Desenda® 50mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lečenje velike depresivne epizode (major depresive disorder MDD) kod odraslih osoba.

Doziranje

Preporučena početna doza desvenlafaksina je 50 mg jednom dnevno, sa ili bez hrane.

Terapijske doze se kreću u opsegu od 50 – 200 mg. Doza leka se može povećati samo nakon kliničke procene i ne sme biti veća od 200 mg.

Zbog rizika od dozno-zavisnih neželjenih reakcija, neophodno je primenjivati najnižu efektivnu dozu. Ukoliko je indikovano povećanje doze, ono mora biti postepeno, u intervalima od najmanje 7 dana.

Opšte je prihvaćeno da akutne velike depresivne epizode zahtevaju farmakološku terapiju u trajanju od najmanje nekoliko meseci. Pacijenti treba da kao dozu održavanja koriste istu dozu koja je dovela do kliničkog odgovora. Neophodna je periodična procena kako bi se utvrdilo da li postoji potreba za nastavkom lečenja.

Insuficijencija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (videti odeljak 5.2)

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina za 24 sata [CrCl] <30 mL/min) ili terminalnom bubrežnom insuficijencijom, preporučena početna doza je 50 mg svakog drugog dana. Pošto su kod ovih pacijenata primećene velike interindividualne varijacije, potrebno je posebno prilagoditi dozu za svakog pacijenta ponaosob. Nakon dijalize nije neophodno primeniti dodatnu dozu leka.

Stariji pacijenti

Nije neophodno prilagođavanje doze samo na osnovu životnog doba pacijenta. Ipak, pri određivanju doze kod starijih pacijenata potrebno je razmotriti da li postoji smanjenje funkcije bubrega (videti: Insuficijencija bubrega). Povećanje doze treba sprovesti sa krajnjim oprezom kako bi se izbegla ortostatska hipertenzija (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Ne može se isključiti povećana osetljivost na desvenlafaksin kod nekih starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Desvenlafaksin se ne sme primenjivati kod pacijenata mlađih od 18 godina. Bezbednost i efikasnost nisu utvrđene kod pacijenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.4, 4.8 i 5.1).

Prekid primene desvenlafaksina

Simptomi udruženi sa prestankom primene leka prijavljeni su nakon prestanka primene desvenlafaksina, kao i drugih inhibitora preuzimanja serotonin – norepinefrina (SNRIs) i selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRIs). Preporučuje se praćenje pacijenata kada se lečenje prekine. Neophodno je izbeći nagli prekid primene leka. Kod prestanka primene desvenlafaksina, dozu leka je potrebno postepeno smanjivati tokom perioda od jedne do dve nedelje, kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave leka (dve nedelje ili duže kod pacijenata koji su lek koristili duže od 6 nedelja) (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja doze ili obustave leka pojave simptomi nepodnošljivi za pacijenta, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje prethodno primenjivane doze. Nakon toga, može se ponovo pokušati sa postepenim snižavanjem doze. Kod pojedinih pacijenata prekid terapije može trajati nekoliko meseci ili duže.

Zamena drugih antidepresiva sa desvenlafaksinom

Prilikom zamene drugih antidepresiva, uključujući i venlafaksin desvenlafaksinom, prijavljeni su simptomi obustave leka. Kako bi se umanjila mogućnost pojave ovih simptoma ponekad je neophodno postepeno smanjivati dozu prethodno primenjivanog antidepresiva.

Primena desvenlafaksina sa reverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOIs) kao što je linezolid ili metilen plavo

Ne sme se započinjati sa primenom desvenlafaksina kod pacijenata koji primaju reverzibilne inhibitore MAO kao što su linezolid ili metilen plavo, zbog povećanog rizika od serotoninskog sindroma (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata koji zahtevaju urgentno lečenje psihijatrijskog poremećaja treba razmotriti nefarmakološke mere, uključujući hospitalizaciju.

U pojedinim slučajevima, kod pacijenata koji primaju desvenlafaksin može biti neophodna hitna intravenska primena linezolida ili metilen plavog. Ukoliko nema drugih prihvatljivih metoda lečenja i ukoliko se proceni da korist od primene linezolida ili metilen plavog prevazilazi rizik od serotoninskog sindroma, primenu desvenlafaksina treba odmah prekinuti i primeniti linezolid ili metilen plavo. Pacijenta treba pratiti radi otkrivanja simptoma serotoninskog sindroma tokom dve nedelje ili, ako se lek primenjuje kraće, do 24 sata nakon poslednje doze intravenskog linezolida ili metilen plavog (videti odeljak 4.4). Nakon 24 sata od poslednje doze linezolida ili metilen plavog može se nastaviti primena desvenlafaksina.

