидрохлортиазид, појачавају дејство деривата кураре-а.
	Остали антихипертензивни лекови	Тиазиди појачавају антихипертензивно дејство других антихипертензивних лекова (нпр. гванетидин, метилдопа, бета блокатори, вазодилататори, блокатори калцијумских канала, АCE инхибитори, лекови АRBs групе и директни инхибитори ренина[енгл. Direct Renin Inhibitors, DRI]).
	Адренергични амини (нпр. норадреналин, адреналин)	Хидрохлортиазид може да умањи одговор на адренергичне амине као што је норадреналин. Клинички значај овог дејства није сигуран и ниједовољан да искључи њихову примену.
	Витамин D и соли	Примена тиазидних диуретика, укључујући

калцијума

хидрохлортиазид, са витамином Д или са солима калцијума може да појача повећање концентрације калцијума у серуму. Истовремена примена диуретика типа тиазида може да доведе до хиперкалцемије код пацијената са предиспозицијом за хиперкалцемију (нпр. хиперпаратироидизам, малигнитет или стања посредована витамином Д) повећањем тубуларнереапсорпције калцијума.

Двострука блокада RAAS-а блокаторима рецептора ангиотензина, ACE инхибиторима или алискиреном

Подаци из клиничких испитивања показују да је двострука блокада система ренин-ангиотензин- алдостерон (RAAS) настала услед комбиноване примене АCE инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина II или алискирена повезана са већом учесталошћу нежељених догађаја као што су хипотензија, хиперкалемија и смањена

функција бубрега (укључујући и акутну инсуфицијенцију бубрега) у поређењу са применом само једног агенса који делује на RAAS (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.1).

Trudnoća i dojenje

Трудноћа

Амлодипин

Безбедност примене амлодипина током трудноће код људи није утврђена. У студијама на животињама примећена је репродуктивна токсичност при великим дозама (видети одељак 5.3). Употреба у трудноћи се препоручује само кад нема безбедније алтернативе и када само обољење носи већи ризик за мајку и фетус.

Валсартан

Не препоручује се употреба антагониста рецептора ангиотензина II (AIIRAs) током првог триместра трудноће (видети одељак 4.4). Употреба лекова АIIRAs групе је контраиндикована током другог и трећег триместра трудноће (видети одељке 4.3 и 4.4).

Епидемиолошки докази везани за ризик од тератогености након излагања ACE инхибиторима током првог триместра трудноће нису били одлучујући; међутим не може се искључити мало повећање ризика. Иако не постоје контролисани епидемиолошки подаци о ризику са антагонистима рецептора ангиотензина II (АIIRA), може постојати сличан ризик са овом врстом лекова. Осим ако се не сматра да је наставак терапије лековима АIIRAs групе неопходан, пацијенткиње које планирају трудноћу треба превести на алтерантивне антихипертензивне терапије, које имају утврђен безбедносни профил за употребу током трудноће. Када се потврди трудноћа, лечење лековима АIIRAs групе треба одмах прекинути, и уколико је могуће, треба отпочети алтернативну терапију.

Познато је да су токсична дејства на фетус (ослабљена функција бубрега, олигохидрамниос, успорена осификација лобање) и на новорођенчад (бубрежна инсуфицијенција, хипотензија, хиперкалемија) резултат изложености терапији лековима АIIRAs групе у другом и трећем триместру трудноће (видети одељак 5.3).

Ако је до изложености дошло од другог триместра трудноће, функцију бубрега и окоштавање лобање треба проверити ултразвуком.

Одојчад чије су мајке узимале лекове АIIRАs групе треба пажљиво пратити због могућег развоја хипотензије (видети одељке 4.3 и 4.4).

Хидрохлортиазид

Искуства са хидрохлортиазидом током трудноће су ограничена, нарочито у периоду првог триместра. Студије на животињама нису пружиле довољно података.

Хидрохлортиазид пролази кроз плаценту. На основу фармаколошког механизма дејства хидрохлортиазида, његова употреба током другог и трећег триместра трудноће може да угрози фето- плаценталну перфузију и може да проузрокује дејства на фетус и новорођенче као што су иктерус, поремећај равнотеже електролита и тромбоцитопенија.

Амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид

Нема искустава са применом лека Flirkano код трудница. На основу постојећих података са појединачним састојцима, примена лека Flirkano се не препоручује током првог триместра и контраиндикована је током другог и трећег триместра трудноће (видети одељке 4.3 и 4.4).

Дојење

Амлодипин се излучује у мајчино млеко. Удео дозе коју добије одојче у односу на дозу коју прими мајка се процењује са интерквартилним распоном на 3–7%, а максимално 15%. Дејство амлодипина на одојчад није познато. Хидрохлортиазид се излучује у мајчино млеко у малим количинама. Тиазиди у великим дозама проузрокују интензивну диурезу, што може инхибирати стварање млека. Не препоручује се узимање лека Flirkano за време дојења. Уколико се лек Flirkano ипак узима током дојења, доза треба да буде најмања могућа. За време дојења треба користити алтернативне терапије са утврђеним безбедносним профилом, посебно када се доји новорођенче или превремено рођена беба.

