Brukinsa® 80mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Brukinsa 80mg
Lek Brukinsa kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata s Waldenström-ovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju ili u prvoj liniji lečenja pacijenata koji nisu podobni za hemoimunoterapiju.
Lek Brukinsa kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata s limfomom marginalne zone (engl. marginal zone lymphoma, MZL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju baziranu na anti-CD20.
Lek Brukinsa kao monoterapija indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).
Lek Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa refraktornim ili relapsiranim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dve prethodne sistemske terapije.
Lečenje ovim lekom treba da započne i nadgleda lekar koji je iskusan u primeni lekova protiv raka. Doziranje
Preporučena ukupna dnevna doza zanubrutiniba je 320 mg. Dnevna doza može da se uzima ili jednom dnevno (četiri kapsule od 80 mg) ili da se podeli u dve doze, po 160 mg dvaput dnevno (dve kapsule od 80 mg). Lečenje lekom Brukinsa treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Lek Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom
Zanubrutinib mora da primeni oralno pre infuzije obinutuzumaba. Preporučena doza obinutuzumaba je 1000 mg intravenski 1, 8. i 15. dana ciklusa 1 i 1. dana svakog ciklusa od 28 dana od 2. do 6. ciklusa. Po odluci lekara, obinutuzumab se može primeniti 100 mg prvog dana i 900 mg drugog dana ciklusa 1 umesto 1000 mg prvog dana ciklusa 1. Može se propisati održavanje obinutuzumaba (jedna infuzija svaka dva meseca do dve godine). Za dodatne informacije o doziranju, uključujući premedikaciju pre svake infuzije, pogledajte Sažetak karakteristika leka za obinutuzumab
Prilagođavanje doze zbog neželjenih reakcija
Preporučeno prilagođavanje doze zanubrutiniba za neželjene reakcije 3. ili višeg stepena navedene su u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučena prilagodjavanja doze zbog neželjenih reakcija| Neželjena reakcija | Pojavaneželjene reakcije | Prilagođavanje doze(Početna doza: 320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan) |
| Nehematološke toksičnosti ≥ 3. stepenaFebrilna neutropenija 3. stepena Trombocitopenija 3. stepenasa značajnim krvarenjemNeutropenija 4. stepena (u trajanju od > 10 uzastopnih dana)Trombocitopenija 4. stepena (u trajanju od > 10 uzastopnih dana) | Prva | Privremeno prekinuti primenu leka Brukinsa Nakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stepena ili početne vrednosti: Nastaviti primenu sa dozom od 320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan |
| Druga | Privremeno prekinuti primenu leka Brukinsa Nakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stepena ili početne vrednosti: Nastaviti primenu sa dozom od 160 mg jedanput na dan ili 80 mg dvaput na dan | |
| Treća | Privremeno prekinuti primenu leka Brukinsa Nakon što se toksičnost smanji do ≤ 1. stepena ili početne vrednosti: Nastaviti primenu sa dozom od 80 mg jedanput na dan | |
| Četvrta | Trajno prekinuti primenu leka Brukinsa |
Asimptomatska limfocitoza ne treba se smatrati neželjenom reakcijom, a pacijenti kod kojih se javi treba da nastave da uzimaju lek Brukinsa.
Za modifikaciju doze obinutuzumaba zbog neželjenih reakcija, pogledajte Sažetak karakteristika leka obinutuzumaba.
