GLUFORMIN 500mg gastrorezistentna tableta

Lek Gluformin je indikovan u terapiji tip 2 dijabetes melitusa, naročito kod pacijenata koji su gojazni i kod kojih se adekvatna kontrola glikemije ne može postići samo dijetom i fizičkom aktivnošću.

• Kod odraslih, lek Gluformin se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili insulinom.

• Kod dece starije od 10 godina i kod adolescenata, lek Gluformin se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

  Smanjenje komplikacija dijabetesa pokazano je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 lečenih metforminom kao terapijom prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultat (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 mL/min)

Monoterapija i kombinovana terapija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Preporučena početna doza je 500 mg metformin-hidrohlorida, 2 do 3 puta dnevno, u toku ili nakon jela.

Posle 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu merenja koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost leka.

Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 3 g metformin-hidrohlorida, podeljena u 3 pojedinačne doze.

Ukoliko se metformin želi primeniti kao zamena za drugi oralni antidijabetik, treba prekinuti primenu drugog leka i započeti terapiju metforminom uobičajenim početnim dozama.

Kombinovana terapija sa insulinom:

Metformin i insulin se mogu primeniti u kombinaciji kako bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. U tim slučajevima, metformin se primenjuje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg 2-3 puta dnevno, dok se doza insulina prilagođava na bazi merenja koncentracije glukoze u krvi.

Starije osobe

Usled mogućnosti postojanja poremećaja funkcije bubrega kod starijih osoba, dozu metformina treba prilagoditi na osnovu renalne funkcije. Potrebna je redovna kontrola funkcije bubrega (videti odeljak 4.4. "Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka").

Oštećenje funkcije bubrega:

Funkciju glomerularne filtracije treba proceniti pre početka terapije metforminom i najmanje jednom godišnje kasnije. Kod pacijenata koji imaju povećan rizik od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega kao i kod starijih osoba, treba češće procenjivati funkciju bubrega, npr. na svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija ili kombinovana terapija sa insulinom:

Gluformin se može primenjivati kod dece počev od 10 godina starosti i kod adolescenata. Uobičajena početna doza je 500 mg jednom dnevno, uz ili nakon obroka.

Posle 10-15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu merenja koncentracije u krvi. Postepeno povećanje doze

može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena dnevna doza metformina je 2 g dnevno, podeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze.

Način primene

Dozu Gluformina treba uzeti uz ili nakon obroka sa dovoljnom količinom vode. Tableta se ne sme lomiti niti žvakati.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci u odeljku 6.1;

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetička ketoacidoza);

• Dijabetička pre-koma

• Teška bubrežna insuficijencija (GFR < 30 mL/min);

• Akutna stanja koja mogu dovesti do poremećaja funkcije bubrega, kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok;

• Bolesti koje mogu izazvati hipoksiju tkiva (posebno akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti), kao što su: dekompenzovana srčana ili respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok;

• Insuficijencija jetre, akutno trovanje alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, koja se najčešće može javiti pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornog oboljenja ili tokom sepse. Tokom akutnog pogoršanja funkcije bubrega dolazi do akumulacije metformina i povećanog rizika od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjen unos tečnosti), treba privremeno prekinuti terapiju metforminom i konsultovati lekara.

Terapiju lekovima koji mogu akutno pogoršati funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivni lekovi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za nastanak laktatne acidoze su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, nedovoljno kontrolisani dijabetes, ketoacidoza, dugotrajno gladovanje ili stanja udružena sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijente i/ili osobe koje ih neguju treba upoznati sa mogućim rizikom od nastanka laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakterišu acidozna dispneja, abdominalni bol, grčevi mišiča, astenija i hipotermija praćena komom. Ako se posumnja na metaboličku acidozu, pacijent treba odmah da prekine terapiju metforminom i zatraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: smanjen pH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski “gap” (razlika zbira serumskih koncentracija jona natrijuma i kalijuma, i zbira serumskih koncentracija jona hlora i bikarbonata) i odnos piruvati/laktati.

Funkcija bubrega

Funkciju glomerularne filtracije treba proceniti pre početka terapije i redovno posle toga (videti odeljak 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa vrednostima GFR < 30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti u prisustvu stanja koja dovode do promene funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom su u većem riziku od nastanka hipoksije i bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa kompenzovanom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može primenjivati uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.

Kod pacijenata sa akutnom i dekompenzovanom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena jodnih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primena jodnih kontrastnih sredstava za radiološku dijagnostiku može dovesti do nefropatije indukovane kontrastnim sredstvima, što kao posledicu može imati akumulaciju metformina i povećan rizik od nastanka laktatne acidoze. Sa primenom metformina treba prekinuti pre ili u vreme pregleda, i terapiju nastaviti tek posle 48 sati i to samo posle procene funkcije bubrega, koja treba da bude u granicama normale (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Hirurške intervencije

Terapiju metforminom treba prekinuti u vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Sa terapijom se može nastaviti tek posle 48 sati posle intervencije ili prelaska na oralnu ishranu i pod uslovom da je utvrđeno da je funkcija bubrega, posle prethodne procene, stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnozu dijabetes melitusa tip 2 treba potvrditi pre početka lečenja metforminom.

U kontrolisanim kliničkim studijama koje su trajale godinu dana pokazano je da metformin nema dejstva na rast i na pubertet, ali dugoročno dejstvo leka na ove specifične karakteristike nije poznato. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje ovih parametara kod dece koja se leče metforminom, naročito kod dece pred pubertetom.