Плодност

Нема клиничких студија везаних за плодност са леком Flirkano.

Валсартан

Валсартан није имао нежељена дејства на репродуктивну способност код мужјака и женки пацова при оралним дозама и до 200 mg/kg/дневно. Ова доза је 6 пута већа од максималне препоручене дозе код људи рачунато у односу на mg/m² (у израчунавању се претпоставља орална доза од 320 mg/дневно и пацијент телесне масе од 60 kg).

Амлодипин

Забележене су реверзибилне биохемијске промене у глави сперматозоида код неких пацијената који су лечени блокаторима калцијумских канала. Нема довољно клиничких података када је у питању потенцијално дејство амлодипина на плодност. У једној студији на пацовима забележена су нежељена дејства на плодност код мужјака (видети одељак 5.3).

Upravljanje vozilom

Пацијенти који узимају лек Flirkano и управљају возилима или рукују машинама морају да имају у виду да се повремено могу јавити вртоглавица или малаксалост.

Амлодипин може да има благ или умерен утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Ако се код пацијената који узимају лек Flirkano појаве вртоглавица, главобоља, замор или мучнина, способност реаговања може бити умањена.

Neželjena dejstva

Безбедносни профил лека Flirkano представљен у наставку заснован је на клиничким студијама извршеним са комбинацијом амлодипин/валсартан/HCT и познатим безбедносним профилима појединачних компоненти: aмлодипина, валсартана и хидрохлортиазида.

Сажетак безбедносног профила

Безбедност амлодипин/валсартан/хидрохлортиазида је процењивана при максималној дози од 10 mg/320 mg//25 mg у једном краткотрајном (8 недеља) контролисаном клиничком испитивању код

2271 пацијента, од којих је 582 добијало валсартан у комбинацији са амлодипином и хидрохлортиазидом. Нежељене реакције су обично биле благе и пролазне по природи и само ретко су доводиле до прекида терапије. У овом активно контролисаном клиничком испитивању најчешћи разлози који су доводили до прекида терапије комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид били су вртоглавица и хипотензија (0,7%).

У контролисаном клиничком испитивању које је трајало 8 недеља нису забележене значајне нове нити

неочекиване нежељене реакције са троструком терапијом у поређењу са познатим нежељеним дејствима монотерапије или терапије са две компоненте.

У контролисаном клиничком испитивању које је трајало 8 недеља примећене промене у лабораторијским параметрима са комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид биле су мале и у складу са фармаколошким механизмом деловања појединачних компоненти. Присуство валсартана у тројној комбинацији умањило је хипокалемијско деловање хидрохлортиазида.

Табеларни приказ нежељених реакција

Следеће нежељене реакције, наведене према МеdDRA класификацији система органа и учесталости, односе се на примену комбинације амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид и појединачно на амлодипин, валсартан и хидрохлортиазид.

Веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100), ретко (≥ 1/10000 до

< 1/1000), веома ретко (< 1/10000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

MedDRA класификација по системима органа	Нежељена дејства	Учесталост
MedDRA класификација по системима органа	Нежељена дејства	амлодипин/валсарта н/ хидрохлортиазид	Aмлодипи н	Валсарта н	HCT
Неоплазме – бенигне, малигне и неодређене (укључујућицисте и полипе)	немеланомски карцином коже(базоцелуларни карцином ипланоцелуларни карцином)*	--	--	--	непознато
Поремећаји крви и лимфног система	агранулоцитоза,инсуфицијенција коштане сржи	--	--	--	веома ретко
	смањене вредностихемоглобина и хематокрита	--	--	непознато	--
	хемолитичкаанемија	--	--	--	веомаретко
	леукопенија	--	веомаретко	--	веомаретко
	неутропенија	--	--	непознато	--
	тромпоцитопенија, некада са пурпуром	--	веома ретко	непознато	ретко
	апластичнаанемија	--	--	--	непознато
Поремећајиимунског система	преосетљивост	--	веомаретко	непознато	веомаретко
Поремећаји метаболизма иисхране	анорексија	повремено	--	--	--
	хипрекалцемија	повремено	--	--	ретко
	хипергликемија	--	веома	--	ретко