Prilagođavanje doze za istovremenu terapiju
Prilagođavanje doze za primenu sa inhibitorima ili induktorima CYP3A (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2):
Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze kod istovremene primene sa drugim lekovima| CYP3A | Lek koji se istovremeno primenjuje | Preporučena doza |
| Inhibicija | Snažan inhibitor CYP3A (npr. posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol,klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) | 80 mg jedanput na dan |
| Umereni inhibitor CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron,flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok od grejpfruta, gorke narandže) | 80 mg dvaput na dan | |
| Indukcija | Snažan induktor CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampin, kantarion)Umereni induktor CYP3A (npr. bosentan, efavirenc, etravirin, modafinil, nafcilin) | Izbegavati istovremenu primenu; razmotrite druge lekove sa manjim indukcionim delovanjem na CYP3A |
Propuštena doza
Ne sme se uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadila zaboravljena doza. Ako se doza ne uzme prema rasporedu, sledeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno specifično prilagođavnje doze za starije pacijente (starosti od ≥ 65 godina).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl ≥ 30 mL/min, procenjeno Cockcroft-Gault-om). Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijumom bubrežne bolesti su ograničeni (n=12).
Potrebno je pratiti neželjene reakcije kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) ili na dijalizi (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodjavanja doze nisu potrebna kod pacijenata sa blagim (Child Pugh stadijum A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum B). Pacijenti sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre lečeni su u kliničkim ispitivanjima leka Brukinsa. Preporučena doza leka Brukinsa za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum C) je 80 mg oralno dvaput na dan. Bezbednost leka Brukinsa nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Navedene pacijente treba kontinuirano pratiti u pogledu pojave štetnih događaja povezanih s lekom Brukinsa (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kod dece i adolescenata do navršene 18. godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Brukinsa uzima se oralno. Kapsule mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Pacijente treba savetovati da progutaju cele kapsule sa vodom i da ih ne otvaraju, lome ili žvaću.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa zabeleženi su ozbiljni i događaji krvarenja sa smrtnim
ishodom. Kod pacijenata su prijavljeni događaji krvarenja 3. ili višeg stepena, uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, hematuriju i hemotoraks (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa malignim hematološkim bolestima javili su se događaji krvarenja bilo kog stepena, uključujući purpuru i petehije. Mehanizam za događaje krvarenja nije sasvim poznat.
Lek Brukinsa može povećati rizik od krvarenja kod pacijenata koji su na terapiji antitrombocitnim ili antikoagulantnim lekovima, a pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova krvarenja. Prilagođavanje doze možda će biti potrebno za neželjene reakcije 3. stepena ili većeg, ukoliko je preporučeno (videti odeljak 4.2). Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Brukinsa. Kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja i kompletnu krvnu sliku. Potrebno je razmotriti rizike i koristi od terapije antitrombocitnim ili antikoagulantnim lekovima kada se primenjuju istovremeno sa lekom Brukinsa. Potrebno je uzeti u obzir odnos koristi i rizika obustavljanja primene zanubrutiniba 3 do 7 dana pre i nakon hirurške intervencije, zavisno od vrste hirurške intervencije i rizika od krvarenja.
Infekcije
Infekcije sa ili bez smrtnog ishoda (uključujući bakterijske, virusne, gljivične infekcije, ili sepsu) i oportunističke infekcije (npr. infekcije izazvane herpes virusom, kriptokokne, Aspergillus i Pneumocystis jirovecii infekcije) javile su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa. Kod tih pacijenata javile su se infekcije 3. ili višeg stepena (videti odeljak 4.8). Najčešća infekcija 3. ili višeg stepena bila je pneumonia. Javile su se takođe infekcije uzrokovane reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV). Pre početka terapije lekom Brukinsa potrebno je utvrditi HBV status pacijenta. Preporučuje se savetovanje sa specijalistom za bolesti jetre za pacijente koji imaju pozitivan test HBV-a ili pozitivan serološki test na hepatitis B pre početka terapije.
Pacijente treba pratiti i lečiti u skladu s medicinskim standardima za sprečavanje reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od infekcija treba razmotriti profilaksu prema standardnoj proceduri. Pacijente treba pratiti u pogledu pojave znakova i simptoma infekcije te ih lečiti na odgovarajući način.
Citopenija
Citopenije 3. ili 4. stepena , uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju na osnovu laboratorijskih analiza, prijavljene su kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa (videti odeljak 4.8). Tkom terapije mesečno treba pratiti kompletnu krvnu sliku (videti odeljak 4.2).