Način primene

Oralna upotreba.

Desvenlafaksin tablete je poželjno uzimati svakog dana u isto vreme. Tablete treba progutati cele, sa malo tečnosti. Ne smeju se deliti, mrviti, žvakati niti rastapati.

Mogu se uzimati sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Desvenlafaksin se ne sme primenjivati istovremeno sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) i najmanje 14 dana nakon prestanka primene MAOI. Imajući u vidu poluvreme eliminacije desvenlafaksina, MAOI se ne smeju primenjivati najmanje 7 dana nakon prekida primene desvenlafaksina (videti odeljak 4.5). Takođe

je kontraindikovano započeti primenu desvenlafaksina kod pacijenata koji primaju reverzibilne MAOI kao što su linezolid ili metilen plavo, zbog povećanog rizika od serotoninskog sindroma (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Potrebno je objasniti pacijentu da se matriks tablete može naći u stolici ili sadržaju kolostome. Čak i ukoliko se to desi, važno im je objasniti da je aktivna supstanca tablete već resorbovana.

Suicidalno ponašanje, kliničko pogoršanje simptoma depresije, neuobičajene promene u ponašanju Depresija je oboljenje povezano sa povećanim rizikom od suicidalnih ideja, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok se ne postigne značajna remisija bolesti. Pošto do takvog značajnog poboljšanja možda ne dođe tokom prvih par nedelja lečenja ili duže, pacijente je potrebno pažljivo pratiti tokom tog perioda. Kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida čak povećava kako dolazi do poboljšanja kliničkog stanja.

Poseban oprez i pažljiv nadzor tokom lečenja potreban je kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju događaje povezane sa suicidom i kod pacijenata koji su imali izražene suicidalne ideje pre uvođenja terapije, jer je kod njih povećan rizik od suicidalnih ideja i pokušaja suicida. U meta-analizi placebo-kontrolisanih kliničkih studija u kojima je ispitivano dejstvo antidepresiva kod odraslih osoba sa psihijatrijskim poremećajima, utvrđeno je da je primena antidepresiva povezana sa povećanim rizikom od suicidalnog ponašanja u odnosu na primenu placeba, kod odraslih osoba mlađih od 25 godina.

Uz odgovarajuću farmakološku terapiju, neophodan je i pažljiv nadzor nad pacijentima, posebno onima koji su pod povećanim rizikom i naročito na početku lečenja ili nakon promene doze leka. Pacijente (i njihove staratelje) je neophodno upozoriti da pažljivo prate eventualnu pojavu kliničkog pogoršanja, sucidalnog ponašanja i ideja i pojavu bilo kog neuobičajenog ponašanja i da u tim slučajevima odmah zatraže hitnu medicinsku pomoć.

Pacijente koji primaju desvenlafaksin potrebno je pažljivo pratiti u cilju otkrivanja kliničkog pogoršanja simptoma depresije, pojave suicidalnih ideja i neuobičajenog ponašanja. Pacijente, njihovu porodicu i staratelje je potrebno upozoriti na potrebu praćenja pojave kliničkog pogoršanja, suicidalnih ideja i bilo kojih neuobičajenih simptoma kao što su anksioznost, agitacija, napadi panike, nesanica, iritabilnost, neprijateljstvo, agresija, impulsivnost, akatizija (psihomotorni nemir), posebno na početku lečenja i nakon promene doze ili doznog režima. U slučaju pojave ovih simptoma neophodno je da odmah zatraže hitnu medicinsku pomoć. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pokušaja samoubistva, neophodno je primeniti najnižu efektivnu dozu kako bi se smanjila mogućnost predoziranja.

Simptomi obustave primećeni nakon prestanka primene lekova iz grupe SSRI / SNRI

Nakon obustave primene leka, posebno ukoliko je primena naglo obustavljena, često se javljaju simptomi obustave (videti odeljak 4.8).