			ретко
	хипрелипидемија	повремено	--	--	--
	хиперурикемија	повремено	--	--	често
	хипохлоремијскаалкалоза	--	--	--	веомаретко
	хипокалемија	често	--	--	веомачесто
	хипомагнеземија	--	--	--	често
	хипонатремија	повремено	--	--	често
	погоршања метаболичког стањадијабетичара	--	--	--	ретко
Психијатријски поремећаји	депресија	--	повремено	--	ретко
	инсомнија/ поремећајиспавања	повремено	повремено	--	ретко
	променерасположења	--	повремено	--	--
	конфузија	--	ретко	--	--
Поремећаји нервног система	поремећајкоординације	повремено	--	--	--
	вртоглавица	често	често	--	ретко
	постурална вртоглавица, вртоглавица принапору	повремено	--	--	--
	дисгеузија	повремено	повремено	--	--
	Екстрапирамидални синдром	--	непознато	--	--
	главобоља	често	често	--	ретко
	хипертонија	--	веомаретко	--	--
	летаргија	повремено	--	--	--
	парестезија	повремено	повремено	--	ретко
	перифернанеуропатија, неуропатија	повремено	веома ретко	--	--
	сомноленција	повремено	често	--	--
	синкопа	повремено	повремено	--	--
	тремор	--	повремено	--	--
	хипоестезија	--	повремено	--	--
Поремећаји ока	акутни глаукомзатвореног угла	--	--	--	непознато
	поремећај вида	--	повремено	--	--
	оштећење вида	повремено	повремено	--	ретко
	хороидалнаефузија	--	--	--	непознато
Поремећаји уха илабиринта	тинитус	--	повремено	--	--
Поремећаји уха илабиринта	вертиго	повремено	--	повремено	--
Кардиолошки поремећаји	палпитације	--	често	--	--
	тахикардија	повремено	--	--	--
	аритмије(укључујући	--	веомаретко	--	ретко

	брадикардију, вентрикуларну тахикардију и атријалнуфибрилацију)
	инфаркт миокарда	--	веомаретко	--	--
Васкуларни поремећаји	налети црвенила	--	често	--	--
	хипотензија	често	повремено	--	--
	ортостатскахипотензија	повремено	--	--	често
	флебитис,тромбофлебитис	повремено	--	--	--
	васкулитис	--	веомаретко	непознато	--
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји	кашаљ	повремено	веомаретко	повремено	--
	диспнеја	повремено	повремено	--	--
	акутни респираторни дистрес синдром (ARDS) (видетиодељак 4.4)	--	--	--	веома ретко
	респираторни дистрес, плућни едем,пнеумонитис	--	--	--	веома ретко
	ринитис	--	повремено	--	--
	иритација грла	повремено	--	--	--
Гастроинтестинал ни поремећаји	нелагодност у абдомену,бол у горњем делу абдомена	повремено	често	повремен о	ретко
	непријатан задахиз уста	повремено	--	--	--
	промене везане за пражњење црева	--	повремено	--	--
	констипација	--	--	--	ретко
	смањен апетит	--	--	--	често
	дијареја	повремено	повремено	--	ретко
	сува уста	повремено	повремено	--	--
	диспепсија	често	повремено	--	--
	гастритис	--	веомаретко	--	--
	хиперплазијадесни	--	веомаретко	--	--
	мучнина	повремено	често	--	често
	панкреатитис	--	веомаретко	--	веомаретко
	повраћање	повремено	повремено	--	често
	интестиналниангиоедем	--	--	веомаретко	--
Хепатобилијарни поремећаји	Измењене вредноститестова функције	--	веома ретко**	непознато	--

	јетре, укључујући повећане вредностибилирубина укрви
	хепатитис	--	веомаретко	--	--
	интрахепатична холестаза,жутица	--	веома ретко	--	ретко
Поремећаји коже и поткожног ткива	алопеција	--	повремено	--	--
	ангиоедем	--	веомаретко	непознато	--
	булознидерматитис	--	--	непознато	--
	реакције сличне кожномлупусу еритематозусу, реактивирање кожноглупуса еритематозуса	--	--	--	веома ретко
	мултиформниеритем	--	веомаретко	--	непознато
	егзантем	--	повремено	--	--
	хиперхидроза	повремено	повремено	--	--
	фотосензитивнареакција*	--	веомаретко	--	ретко
	пруритус	повремено	повремено	непознато	--
	пурпура	--	повремено	--	ретко
	осип	--	повремено	непознато	често
	промена боје коже	--	повремено	--	--
	уртикарија идруги облици осипа	--	веома ретко	--	често
	некротизирајући васкулитис и токсична епидермалнанекролиза	--	непознато	--	веома ретко
	Ексфолијативнидерматитис	--	веомаретко	--	--
	Stevens-Johnson-ов синдром	--	веомаретко	--	--
	Quincke-ов едем	--	веомаретко	--	--
Поремећаји мишићно- коштаног система и везивног ткива	артралгија	--	повремено	--	--
	бол у леђима	повремено	повремено	--	--
	отицање зглобова	повремено	--	--	--
	мишићни спазам	повремено	повремено	--	непознато
	слабост мишића	повремено	--	--	--
	мијалгија	повремено	повремено	непознато	--
	бол у	повремено	--	--	--