Druge primarne maligne bolesti
Druge primarne maligne bolesti, uključujući karcinome koji nisu karcinomi kože, javile su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa. Najčešća druga primarna maligna bolest bila je rak kože (karcinom bazalnih ćelija i planocelularni karcinom ćelija kože). Pacijentima treba savetovati da koriste zaštitu od sunca.
Fibrilacija i treperenje srčanih komora
Fibrilacija i treperenje srčanih komora javili su se kod pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika od srčanih bolesti, hipertenzijom, akutnim infekcijama i kod starijih pacijenata (≥ 65 godina). Potrebno je pratiti znakove i simptome fibrilacije i treperenja srčanih komora i lečiti ih po potrebi.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora retko je prijavljen uz monoterapiju zanubrutinibom, posebno kod pacijenata koji su bili lečeni od hronične limfocitne leukemije (HLL). Potrebno je proceniti relevantne rizike (npr. veliko opterećenje tumorom ili koncentraciju mokraćne kiseline u krvi) i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente i lečiti ih prema potrebi.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasnu metodu kontracepcije tokom uzimanja leka Brukinsa (videti odeljak 4.6).
Lek Brukinsa sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma
Zanubrutinib se prvenstveno metaboliše putem enzima 3A citohroma P450 (CYP3A).
Lekovi koji mogu povisiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi
Istovremena primena leka Brukinsa i lekova koji snažno ili umereno inhibiraju CYP3A može povećati izloženost zanubrutinibu.
Snažni inhibitori CYP3A
Istovremena primena višekratnih doza itrakonazola (jakog inhibitora CYP3A) kod zdravih dobrovoljaca povećala je vrednost Cmax zanubrutiniba za 2,6 puta i PIK za 3,8 puta. Istovremena primena višestrukih doza snažnih inhibitora CYP3A vorikonazola i klaritromicina kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija rezultirala je povećanom izloženošću zanubrutinibu 3,30 puta odnosno 1,92 puta za PIK0-24h normalizovan za dozu i 3,29 puta odnosno 2,01 puta za Cmax normalizovan za dozu.
Ako se mora koristiti snažni inhibitor CYP3A (npr. vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), smanjiti dozu leka Brukinsa na 80 mg (jedna kapsula) sve dok traje primena inhibitora. Pažljivo pratiti pacijente radi uočavanja toksičnosti i po potrebi pratiti smernice za izmenu doze (videti odeljak 4.2).
Umereni inhibitori CYP3A
Istovremena primena višestrukih doza umerenih inhibitora CYP3A flukonazola i diltiazema kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija dovela je do povećane izloženosti zanubrutinibu 1,88 puta odnosno 1,62 puta za PIK0-24h normalizovan za dozu i 1,81 puta odnosno 1,62 puta za Cmax normalizovan za dozu.
Ako se mora koristiti umereni inhibitor CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok od grejpfruta, gorke naranče), smanjiti dozu leka Brukinsa na 160 mg (dve kapsule) sve dok traje primena inhibitora. Pažljivo pratiti pacijenta radi uočavanja toksičnosti i po potrebi pratiti smernice za izmenu doze (videti odeljak 4.2).
Blagi inhibitori CYP3A
Simulacije korišćenja leka natašte upućivale su na to da blagi inhibitori CYP3A (npr. ciklosporin i fluvoksamin) mogu povećati PIK zanubrutiniba za < 1,5 puta. Nije potrebno prilagođavanje doze u kombinaciji sa blagim inhibitorima. Pažljivo pratiti pacijenta radi uočavanja toksičnosti i po potrebi pratiti smernice za izmenu doze.
Grejpfrut i gorke narandže treba uzimati sa oprezom tokom lečenja lekom Brukinsa jer sadrže umerene inhibitore CYP3A (videti odeljak 4.2).