U postmarketinškom periodu zabeleženi su slučajevi neželjenih reakcija povezanih sa naglim prestankom primene lekova iz grupa SSRI /SNRI. Najčešće prijavljeni simptomi su: promena raspoloženja, razdražljivost, agitacija, vrtoglavica, senzorni poremećaji (parestezije, osećaj strujanja), anksioznost, konfuzija, glavobolja, letargija, emocionalna nestabilnost, nesanica, hipomanija, tinitus, konvulzije, promene vida, hipertenzija. Ovi simptomi se uglavnom spontano povlače, ali su zabeleženi i ozbiljni slučajevi.

Seksualna disfunkcija

Lekovi iz grupe SSRI i SNRI mogu izazvati simptome seksualne disfunkcije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su slučajevi dugotrajne seksualne disfunkcije kada simpromi traju uprkos prestanku primene SSRI/SNRI.

Pedijatrijska populacija

Desvenlafaksin se ne primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (pretežno agresija, suprotstavljanje, razdražljivost) su u kliničkim studijama primećeni češće kod dece i adolescenata koji su primali antidepresive u odnosu na one koji su primali placebo. Ukoliko se ipak, na osnovu medicinskih dokaza donese odluka o započinjanju terapije, neophodan je pažljiv nadzor pacijenta kako bi se uočila pojava suicidalnih simptoma. Sem toga, nisu dostupni podaci o uticaju dugotrajne primene leka na rast, sazrevanje, kognitivni i bihejvioralni razvoj kod dece i adolescenata.

Manija / hipomanija

U kliničkim studijama su prijavljeni slučajevi manije povezani sa primenom desvenlafaksina. Manija / hipomanija se mogu javiti kod manjeg broja pacijenata sa poremećajima raspoloženja koji primaju antidepresive, uključujući i desvenlafaksin. Lek je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi daju podatke o maniji / hipomaniji.

Serotoninski sindrom ili reakcije slične neuroleptičkom malignom sindromu (NMS)

Kao i kod primene ostalih serotoninergičkih lekova i kod primene desvenlafaksina može doći do nastanka serotoninskog sindroma sa potencijalno smrtnim ishodom i neuroleptičkog malignog sindroma. Mogućnost za nastanak ovih sindroma je veća ukoliko se desvenlafaksin primenjuje zajedno sa ostalim serotoninergičkim lekovima (uključujući triptane, SSRI, ostale SNRI, amfetamin, litijum, sibutramin, opioide (kao što su fentanil i njegove analoge, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, meperidin, metadon, pentazocin) ili kantarion - Hypericum perforatum), sa lekovima koji utiču na metabolizam serotonina (kao što su MAOI, uključujući i linezolid – antibiotik koji strukturno odgovara neselektivnim reverzibilnim MAOI), intravenski primenjenim metilen plavim, sa antipsihoticima ili ostalim antagonistima dopamina (videti odeljke 4.2 4.3 i 4.5). Simptomi serotoninskog sindroma uključuju izmene mentalnog statusa (npr agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr tahikardija, nestabilan krvni pritisak, hipertermija), neuromuskularne simptome (hiperrefleksija, gubitak koordinacije pokreta) i/ili gastrointestinalne simptome (npr mučnina, povraćanje i dijareja). U težem obliku, serotoninski sindrom se manifestuje kao NMS sa hipertermijom, ukočenošću mišića, nestabilnošću autonomnih funkcija sa brzim fluktuacijama vitalnih znakova i izmenjenim mentalnim statusom (videti odeljak 4.5).

Ukoliko kliničko stanje zahteva istovremenu primenu desvenlafaksina sa drugim lekovima koji utiču na serotoninske /dopaminske neurotransmitere, neophodan je pažljiv nadzor nad ovim pacijentima, posebno na početku lečenja i prilikom povećanja doze.

Istovremena primena desvenlafaksina sa prekursorima serotonina (npr suplementi triptofana) se ne preporučuje.

Istovremena primena lekova koji sadrže venlafaksin / desvenlafaksin

Desvenlafaksin je glavni, aktivni metabolit leka venlafaksin koji se koristi u terapiji depresije, generalizovane anksioznosti, socijalne anksioznosti i anksioznog poremećaja. Lekovi koji sadrže desvenlafaksin se ne smeju primenjivati zajedno sa lekovima koji sadrže venlafaksin, niti drugim lekovima koji sadrže desvenlafaksin.

Glaukom zatvorenog ugla

Prilikom primene desvenlafaksina je prijavljena pojava midrijaze. Zbog toga je neophodan pažljiv nadzor kod pacijenata koji imaju povišen očni pritisak ili su pod povećanim rizikom od razvoja glaukoma zatvorenog ugla.