	екстремитетима
	отоци чланака	--	често	--	--
Поремећаји бубрега и уринарног система	повишеневредности креатинина у крви	повремено	--	непознато	--
	поремећајмокрења	--	повремено	--	--
	ноћно мокрење	--	повремено	--	--
	полакиурија	често	повремено	--	--
	поремећајфункције бубрега	--	--	--	непознато
	акутнаинсуфицијенција бубрега	повремено	--	--	непознато
	инсуфицијенција и оштећењебубрега	--	--	непознато	ретко
Поремећаји репродуктивног система и дојки	импотенција	повремено	повремено	--	често
Поремећаји репродуктивног система и дојки	гинекомастија	--	повремено	--	--
Општи поремећаји и реакције на месту примене	абазија, поремећајхода	повремено	--	--	--
	астенија	повремено	повремено	--	непознато
	нелагодност, малаксалост	повремено	повремено	--	--
	умор	често	често	повремено	--
	бол у грудима који није срчаногпорекла	повремено	повремено	--	--
	едем	често	често	--	--
	бол	--	повремено	--	--
	пирексија	--	--	--	непознато
Испитивања	повећањевредности липида	--	--	--	веомачесто
	повећањевредности азота из урее у крви	повремено	--	--	--
	повећање вредности мокраћнекиселине у крви	повремено	--	--	--
	гликозурија	--	--	--	ретко
	смањена концентрацијакалијума у крви	повремено	--	--	--
	повећанаконцетрација калијума у крви	--	--	непознато	--
	повећање телеснемасе	повремено	повремено	--	--
	смањење телеснемасе	--	повремено	--	--

*Видети одељак 4.4 Фотосензитивност

**Углавном удружено са холестазом

Опис одабране нежељене реакције

* Немеланомски карцином коже: На основу доступних података из епидемиолошких студија, између хидрохлортиазида и немеланомског карцинома коже (NMSC) примећена је повезаност зависна од кумулативне дозе (такође видети одељке 4.4 и 5.1).

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.

Predoziranje

Симптоми

Нема искустава са предозирањем леком Flirkano. Главни симптом предозирања валсартаном може бити изражена хипотензија са вртоглавицом. Предозирање амлодипином може да доведе до прекомерне периферне вазодилатације и, могуће, рефлексне тахикардије. Забележена је и изражена и потенцијално продужена системска хипотензија, укључујући и шок са смртним исходом.

Ретко су пријављени случајеви некардиогеног плућног едема као последица примене великих доза амлодипина, манифестација симптома може бити са одложеним почетком (24-48 сата након ингестије) и захтева респираторну подршку. Ране мере реанимације (у случају накупљања течности у плућима), у циљу одржавања перфузије и срчаног минутног волумена, могу бити преципитирајући фактори.

Терапија

Амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид

Клинички значајна хипотензија услед предозирања леком Flirkano захтева активну кардиоваскуларну подршку, укључујући често праћење срчане и респираторне функције, подизање екстремитета и обраћање пажње на запремину течности у циркулацији и излучивање урина. Вазоконстриктор може да помогне у враћању васкуларног тонуса и крвног притиска, под условом да нема контраиндикација за његову примену.

Kалцијум-глуконат примењен интравенски може да буде од користи у поништавању дејства на блокирање калцијумских канала.

Амлодипин

Ако је до узимања лека дошло недавно, може се размотрити изазивање повраћања или испирање желуца. Примена активног угља код здравих добровољаца непосредно након или до два сата након узимања амлодипина имала је као резултат значајно смањење ресорпције амлодипина.

Мало је вероватно да се амлодипин може уклонити из организма хемодијализом.

Валсартан

Мало је вероватно да се валсартан може уклонити из организма хемодијализом.

Хидрохлортиазид

Предозирање хидрохлортиазидом повезано је са смањењем концентрације електролита (хипокалемија, хипохлоремија) и хиповолемијом до којих долази услед прекомерне диурезе.

Најчешћи знаци и симптоми предозирања су мучнина и поспаност. Хипокалемија може да доведе до мишићних спазама и/или наглашене аритмије повезане са истовременом применом гликозида дигиталиса или одређеним антиаритмицима.

Степен до ког се хидрохлортиазид уклања хемодијализом још увек није установљен.

Farmakološki podaci - Flirkano 5mg+160mg+12.5mg

Farmakodinamika

Фармакотерапијска група: Лекови који делују на ренин-ангиотензин систем; антагонисти рецептора

ангиотензина II, остале комбинације

АТЦ шифра: C09DX01

Механизам дејства

Лек Flirkano представља комбинацију три антихипертензивне активне супстанце са комплементарним механизмима за контролу крвног притиска код пацијената са примарном хипертензијом: амлодипин припада групи антагониста калцијума, валсартан припада антагонистима ангиотензина II, а хидрохлортиазид спада у групу тиазидних диуретика. Комбинација ове три супстанце има адитивно антихипертензивно дејство.

Амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид

Клиничка ефикасност и безбедност

Комбинација амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид испитивана је у двоструко слепој, активно контролисаној студији код пацијената са хипертензијом. Укупно 2271 пацијент са умереном до тешком хипертензијом (просечан почетни систолни/дијастолни крвни притисак био је 170/107 mmHg) користио је терапију комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид 10 mg/320 mg//25 mg, валсартан/хидрохлортиазид 320 mg/25 mg, амлодипин/валсартан 10 mg/320 mg или хидрохлортиазид/амлодипин 25 mg/10 mg. На почетку испитивања пацијентима су биле прописане мање дозе од њихове терапијске комбинације и титрирани су до пуне терапијске дозе до 2. недеље.

У 8. недељи просечно смањење систолног/дијастолног крвног притиска било је 39,7/24,7 mmHg са комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид 32,0/19,7 mmHg са комбинацијом валсартан/хидрохлортиазид, 33,5/21,5 mmHg са комбинацијом амлодипин/валсартан и 31,5/19,5 mmHg са комбинацијом амлодипин/хидрохлортиазид. Терапија тројном комбинацијом била је статистички супериорнија од сваке од три остале двојне комбиноване терапије у смањењу и дијастолног и систолног крвног притиска. Смањење систолног/дијастолног крвног притиска са комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид било је 7,6/5,0 mmHg веће него код комбинације валсартан/хидрохлортиазид, 6,2/3,3 mmHg веће него код комбинације амлодипин/валсартан и 8,2/5,3 mmHg веће него код комбинације амлодипин/хидрохлортиазид. Пуно дејство на снижење крвног притиска достигнуто је након 2 недеље узимања максималне дозе комбинације амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид. Статистички већи удео пацијената достигао је контролу крвног притиска (< 140/90 mmHg) са комбинацијом амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид (71%) у поређењу са сваком од три двојне комбиноване терапије (45-54%) (p < 0,0001).

У подгрупи од 283 пацијента са фокусом на амбулантно праћење крвног притиска, клинички и статистички супериорно смањење систолног и дијастолног крвног притиска током 24 сата било је забележено са тројном комбинацијом у поређењу са комбинацијама валсартан/хидрохлортиазид, валсартан/амлодипин и хидрохлортиазид/амлодипин.

Амлодипин

Механизам дејства

Амлодипин као састојак лека Flirkano инхибира трансмембрански улазак јона калцијума у срчане мишиће и васкуларне глатке мишиће. Механизам антихипертензивног дејства амлодипина настаје

услед директног опуштајућег ефекта на васкуларне глатке мишиће изазивајући смањење периферног васкуларног отпора и крвног притиска.

Фармакодинамска дејства

Експериментални подаци указују да се амлодипин везује и за дихидропиридинска и недихидропиридинска места везивања. Процеси контракције срчаног мишића и васкуларног глатког мишића зависе од кретања екстрацелуларних јона калцијума у ове ћелије преко специфичних јонских канала.

Након примене терапијских доза код пацијената са хипертензијом, амлодипин изазива вазодилатацију која доводи до смањења крвног притиска и у лежећем и у усправном положају. Ова смањења крвног притиска нису праћена значајним променама срчане фреквенце ни концентрације катехоламина у плазми код дуготрајне примене.

Концентрације лека у плазми су у корелацији са дејством и код млађих и код старијих пацијената.

Код пацијената са хипертензијом и са очуваном функцијом бубрега, терапијске дозе амлодипина доводе до смањења реналног васкуларног отпора и повећања стопе гломеруларне филтрације и ефективног реналног протока плазме, без промене у филтрационој фракцији или протеинурији.

Као и са другим блокаторима калцијумских канала, хемодинамска мерења функције срца у миру и током физичког вежбања (или ходања) код пацијената са нормалном вентрикуларном функцијом лечених амлодипином уопштено су показала мало повећање срчаног индекса без значајног утицаја на dP/dt нити на дијастолни притисак или волумен леве коморе. У хемодинамским студијама, примена амлодипина није била повезана са негативним инотропним дејством када је био примењен у опсегу терапијских доза код животиња и људи који раније нису добијали терапију, чак и када је примењиван истовремено са бета блокаторима код људи.

Амлодипин не мења функцију синоатријалног чвора или атриовентрикуларну проводљивост код људи и животиња који раније нису добијали терапију. У клиничким студијама у којима је амлодипин био примењиван у комбинацији са бета блокаторима код пацијената који имају или хипертензију или ангину, нису забележена нежељена дејства на електрокардиографске параметре.