Deca uzrasta 10 do 12 godina

Samo je 15-oro dece između 10 i 12 godina bilo uključeno u kontrolisana klinička ispitivanja dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost primene metformina kod dece mlađe od 12 godina nije razlikovala od bezbednosti i efikasnosti kod starije dece i adolescenata, poseban oprez se preporučuje kada se metformin propisuje deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostala upozorenja

Svi pacijenti treba da se drže propisane dijete sa pravilno raspoređenim unošenjem ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da se drže propisane dijete sa smanjenim unosom kalorija.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B¹² u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamina B¹² se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B¹². U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B¹² (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B¹² u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B¹².može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B¹². Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi ili dok nije kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B¹² pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Sam metformin nikada ne izaziva hipoglikemiju, ali se preporučuje oprez kada se primenjuje u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Kombinacije koje se ne preporučuju Alkohol

U akutnom trovanju alkoholom povećan je rizik od laktatne acidoze, posebno u slučaju ako je udružen sa gladovanjem, neuhranjenošću ili insuficijencijom jetre.

Jodna kontrastna sredstva

Primenu metformina treba prekinuti pre ili u vreme ovih pregleda, a terapija metforminom se može nastaviti tek kada prođe 48 sati posle primene kontrasta sa jodom, i to samo posle provere funkcije bubrega, koja treba da bude normalna (videti odeljke 4.2 i 4.4.).

Kombinacije koje zahtevaju poseban oprez

Neki lekovi mogu negativno da utiču na funkciju bubrega što može dovesti do povećanog rizika od nastanka laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze II, ACE inhibitore,

antagoniste receptora angiotenzina II, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija navedenim lekovima u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lekovi sa intrinzičnom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi – primenjeni sistemski i lokalno kao i simpatomimetici)

Potrebno je češće kontrolisati koncentraciju glukoze u krvi, naročito na početku terapije. Ako je potrebno, može se prilagoditi doza metformina sve dok traje terapija i neposredno posle prekidanja terapije ovim lekovima.

Organski transporteri katjona (OCT)

Metformin je supstrat oba tipa transportera (OCT1 i OCT2). Istovremena primena metformina sa

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina.

• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) mogu povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.

• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

• Inhibitori OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) mogu uticati na efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Prema tome, savetuje se oprez, pri istovremenoj primeni navedenih lekova sa metforminom, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer može doći do povećanja koncentracije metformina u plazmi. Ukoliko je neophodno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT inhibitori/induktori mogu uticati na efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi koncepcije i tokom trudnoće je udružena sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija, prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukoze u krvi što bližim normalnim vrednostima tokom trudnoće kako bi smanjio rizik od neželjenih ishoda vezanih za hipeglikemiju kako za majku tako i za dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iz kohortne studije iz registra i publikovanih podataka (meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuju na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti feto/neonatalne toksičnosti posle izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugotrajnom uticaju metformina na telesnu masu dece koja su bila izložena leku in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godina koja su bila izložena leku tokom trudnoće iako su podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.

Ukoliko je klinički neophodno, primenu metformina tokom trudnoće i u fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili alternativnu u odnosu na insulin.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećeni neželjeni efekti kod novorođenčadi/odojčadi hranjenih majčinim mlekom. Međutim, kako su dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje

tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje treba doneti imajući u vidu korist od dojenja i potencijalni rizik od pojave neželjenih efekata kod deteta.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova metformin nije imao uticaja kada je primenjen u dozama do 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalno preporučenih doza kod ljudi računato u odnosu na površinu tela.

Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju i prema tome nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od nastanka hipoglikemije kada se metformin primenjuje u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivati sulfonilureje, insulin ili meglitinidi).

Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita koji se spontano povlače u većini slučajeva. U cilju prevencije nastanka ovih neželjenih efekata, preporučuje se uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze kao i postepeno povećanje doze.

Sledeće neželjene reakcije se mogu javiti tokom primene metformina. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često: (≥1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji metabolizma i ishrane Često

• Smanjenje koncentracije/nedostatak vitamina B¹² (videti odeljak 4.4.)

  Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema Često:

• Poremećaj čula ukusa.

  Gastrointestinalni poremećaji Veoma često:

  Gastrointestinalni poremećaji kao što su nauzeja, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita, najčešće se javljaju u početku terapije i u najvećem broju slučajeva spontano prestaju. Da bi se to sprečilo, preporučuje se da se metformin uzima u 2 ili 3 dnevne doze uz ili nakon obroka. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko:

• Izolovani slučajevi poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre ili hepatitisa koji nestaju po prekidu terapije metforminom.

  Promene kože i potkožnog tkiva Veoma retko:

• Reakcije kože kao što su eritem, svrab, urtikarija.

  Pedijatrijska populacija

  Publikovani i postmarketinški podaci kao i podaci iz kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od 1 godine na ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10-16 godina, pokazuju da je vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih događaja bila slična kao kod odraslih.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena nakon primene metformin-hidrohlorida u dozama do 85 g, iako je bilo slučajeva laktatne acidoze. Veliko predoziranje metformina ili postojanje faktora rizika može dovesti do laktatne acidoze.

Laktatna acidoza je urgentno stanje koje se mora lečiti u bolnici. Najefikasnija terapija je uklanjanje laktata i metformina hemodijalizom.