Lekovi koji mogu smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi
Istovremena primena zanubrutiniba i snažnih ili umerenih induktora CYP3A može smanjiti koncentracije zanubrutiniba u plazmi.
Induktori CYP3A
Istovremena primena više doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 92 % i PIK za 93 % kod zdravih ispitanika. Istovremena primena višestrukih doza rifabutina (umerenog induktora CYP3A) smanjila je Cmax zanubrutiniba za 48 % i PIK za 44 % kod zdravih ispitanika. Blagi induktori CYP3A mogu se koristiti s oprezom tokom lečenja lekom Brukinsa.
Lekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline
Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici zanubrutiniba kada se primenjuje istovremeno sa lekovima koji smanjuju lučenje želudačne kiseline (inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora).
Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti delovanjem zanubrutiniba
Zanubrutinib je blagi induktor CYP3A i CYP2C19. Istovremena primena zanubrutiniba može sniziti koncentraciju njihovih supstrata u plazmi.
Supstrati CYP3A
Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrednost Cmax midazolama (supstrata CYP3A) za 30 %, a PIK za 47 %. Lekove uskog terapijskog indeksa koje metaboliše CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus) treba oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lekovima u plazmi.
Supstrati CYP2C19
Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba smanjila je vrednost Cmax omeprazola (supstrata CYP2C19) za 20 %, a PIK za 36 %. Lekove uskog terapijskog indeksa koje metaboliše CYP2C19 (npr. S- mefenitoin) treba oprezno koristiti, jer zanubrutinib može smanjiti izloženost tim lekovima u plazmi.
Ostali supstrati CYP-a
Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici S-varfarina (supstrata CYP2C9) kada se primenjivao istovremeno sa zanubrutinibom.
Istovremena primena sa supstratima/inhibitorima transportera
Istovremena primena višekratnih doza zanubrutiniba povećala je vrednost Cmax digoksina (supstrata P- gp-a) za 34 %, a PIK za 11 %. Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici rosuvastatina (supstrata BCRP-a) kada se primenjivao istovremeno sa zanubrutinibom.
Istovremenu primenu oralnih supstrata P-gp-a sa uskim terapijskim indeksom (npr. digoksin) treba oprezno sprovoditi jer zanubrutinib može povećati njihove koncentracije.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Na osnovu nalaza na životinjama, lek Brukinsa može naneti štetu fetusu kada se primenjuje kod trudnica (videti odeljak 5.3). Žene treba da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek Brukinsa i do 1 mesec nakon završetka lečenja. Stoga, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visokoefikasne mere kontracepcije tokom uzimanja leka Brukinsa i još do 1 mesec nakon završetka lečenja. Trenutno
nije poznato može li zanubrutinib smanjiti efikasnost hormonske kontracepcije, pa žene koje koriste hormonsku kontracepciju treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije. Pre početka terapije preporučuje se testiranje na trudnoću za žene u reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Lek Brukinsa se ne sme primenjivati tokom trudnoće. Nema podataka o primeni leka BRUKINSA kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se zanubrutinib ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko i nisu sprovedena pretklinička ispitivanja. Ne može se isključiti rizik po odojčad. Tokom lečenja lekom Brukinsa treba prekinuti dojenje.
Plodnost
Nisu zableženi efekti na plodnost mužjaka ili ženki pacova, ali uočene su morfološke promene sperme i povećan gubitak ploda nakon implantacije pri 300 mg/kg/dan (videti odeljak 5.3).
Lek Brukinsa nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata koji su uzimali lek Brukinsa prijavljeni su umor, vrtoglavica i astenija što treba uzeti u obzir pri proceni sposobnosti pacijenta za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija zanubrutinibom
Najčešće neželjene reakcije (≥ 20 %) koje su se javljale pri monoterapiji zanubrutinibom bile su infekcija gornjih disajnih puteva§ (36 %), pojava modrica§ (32 %), krvarenje/hematom§ (30 %), neutropenija§ (30 %), bol u mišićima i kostima§ (27 %), osip§ (25 %), pneumonija§ (24%), dijareja (21%) i kašalj§ (21%) (Tabela 3).