Krvni pritisak

Tokom kliničkih studija primećeno je povećanje krvnog pritiska kod pojedinih pacijenata, naročito pri primeni većih doza. Postojeću hipertenziju je neophodno terapijski kontrolisati pre uvođenja desvenlafaksina. Kod pacijenata na terapiji desvenlafaksinom neophodna je redovna kontrola krvnog pritiska. Prijavljeni su slučajevi pacijenata na terapiji desvenlafaksinom sa izraženim povećanjima krvnog pritiska koji su zahtevali neodložno lečenje. Izraženi skokovi krvnog pritiska mogu izazvati neželjene događaje. Kod pacijenata kod kojih se javljaju izraženi skokovi krvnog pritiska tokom primene desvenlafaksina treba razmotriti snižavanje doze ili potpuni prekid primene leka. Poseban oprez je neophodan kod pacijenata koji imaju prateća oboljenja koja se mogu pogoršati usled naglog skoka pritiska (videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularna / cerebrovaskularna oboljenja

Neophodan je oprez pri primeni desvenlafaksina kod pacijenata sa kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima i poremećajima metabolizma lipida (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sa desvenlafaksinom primećeno je dozno-zavisno povećanje krvnog pritiska i srčane frekvence. Primena

desvenlafaksina nije procenjivana kod pacijenata sa nedavno preležanim infarktom miokarda, nestabilnom srčanom bolešću, nekontrolisanom hipertenzijom ili cerebrovaskularnim oboljenjem. Pacijenti sa nedavnim infarktom miokarda, nestabilnom srčanom bolešću i nekontrolisanom aretrijskom hipertenzijom bili su isključeni iz svih kliničkih studija.

Serumski lipidi

U kliničkim studijama sprovedenim u uslovima sitosti zapaženo je dozno zavisno povećanje ukupnog holesterola, LDL i triglicerida. Tokom primene desvenlafaksina treba razmotriti periodičnu proveru serumskih lipida.

Konvulzije

U kliničkim studijama sa desvenlafaksinom zabeleženi su slučajevi konvulzija. Lek nije sistematski procenjivan kod pacijenata sa epilepsijom. Svi pacijenti koji su u anamnestičkim podacima navodili konvulzije bili su isključivani iz ispitivanja. Desvenlafaksin treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Agresija

Kod manjeg broja pacijenata koji su primali antidepresive, uključujući desvenlafaksin, može se javiti agresija. Ovi slučajevi prijavljivani su na početku lečenja, prilikom promene doze i pri naglom prekidu terapije. Kao i ostale antidepresive, i desvenlafaksin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su ranije imali problema sa agresijom.

Abnormalno krvarenje

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRIs) i inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRIs) uključujući desvenlafaksin, mogu povećati rizik od krvarenja. Primena SSRI/SNRI može povećati rizik od postpartalne hemoragije (videti odeljke 4.6 i 4.8) Istovremena primena aspirina, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), varfarina i drugih antikoagulanasa povećava ovaj rizik. Hemoragijske epizode povezane sa primenom SSRI i SNRI se kreću od ekhimoza, hematoma, epistakse i petehija do životno ugrožavajućeg krvarenja. Pacijente treba upozoriti na rizik od krvarenja kod istovremene primene desvenlafaksina i NSAIL, aspirina i ostalih lekova koji utiču na zgrušavanje krvi ili povećavaju rizik od krvarenja.

Akatizija / psihomotorni nemir

Primena lekova iz grupe SSRI / SNRI može izazvati pojavu akatizije, koja se karakteriše neprijatnim i uznemiravajućim osećajem nemira i potrebom za kretanjem, što je često praćeno nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji. Ova reakcija se obično javlja u prvim nedeljama lečenja. Kod pacijenata kod kojih se pojavi ova reakcija, dalje povećanje doze može biti štetno.