Амлодипин је испитиван код пацијената са хроничном стабилном ангином, вазоспастичном ангином и ангиографски потврђеном коронарном артеријском болешћу.

Клиничка ефикасност и безбедност

Употреба код пацијената са хипертензијом

Рандомизована двоструко слепа студија морбидитета/морталитета које је названа Студија антихипертензивне и терапије за снижавање вредности липида у превенцији срчаног удара (енгл. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)), извршена је да би се упоредиле новије терапије лековима: амлодипин 2,5-10 mg/dan (блокатор калцијумских канала) или лизиноприл 10-40 mg/dan (ACE инхибитор) као терапије прве линије у односу на тиазидне диуретике, хлорталидон 12,5-25 mg/dan код благе до умерене хипертензије.

Укупно 33357 пацијената са хипертензијом старости од 55 година или старијих било је рандомизованао и праћено просечно 4,9 година. Пацијенти су имали најмање један додатни фактор ризика за коронарну болест срца, а ти фактори су обухватали: претходни инфаркт миокарда или мождани удар (> 6 месеци пре укључивања у студију) или документацију о другој атеросклеротској кардиоваскуларној болести (укупно 51,5%), дијабетес типа 2 (36,1%), HDL-холестерол < 35 mg/dL или < 0,906 mmol/L (11,6%), хипертрофију леве коморе дијагностиковану електрокардиограмом или ехокардиографијом (20,9%), тренутни статус пушача (21,9%).

Примарни параметар праћења исхода се састојао од коронарне болести срца са смртним исходом или инфаркта миокарда без смртног исхода. Није било значајне разлике у примарном параметру праћења исхода између терапије амлодипином и терапије хлорталидоном: стопа ризика (енгл. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Међу секундарним параметрима праћења исхода, инциденца

инсуфицијенције срца (саставни део сложених комбинованих кардиоваскуларних исхода) била је значајно већа у групи леченој амлодипином у поређењу са групом леченом хлорталидоном (10,2% према 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p < 0,001). Међутим, није било значајних разлика у степену морталитета од свих узрока између терапије засноване на амлодипину и оне засноване на хлорталидону: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Валсартан

Механизам дејства

Валсартан узет орално је активан лек, снажан и специфичан антагонист рецептора ангиотензина II. Он делује селективно на подтип рецептора АТ1, који је одговоран за позната дејства ангиотензина II.

Клиничка ефикасност и безбедност

Примена валсартана код пацијената са хипертензијом довела је до снижења крвног притиска без утицаја на вредност пулса.

Код већине пацијената, након примене појединачне оралне дозе, почетак антихипертензивног дејства јавио се у року од 2 сата, а максимално смањење крвног притиска достигнуто је у року од 4–6 сати. Антихипертензивно дејство је присутно више од 24 сата након примене. Током поновљене примене максимално смањење крвног притиска са било којом дозом обично се постиже у року од 2–4 недеље.

Хидрохлортиазид

Механизам дејства

Место деловања тиазидних диуретика је превасходно бубрежни дистални изувијани тубул. Показало се да постоји рецептор високог афинитета у реналном кортексу, као примарно место везивања, за деловање тиазидних диуретика и инхибицију транспорта NaCl у дисталном изувијаном тубулу. Начин деловања тиазида је путем инхибиције Na⁺Cl^- котранспортера вероватно компетицијом за место везивања Cl^-, чиме се утиче на механизме реапсорпције електролита: директним повећањем екскреције натријума и хлорида у приближно истој мери, а индиректно, овим диуретским дејством смањују волумен плазме, са последичним повећањем активности ренина у плазми, секреције алдостерона и губитка калијума путем урина и смањивањем концентрације калијума у серуму.

Немеланомски карцином коже (енгл. non-melanoma skin cancer, NMSC)

На основу доступних података из епидемиолошких студија, између хидрохлортиазида и немеланомског карцинома коже (NMSC) примећена је повезаност зависна од кумулативне дозе. Једна студија укључила је популацију која се састојала од 71533 случаја базоцелуларног карцинома (енгл. basal cell carcinoma, BCC) и 8 629 случајева планоцелуларног карцинома (енгл. squamous cell carcinoma, SCC), упарених са 1430833, односно 172462 контроле у популацији. Велика употреба хидрохлоротиазида (≥ 50000 mg кумулативно) била је повезана са прилагођеним односом вероватноће (енгл. odds ratio, ОR) од 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) за BCC и 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) за SCC. Примећена је јасна повезаност одговора и кумулативне дозе и за BCC и за SCC. Друга студија показала је могућу повезаност између карцинома усана (SCC) и излагања хидрохлоротиазиду: 633 случаја карцинома усана упарено је са 63067 контрола у популацији, применом стратегије узорковања из ризичне групе (енгл. risk-set sampling). Показана је повезаност одговора и кумулативне дозе са прилагођеним ОR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) са повећањем на ОR 3,9 (3,0-4,9) за велику употребу хидрохлоротиазида (~25000 mg) и на ОR 7,7 (5,7-10,5) за највећу кумулативну дозу (~100000 mg) (такође видети одељак 4.4).