Najčešće neželjene reakcije 3. ili višeg stepena (>3 %) monoterapije zanubrutinibom bile su neutropenija§ (21 %), pneumonija§ (14 %), hipertenzija (8 %) i trombocitopenija§ (6 %),
anemija (6%) i krvarenje/hematom§ (4%).
Od 1550 pacijenata lečenih zanubrutinibom, 4,8 % pacijenata prekinulo je terapiju zbog neželjenih reakcija. Najčešća neželjena reakcija koja je uzrokovala prekid lečenja bila je pneumonija§ (2,6 %). Neželjena reakcija koja je uzrokovala smanjenje doze javila se kod 5,0 % pacijenata.
Zanubrutinib u kombinaciji sa obinutuzumabom
Neželjene reakcije koje su se najčešće javljale (≥20%) kod primene zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom bile su trombocitopenija§ (37%), neutropenija§ (31%) i umor§ (27%) (Tabela 4).
Najčešće neželjene reakcije stepena 3 ili više (>3%) kod primene zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom bile su neutropenija§ (25%), trombocitopenija§ (16%), pneumonija§ (15%) i anemija (5%).
Od 143 pacijenata lečenih zanubrutinibom u kombinaciji sa obinutuzumabom, 4,9% pacijenata je prekinulo lečenje zbog neželjenih reakcija. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida terapije bila je pneumonija§ (4,2%). Neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze javile su se kod 7,0% pacijenata.
Smanjenje broja trombocita† (na osnovu laboratorijskih vrednosti) primećeno je kod 65% (svi stepeni) i kod 12% (stepen 3 ili 4) pacijenata koji su primali zanubrutinib u kombinaciji sa obinutuzumabom u
poređenju sa 43% (svi stepeni) i 11% (stepen 3 ili 4) kod pacijenata koji primaju obinutuzumab. Smanjenje broja trombociti svih stepena je prijavljeno kod 39% pacijenata a stepena 3 ili 4 kod 7,8% pacijenata koji su primali monoterapiju zanubrutinibom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednosni profil monoterapije zanubrutiniba zasnovan je na objedinjenim podacima od 1550 pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija, uključujući pacijente sa hroničnom limfocitnom leukemijom (N = 938), Waldenström-ovom makroglobulinemijom (N = 249), limfomom mantl zone (N
= 140), limfomom marginalne zone (N = 93), folikularnim limfomom (N = 59) i drugim vrstama malignih bolesti B-ćelija (N = 71), koji su lečeni lekom Brukinsa u kliničkim ispitivanjima sa medijanom vremena izlaganja od 34,41 meseci.
Bezbednosni profil zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom zasnovan je na podacima ROSEVOOD studije od 143 pacijenta sa FL lečenim lekom Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom sa medijanom trajanja izlaganja od 12,35 meseci.