Hiponatremija

Kod pacijenata na terapiji lekovima iz grupe SSRI/SNRI (uključujući i desvenlafaksin) prijavljeni su slučajevi hiponatremije i neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Desvenlafaksin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od razvoja hiponatremije, kao što su pacijenti sa hipovolemijom i dehidratacijom, uključujući starije osobe i pacijente koji koriste diuretike.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Desvanlafaksin je kontraindikovan kod pacijenata koji primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAOI). Desvenlafaksin pripada grupi lekova koji inhibiraju ponovno preuzimanje serotonina i norepinefrina (SNRI). Ne sme se primenjivati u kombinaciji sa MAOI (uključujući reverzibilne MAOI kao što su linezolid i metilensko plavo) i u periodu od 14 dana nakon prestanka primene MAOI. Uzimajući u obzir poluvreme eliminacije desvenlafaksina, sa primenom MAOI se ne sme započeti najmanje 7 dana nakon prestanka primene desvenlafaksina (videti odeljak 4.3).

Neželjene reakcije, od koji su neke ozbiljne, prijavljene su kod pacijenata koji su nedavno prekinuli terapiju inhibitorima monoaminooksidaze (uključujući reverezibilne MAOI, kao što su linezolid ili intravenski metilen plavo) i počeli da primenjuju antidepresive sa farmakološkim svojstvima sličnim desvenlafaksinu (SNRI ili SSRI) ili kod pacijenata koji su nedavno prekinuli terapiju SNRI ili SSRI pre početka primene MAOI (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (CNS)

Primena desvenlafaksina u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS nije sistematski ispitana osim u slučajevima opisanim u ovom odeljku. Zbog toga se savetuje oprez pri istovremenoj primeni desvenlafaksina i lekova koji deluju na CNS.

Serotoninski sindrom

Kao i kod primene drugih serotoninergičkih lekova, primena desvenlafaksina može dovesti do pojave ovog, životno ugrožavajućeg sindroma, naročito pri istovremenoj primeni drugih lekova koji deluju na serotoninergički sistem npr triptani, SSRI, ostali SNRI, amfetamin, litijum, sibutramin, opioidi (kao što je fentanil i njegovi analozi, tramadol, deksmetorfan, tapentadol, meperidin, metadon, pentazocin) ili kantarion, lekova koji utiču na metabolizam serotonina (kao što su MAOI uključujući linezolid – antibiotik koji pripada reverzibilnim MAOI, metilensko plavo) ili prekursora serotonina (kao što su suplementi triptofana) (videti odeljke 4.2 4.3 i 4.4).

Ukoliko je ipak klinički opravdana istovremena primena desvenlafaksina i lekova iz grupe SSRI, SNRI ili agonista 5-HT receptora (triptan), neophodan je pažljiv nadzor nad ovim pacijentima, posebno na početku lečenja i nakon povećanja doze.

Istovremena primena desvenlafaksina i prekursora serotonina (kao što su suplementi triptofana) se ne preporučuje.

Alkohol

U kliničkim studijama je potvrđeno da desvenlafaksin ne povećava uticaj koji alkohol ima na mentalnu funkciju i motorne sposobnosti. Ipak, kao i kod drugih lekova koji utiču na CNS, neophodno je upozoriti pacijente da tokom primene ovog leka izbegavaju konzumiranje alkohola.

Uticaj drugih lekova na desvenlafaksin

CYP3A4 inhibitori

Enzim CYP3A4 je minimalno uključen u eliminaciju desvenlafaksina. U jednoj kliničkoj studiji ketokonazol (u dozi od 200 mg, dva puta dnevno) je povećao vrednost PIK desvenlafaksina (primenjenog u dozi od 400 mg, pojedinačna doza) za približno 43% a C^max za približno 8%. Istovrmena primena desvenlafaksina sa lekovima koji su snažniji inhibitori CYP3A4 može značajnije povećati koncentraciju desvenlafaksina. Zbog toga je potreban oprez kod pacijenata koji koriste desvenlafaksin zajedno sa CYP3A4 inhibitorima.

Inhibitori ostalih CYP enzima

Na osnovu rezultata in vitro ispitivanja, ne očekuje se da lekovi koji inhibiraju CYP1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1 izoenzime imaju značajniji uticaj na farmakokinetiku desvenlafaksina.

Uticaj desvenlafaksina na druge lekove

Lekovi koje se metabolišu putem enzima CYP2D6

Primena desvenlafaksina u dozi od 100 mg dnevno, sa lekom despiramin u dozi od 50 mg (koji je supstrat za enzim CYP2D6), dovodi do povećanja PIK despiramina za približno 17%. Primena desvenlafaksina u dozi od 400 mg, povećava PIK despiramina za oko 90%. Istovremena primena desvenlafaksina sa lekovima koji se metabolišu preko izoenzima CYP2D6 može dovesti do značajnog povećanja koncentracije ovih lekova. Ipak, kliničke studije su potvrdile da desvenlafaksin, primenjen u dozi od 100 mg dnevno, nema klinički značajan uticaj na metabolizam putem CYP2D6.