Педијатријска популација

Европска агенција за лекове изузела је од обавезе подношења резултата испитивања комбинације амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид у свим подгрупама педијатријске популације за примарну хипертензију (за информације о примени код педијатријских пацијената видети одељак 4.2).

Остало: двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (RААS)

У два велика рандомизована, контролисана испитивања – Глобално испитивање исхода сталне терапије телмисартаном самостално и у комбинацији са рамиприлом (енгл. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) и Нефропатија код дијабетеса (енгл. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D), испитивана је примена комбинације ACE инхибитора и блокатора рецептора ангиотензина II.

ONTARGET је било испитивање спроведено код пацијената са кардиоваскуларним или цереброваскуларним обољењем у анамнези, или са дијабетес мелитусом тип 2 праћеним доказима о оштећењу циљног органа. VA NEPHRON-D је било испитивање код пацијената са дијабетес мелитусом тип 2 и дијабетесном нефропатијом.

Овe студије су показале да нема значајног корисног дејства на бубрежне и/или кардиоваскуларне исходе и морталитет, док је забележен повећан ризик од хиперкалемије, акутног оштећења бубрега и/или хипотензије у поређењу са монотерапијом. С обзиром на њихова слична фармакодинамска својства, ови резултати су релевантни и за друге ACE инхибиторе и блокаторе рецептора ангиотензина II.

Због тога се АCE инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II не смеју истовремено користити код пацијената са дијабетесном нефропатијом (видети одељак 4.4).

Испитивање алискирена код дијабетеса тип 2 коришћењем кардиоваскуларних обољења и обољења бубрега као пареметара праћења исхода (енгл. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) је било дизајнирано да се испита корист од додавања алискирена стандардној терапији АCE инхибитором или блокатором рецептора ангиотензина II код пацијената са дијабетес мелитусом тип 2 и хроничним обољењем бубрега, кардиоваскуларним обољењем или оба. Ова студија је прекинута раније због повећаног ризика од нежељених исхода. И кардиоваскуларна смрт и мождани удар су били чешћи у групи која је добијала алискирен у односу на групу која је добијала плацебо, а озбиљни нежељени догађаји и нежељени догађаји од значаја (хиперкалемија, хипотензија и оштећење функције бубрега) били су чешће забележени у групи пацијената која је примала алискирен него у групи која је добијала плацебо.

Farmakokinetika

Линеарност

Амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид имају линеарну фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/хидрохлоротиазид

Након оралне примене комбинације амлодипин/валсартан/хидрохлортиазид код здравих одраслих испитаника, максималне концентрације амлодипина у плазми постижу се за 6-8 сати, валсартана за 3 сата, а хидрохлортиазида за 2 сата. Брзина и обим ресорпције амлодипина, валсартана, и хидрохлортиазида из лека Flirkano биле су исте као када су примењиване у облику појединачних формулација.

Амлодипин

Ресорпција

Након оралне примене терапијских доза амлодипина самостално, максимална концентрација амлодипина у плазми достиже се за 6-12 сати. Израчунато је да је апсолутна биорасположивост између 64% и 80%. На биорасположивост амлодипина не утиче унос хране.

Дистрибуција

Волумен дистрибуције амлодипина је приближно 21 L/kg. In vitro студије са амлодипином су показале да се приближно 97,5% лека у циркулацији везује за протеине плазме.

Биотрансформација

Амлодипин се највећим делом (приближно 90%) метаболише у јетри у неактивне метаболите.

Елиминација

Елиминација амлодипина из плазме је двофазна, са крајњим полувременом елиминације од око 30 до 50 сати. Концентрације постижу стање равнотеже у плазми након непрекидне примене током 7–8 дана. 10% непромењеног амлодипина и 60% метаболита амлодипина се излучује урином.

Валсартан

Ресорпција

Након оралне примене валсартана самостално, максимална концентрација валсартана у плазми постиже се за 2–4 сата. Просечна апсолутна биорасположивост је 23%. Храна смањује изложеност валсартану (мерена преко вредности ПИК-а) за око 40% и максималну концентрацију у плазми (C^max) за око 50%, иако су од око 8 h након узимања лека, концентрације валсартана у плазми сличне код пацијената који лек узимају са храном и оних који лек узимају наташте. Ово смањење вредности ПИК-а, међутим, не прати клинички значајно смањење терапијског дејства, па се валсартан тако може давати уз оброк или независно од њега.

Дистрибуција

У стању равнотеже волумен дистрибуције валсартана након интравенске примене је око 17 литара, што показује да се валсартан не дистрибуира у ткива у великој мери. Валсартан се у великој мери везује за протеине из серума (94–97%), углавном за албумин.