Neželjene rekacije kod pacijenata lečenih lekom Brukinsa kao monoterapijom ili u kombinaciji sa obinutuzumabom zbog malignih bolesti B-ćelija navedene su u Tabeli 3 i Tabeli 4 prema klasama organa i učestalosti. Učestalost je definisana na sledeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do
< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo retko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjene reakcije monoterapije zanubrutinibom prijavljene u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata samalignim bolestima B-ćelija (n □ 1550)| MedDRA klasifikacija sistema organa | MedDRA pojmovi | Svi stepeni * (%) | 3. stepen ili veći (%) |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjih disajnih puteva§ | veoma često (36) | 2 |
| Pmeumonia§# | veoma često (24) | 14 | |
| Pneumonia | veoma često (15) | 8 | |
| Infekcija donjih disajnih puteva | često (5) | <1 | |
| Infekcija mokraćnih puteva | veoma često (14) | 2 | |
| Bronhitis | često (4) | <1 | |
| Ponovna aktivacija hepatitisa B | povremeno (<1) | <1 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija§ | veoma često (30) | 21 |
| Febrilna neutropenija | često (2) | 2 | |
| Trombocitopenija§ | veoma često (18) | 6 | |
| anemija§ | veoma često (16) | 6 | |
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica§ | veoma često (12) | <1 |
| Kardiološki poremećaji | Fibrilacija i treperenje srčanih komora | često (5) | 2 |
| Vaskularni poremećaji | Modrice§ | veoma često (32) | <1 |
| Kontuzija | veoma često (20) | 0 | |
| Petehija | često (7) | <1 | |
| Purpura | često (5) | <1 | |
| Ekhimoza | često (3) | <1 | |
| Krvarenje/hematom§# | veoma često (30) | 4 | |
| Hematurija | veoma često (11) | <1 | |
| Epistaksa | često (8) | <1 | |
| Krvarenje digestivnog sistema | povremeno (<1) | <1 | |
| Hipertenzija§ | veoma često (17) | 8 | |
| Gastrointestinalniporemećaji | Dijareja | veoma često (21) | 2 |
| Konstipacija | veoma često (14) | <1 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip§ | veoma često (25) | <1 |
| Pruritus | često (8) | <1 | |
| Generalizirani eksfolijativni dermatitis | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Bol u mišićima i kostima § | veoma često (27) | 2 |
| Artralgija | veoma često (15) | <1 | |
| Bol u leđima | veoma često (12) | <1 | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Umor§ | veoma često (18) | 1 |
| Umor | veoma često (14) | 1 | |
| Astenija | često (4) | <1 | |
| Periferni edem | često (9) | <1 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | veoma često (21) | <1 |
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Sindrom lize tumora§# | povremeno (<1) | <1 |
| Ispitivanja † | Smanjen broj neutrofila†± | veoma često (52) | 22 |
| Smanjen broj trombocita†± | veoma često (39) | 8 | |
| Smanjena vrednost hemoglobina†± | veoma često (26) | 4 |
* Stepeni su procenjeni na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).
† Na osnovu laboratorijskih vrednosti.
± Procenti se zasnivaju na broju pacijenata sa dostupnom procenom na početku ispitivanja i barem jednom procenom nakon početka ispitivanja.
§ Uključuje više pojmova neželjenih reakcija # Uključuje događaje sa smrtnim ishodom
Tabela 4: Neželjene reakcije zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom prijavljene u kliničkoj studiji (BGB-3111-212) kod pacijenata sa folikularnim limfomom (n=143)
| MedDRA klasifikacija sistema organa | MedDRA pojmovi | ||
| Svi stepeni * (%) | 3. stepen ili viši (%) | ||
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjih disajnih puteva§ | Veoma često (14) | <1 |
| Pneumonia§# | Veoma često (20) | 15 | |
| Pneumonia | Veoma često (13) | 11 | |
| Infekcija donjih disajnih puteva | Često (4) | <1 | |
| Infekcija mokraćnih puteva | Često (10) | 2 | |
| Bronhitis | Često (2) | 0 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Trombocitopenija§ | Veoma često (37) | 16 |
| Neutropenija§ | Veoma često (31) | 25 | |
| Anemija§ | Veoma često (12) | 5 | |
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtiglavica§ | Često (4) | 0 |
| Kardiološki poremećaji | Fibrilacija i treperenje srčanoh komora§ | Često (3) | 1 |
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje/hematom§ # | Veoma često (16) | <1 |
| Epistaksa | Često (5) | 0 | |
| Hematurija | Često (<1) | 0 | |
| Modrice§ | Veoma često (15) | 0 | |
| Kontuzije | Veoma često (8) | 0 | |
| Petehije | Često (6) | 0 | |
| Purpura | Često (2) | 0 | |
| Ekhimoza | Često (1) | 0 | |
| Hipertenzija§ | Često (4) | <1 | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja | Veoma često (19) | 3 |
| Konstipacija | Veoma često (13) | 0 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip§ | Veoma često (10) | 0 |
| Pruritus | Često (7) | 0 | |
| Generalizirani eksfolijativni dermatitis | Nepoznato | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Bol u mišićima i kostima § | Veoma često (18) | 2 |
| Bol u leđima | Veoma često (11) | <1 | |
| Artralgija | Često (4) | 0 | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Umor§ | Veoma često (27) | 1 |
| Umor | Veoma često (15) | 0 | |
| Astenija | Često (12) | <1 | |
| Periferni edem | Često (2) | 0 | |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Kašalj§ | Veoma često (13) | 0 |
| Ispitivanja †± | Smanjen broj trombocita†± | Veoma često (65) | 12 |
| Smanjen broj neutrofila†± | Veoma često (48) | 18 | |
| Smanjena vrednost hemoglobina†± | Veoma često (31) | <1 |
* Neželjeni događaji su ocenjeni prema zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak za neželjene događaje (NCI-CTCAE verzija 5.0.)