Kada je desvenlafaksin primenjen u dozi od 100 mg sa jednom dozom kodeina od 60 mg, supstratom CYP2D6 koji se metaboliše u morfin, PIK kodeina je bio nepromenjen, a PIK morfina se smanjio za

približno 8%. Istovremena primena desvenlafaksina sa lekom koji se metaboliše putem CYP2D6 može dovesti do povećanja koncentracije tog leka i smanjenja koncentracije njegovih metabolita.

Lekovi koji se metabolišu putem enzima CYP3A4

In vitro ispitivanja pokazuju da desvenlafaksin ne indukuje i ne inhibira izoenzim CYP3A4.

U jednoj kliničkoj studiji, desvenlafaksin u dozi od 400 mg dnevno, primenjen sa pojedinačnom dozom midazolama od 4 mg (koji je supstrat ze enzim CYP3A4), doveo je do sniženja PIK midazolama za približno 31%. U drugoj studiji je primenjivan desvenlafaksin u dozi od 50 mg, sa pojedinačnom dozom midazolama od 4 mg, što je dovelo do sniženja PIK i C^max midazolama za 29% odnosno 14%.

Istovremena primena desvenlafaksina sa lekovima koji se metabolišu preko izoenzima CYP3A4 može dovesti do manje izloženosti ovim lekovima.

Lekovi koji se metabolišu kombinovano putem enzima CYP2D6 i CYP3A4

Desvenlafaksin u dozi od 100 mg dnevno je primenjen sa pojedinačnom dozom tamoksifena od 40 mg, koji se inicijalno metaboliše do aktivnih metabolita 4-hidroksi-tamoksifena i endoksifena putem izoenzima CYP2D6 uz manje učešće izoenzima CYP3A4. Istovremena primena desvenlafaksina dovela je do povećanja PIK za 3%. PIK za 4-hidroksi-tamoksifen povećan je za 9% a PIK za endoksifen je smanjen za 12%.

Primena desvenlafaksina u dozi od 100 mg dnevno sa pojedinačnom dozom aripiprazola od 5 mg, koji se metaboliše putem CYP2D6 i CYP3A4 do aktivnog metabolita dehidro-aripiprazola, dovela je do povećanja PIK aripiprazola za 6%, a PIK dehidro-aripiprazola za 3%.

Klinička ispitivanja su potvrdila da primena desvenlafaksina u dozi od 100 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na lekove koji se metabolišu kombinovano putem CYP2D6 i CYP3A4.

Lekovi koji se metabolišu potem CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 i 2C19

In vitro, desvenlafaksin ne inhibira izoenzime CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 i 2C19 i ne očekuje se da utiče na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem ovih inzoenzima.

Interakcije sa laboratorijskim testovima

Kod pacijenata koji primaju desvenlafaksin prijavljena je mogućnost lažno pozitivnih rezultata analize urina na fenciklidin (PCP) i amfetamine. Ovo je rezultat manje specifičnosti testova koji se koriste. Do lažno pozitivnih rezultat može doći i nekoliko dana nakon prekida terapije desvenlafaksinom. Primena gasne hromatografije ili masene spektrometrije može pomoći u razlikovanju desvenlafaksina od PCP i amfetamina.

Elektrokonvulzivna terapija

Nema kliničkih podataka koji utvrđuju rizike i/ili korist od primene elektrokonvulzivne terapije zajedno sa desvenlafaksinom

Trudnoća

Nije utvrđena bezbednost primene desvenlafaksina kod trudnica. Lek se može primenjivati kod trudnica samo ukoliko je očekivana korist veća od mogućih rizika.

Opservacioni podaci ukazuju na povećan rizik (manje od dvostrukog povećanja) od postpartalne hemoragije nakon primene SSRI/SNRI u poslednjem mesecu trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Epidemiološki podaci ukazuju da primena SSRI u toku trudnoće, posebno u odmakloj trudnoći, povećava rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nisu sprovedena ispitivanja o povezanosti primene SNRI sa nastankom PPHN, sličan rizik povezan sa primenom desvenlafaksina se ne može isključiti zbog pretpostavljenog mehanizma (inhibicija ponovnog preuzimanja serotonina).