Биотрансформација

Валсартан не подлеже у великој мери биотрансформацији и само око 20% дозе се може наћи у облику метаболита. Хидрокси метаболит је идентификован у плазми у малим концентрацијама (мање од 10% вредности ПИК-а валсартана). Овај метаболит је фармаколошки неактиван.

Елиминација

Валсартан показује мултиекспоненцијалну кинетику распадања (t½α <1 h и t½ß око 9 h). Он се примарно елиминише путем фецеса (око 83% дозе) и урина (око 13% дозе), углавном у неизмењеном облику. Након интравенске примене клиренс у плазми валсартана је око 2 L/h, а његов ренални клиренс је 0,62 L/h (приближно 30% од укупног клиренса). Полувреме елиминације је 6 сати.

Хидрохлортиазид

Ресорпција

Ресорпција хидрохлортиазида након оралног дозирања је веома брза (Т^max око 2 сата). Повећање средње вредности ПИК је линеарно и сразмерно дози у терапијском опсегу.

Дејство хране на ресорпцију хидрохлортиазида, ако постоји, има мали клинички значај. Апсолутна биорасположивост хидрохлортиазида је 70% након оралне примене.

Дистрибуција

Евидентан волумен дистрибуције је 4-8 L/kg. Хидрохлортиазид у циркулацији се везује за протеине из серума (40- 70%), углавном за албумин. Хидрохлортиазид се акумулира у еритроцитима са концентрацијом која је приближно 3 пута већа од оне у плазми.

Биотрансформација

Хидрохлортиазид се претежно елиминише у неизмењеном облику.

Елиминација

Хидрохлортиазид се елиминише из плазме са полувременом елиминације од просечно 6 до 15 сати у терминалној елиминационој фази. Нема промене кинетике хидрохлортиазида при поновљеном узимању лека, а акумулација је минимална када се узима једном дневно. Више од 95% ресорбоване дозе се излучује у неизмењеном облику урином. Бубрежни клиренс се састоји од пасивне филтрације и активне секреције у бубрежним тубулама.

Посебне популације

Педијатријска популација (узраста млађи од 18 година)

Нема доступних фармакокинетичких података о примени лека у педијатријској популацији.

Старији пацијенти (65 година и старији)

Време достизања максималне концентрације амлодипина у плазми било је слично код млађих и старијих пацијената. Код старијих пацијената клиренс амлодипина има тенденцију опадања, што изазива повећање површине испод криве (ПИК) и полувремена елиминације. Просечна системска ПИК валсартана је 70% већа код старијих него код младих пацијената, зато је неопходан опрез када се повећава доза.

Системска изложеност валсартану је благо повишена код старијих пацијената у поређењу са млађим, али се показало да ово нема никакав клинички значај.

Ограничени подаци указују на то да је системски клиренс хидрохлортиазида смањен и код здравих и код хипертензивних старијих испитаника у поређењу са здравим млађим испитаницима.

Пошто се све три компоненте подједнако добро подносе и код млађих и код старијих пацијената, препоручују се нормални режими дозирања (видети одељак 4.2).

Оштећење функције бубрега

Оштећена функција бубрега не утиче значајно на фармакокинетику амлодипина. Као што је и очекивано за једињење за које ренални клиренс представља само 30% од укупног клиренса у плазми, није примећена узајамна веза између функције бубрега и системске изложености валсартану.

Пацијенти са благим до умереним оштећењем функције бубрега због тога могу да добију уобичајену почетну дозу (видети одељке 4.2 и 4.4).

Ако постоји оштећење функције бубрега, просечне максималне концентрације у плазми и вредности ПИК хидрохлортиазида су повећане, а излучивање урином је смањено. Код пацијената са благим до умереним оштећењем функције бубрега забележено је троструко повећање вредности ПИК за хидрохлортиазид. Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега забележено је повећање вредности ПИК за хидрохлортиазид за 8 пута. Лек Flirkano је контраиндикован код пацијената са озбиљним оштећењем функције бубрега, ануријом и код пацијената на дијализи (видети одељак 4.3).

Оштећење функције јетре

Веома ограничени клинички подаци су доступни у вези са применом амлодипина код пацијената са оштећењем функције јетре. Пацијенти са оштећењем функције јетре имају смањен клиренс амлодипина који доводи до повећања вредности ПИК за приближно 40-60%. У просеку, код пацијената са благим до умереним хроничним обољењем јетре изложеност (мерена ПИК вредностима) валсартану два пута је већа од оних које су измерене код здравих испитаника (усаглашено према старости, полу и телесној маси). Због валсартана који се налази у његовом саставу, комбинација валсартан/амлодипин/хидрохлортиазид је контраиндикована код пацијената са оштећеном функцијом јетре (видети одељке 4.2 и 4.3).