Ukoliko se desvenlafaksin primenjuje tokom trudnoće ili malo pre porođaja, kod novorođenčeta se mogu javiti simptomi obustave leka. Kod novorođenčadi koja su u toku trećeg trimestra bila izložena lekovima iz grupe SSRI i SNRI, uključujući i venlafaksin, zabeležene su komplikacije koje su zahtevale respiratornu asistenciju, ishranu uz pomoć sonde i produženu hospitalizaciju. Ove komplikacije se mogu javiti odmah nakon porođaja.

Prospektivna longitudinalna studija sa 201 ženom koje su imale veliku depresiju u anamnezi, a koje su bile u fazi eutimije u početku trudnoće, pokazala je da su žene koje su tokom trudnoće prekinule primenu

antidepresiva bile pod povećanim rizikom od relapsa velike depresije u odnosu na žene koje su nastavile terapiju antidepresivima.

Izlaganje lekovima iz grupe SNRI u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće može povećati rizik od preeklampsije, a izloženost SNRI u periodu pre prorođaja povećava rizik od postpartalne hemoragije.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući smanjenje telesne mase ploda i smanjeno preživljavanje mladunaca (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Desvenlafaksin se izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu primene leka, imajući u vidu značaj terapije za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju desvenlafaksina na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale da oralna primena desvenlafaksina smanjuje plodnost kod mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Desvenlafaksin može uzrokovati sedaciju i vrtoglavicu. Pacijente treba upozoriti da, ukoliko osete ove tegobe, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti, kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Neželjene reakcije u kliničkim studijama sa pacijentima sa velikom depresivnom epizodom (major depressive disorderMDD)

Bezbednost desvenlafaksina je utvrđena u kliničkim studijama za MDD u kojima je učestvovalo ukupno 8453 pacijenta, koji su primali barem jednu dozu desvenlafaksina u rasponu od 10 do 400 mg dnevno i tokom postmarketinške primene. Dugoročna bezbednost procenjena je kod više od 2000 pacijenata sa velikom depresivnom epizodom koji su primali desvenlafaksin duže od 6 meseci i kod više od 400 pacijenata koji su desvenlafaksin primali duže od godinu dana.

U većini slučajeva, neželjene reakcije su se češće javljale u toku prve nedelje lečenja, a po prirodi su bile blage i umerene. Uopšteno, učestalost neželjenih reakcija bila je dozno zavisna.

U tabeli navedenoj u nastavku teksta su navedene neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama za MDD pre puštanja leka u promet, sprovedene u rasponu doza od 10 mg do 400 mg desvenlafaksina dnevno.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način: Veoma često (≥ 1/10)

Često≥1/100 to (<1/10) Povremeno (≥ 1/1000 to ≤ 1/100) Retko (≥1/10000 to ≤ 1/1000) Veoma retko (≤ 1/10000)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) Neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti

* Neželjene reakcije uočene u postmarketinškom periodu

†neželjene reakcije procenjene na osnovu “pravila 3”

§Učestalost računata samo kod muškaraca

*** ova neželjena reakcija prijavljena je za terapijsku grupu SSRI/SNRI (videti odeljke 4.4 i 4.6) Ishemijske kardiološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama su retko prijavljivane ishemijske kardiološke neželjene reakcije kao što su ishemija miokarda, infarkt miokarda i koronarna okluzija koja zehteva revaskularizaciju. Pacijenti kod kojih su se javile ove neželjene reakcije imali su veći broj kardioloških faktora rizika. Veći broj ovih neželjenih reakcija zabeležen je u grupi pacijenata koji su primali desvenlafaksin u odnosu na placebo (videti odeljak 4.4)

Reakcije nakon obustave leka

Prestanak primene lekova iz grupe SSRI / SNRI (uključujući desvenlafaksin) je često povezan sa pojavom simptoma obustave, naročito ako je do obustave došlo naglo. Neželjene reakcije povezane sa naglom obustavom leka, smanjenjem doze ili terapije u kliničkim studijama sa MDD, koje su se javljale sa učestalošću ≥2% uključuju: vrtoglavicu, apstinencijalni sindrom, mučninu i glavobolju. Uopšteno, simptomi obustave se češće javljaju kod primene većih doza u toku dužeg vremenskog perioda. Ovi simptomi su obično blagi i umereni i spontano prolaze. Ipak, kod pojedinih pacijenata simptomi mogu biti ozbiljni i/ili produženi. Zbog toga se preporučuje da se lečenje desvenlafaksinom obustavlja postepeno, snižavanjem doze (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Neželjene reakcije zbog kojih je došlo do prekida primene leka

U kombinovanoj analizi placebo kontrolisanih kliničkih studija sa MDD u trajanju od 8 do 12 nedelja, 8% od 3335 pacijenata koji su primali desvenlafaksin (u dozi od 10 do 400 mg) prekinulo je sa primenom leka zbog neželjenih reakcija u poređenju sa 4% od 1873 pacijenta koji su primali placebo.

Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida primene leka kod najmanje 2% pacijenata u kratkotrajnim kliničkim studijama (do 12 nedelja) bila je mučnina (2%); u dugotrajnim studijama (do 11 meseci) odustajanje zbog neželjenih reakcija nije bilo veće od 2% i veće u odnosu na placebo u dvostruko slepim studijama.

Pri primeni doze od 50 mg, stopa odustajanja od desvenlafaksina zbog neželjenih reakcija (4%) bila je slična stopi odustajanja u grupi koja je primala placebo (4%). Kod doza od 100 mg i 200 mg, stopa odustajanja bila je 8%, odnosno 15%.

Primena kod starijih pacijenata

Od 7785 pacijenata sa MDD koji su primali desvenlafaksin u kliničkim studijama, 5% je bilo starijih od 65 godina. Uopšteno, nije bilo razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti između starijih i mlađih pacijenata. Ipak, u kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim studijama zapažena je veća učestalost ortostatske hipotenzije, a u kratkotrajnim i dugotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama i veća učestalost povišenog sistolnog krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina u odnosu na mlađe pacijente.

Neželjene reakcije prijavljene pri primeni drugih SNRI

Iako gastrointestinalno krvarenje nije prijavljeno pri primeni desvenlafaksina, ono se može javiti pri primeni drugih SNRI, pa se možda može očekivati i pri primeni desvenlafaksina.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim studijama su ukupno ispitivana 684 pedijatrijska pacijenta sa velikom depresivnom epizodom uzrasta 7 do 17 godina. Ukupno, bezbednosni profil desvenlafaksina bio je sličan bezbednosnom profilu kod

odraslih. Većina prijavljenih ozbiljnih neželjenih reakcija se odnosila na psihijatrijske efekte. Kao i kod odraslih prijavljeni su pokušaji suicida, suicidno ponašanje, samopovređivanje i suicidne ideje (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Malo je kliničkog iskustva sa predoziranjem desvenlafaksinom kod ljudi. U premarketinškim kliničkim studijama nisu prijavljeni smrtni slučajevi povezani sa predoziranjem. Uvek je potrebno prepisati najmanju potrebnu veličinu pakovanja kako bi se smanjio rizik od predoziranja.

Među pacijentima uključenim u kliničke studije, zabeležena su 4 slučaja predoziranja – primene više od 800 mg desvenlafaksina (4000 mg [sam desvenlafaksin], 900, 1800 i 5200 mg [u kombinaciji sa drugim lekovima]); svi ovi pacijenti su se oporavili. Sem toga, 11-mesečni dečak, sin jednog ispitanika, slučajno je progutao 600 mg desvenlafaksina i oporavio se nakon odgovarajućeg tretmana.

U postmarketinškom periodu, slučajevi predoziranja desvenlafaksinom (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) odnosili su se na kombinaciju sa alkoholom i/ili drugim lekovima.

Lečenje predoziranja sastoji se od opštih mera koje se koriste kod predoziranja bilo kojim lekom iz grupe SSRI/SNRI. Neophodna je adekvatna oksigenacija i ventilacija, praćenje srčanog rada i vitalnih znakova. Takođe se preporučuje opšte i simptomatske suportivne mere. Ukoliko je neophodno, odmah nakon ingestije može se sprovesti gastrična lavaža sa orogastričnom tubom većeg promera i uz obezbeđenje respiracije. Može se primeniti i aktivni ugalj. Nema specifičnih antidota. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Zbog umerenog volumena distribucije leka, efekat forsirane diureze, dijalize, hemoperfuzije i zamene krvi je od diskutabilnog značaja (videti odeljak 5.2).

U lečenju predoziranja mora se uzeti u obzir i mogućnost da je pacijent uzeo veći broj lekova. Možda će biti neophodno da se kontaktira toksikološki centar za više informacija o predoziranju.