† Na osnovu laboratorijskih merenja.
§ Uključuje više termina neželjenih reakcija.
# Uključuje događaje sa smrtnim ishodom.
± Procenti su zasnovani na broju pacijenata sa dostupnom početnom i najmanje jednom procenom nakon početne vrednosti.
Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1550 pacijenata koji su lečeni lekom Brukinsa, 61,3 % bilo je starosti od 65 ili više godina. Incidencija štetnih događaja 3. ili većeg stepena bila je nešto veća kod starijih pacijenta koji su lečeni zanubrutinibom (69,6 % pacijenata starosti ≥ 65 u odnosu na 62,7 % pacijenata starosti < 65 godina). Nisu zabležene klinički značajne razlike u bezbednosti između pacijenta starosti ≥ 65 godina i mlađih.
Od 143 pacijenata lečenih lekom Brukinsa u kombinaciji sa obinutuzumabom, 42,0% bilo je 65 godina ili više. Incidenca neželjenih događaja stepena 3 ili više bila je nešto veća među starijim pacijentima koji su lečeni zanubrutinibom u kombinaciji sa obinutuzumabom (70,0% pacijenata starosti ≥65 godina u odnosu na 62,7% pacijenata <65 godina). Nisu primećene klinički značajne razlike u bezbednosti između pacijenata ≥65 godina i mlađih.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.
Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.
Farmakološki podaci - Brukinsa 80mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori Brutonove tirozin kinaze ATC šifra: L01EL03.
Mehanizam dejstva
Zanubrutinib je inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK). Zanubrutinib pravi kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom na aktivnom mestu BTK-a, što dovodi do inhibicije delovanja BTK-a. BTK je signalni molekul receptora B-ćelijskog antigena (engl. B-cell antigen receptor, BCR) i puteva receptora za citokine. U B-ćelijama, BTK signalizacija rezultira aktivacijom puteva potrebnih za proliferaciju, premeštanje, hemotaksu i prijanjanje B-ćelija.
Farmakodinamski efekti
BTK popunjenost u PBMC-ima i biopsijama limfnih čvorova
Medijana popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u mononuklearnim ćelijama periferne krvi održala se na 100 % tokom 24 sata pri ukupnoj dnevnoj dozi od 320 mg kod pacijenata sa malignim bolestima B-ćelija. Medijana popunjenosti BTK-a u stanju dinamičke ravnoteže u limfnim čvorovima iznosila je 94 % do 100 % nakon preporučene doze.
Efekat na QT/QTc interval i srčanu elektrofiziologiju
Pri preporučenim dozama (320 mg jedanput na dan ili 160 mg dvaput na dan) nije bilo klinički značajnih efekata na QTc interval. Pri jednokratnoj dozi 1,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze (480 mg), zanubrutinib nije produžio QT interval u klinički značajnoj meri (tj. ≥ 10 ms).
Klinička efikasnost i bezbednost
Pacijenti sa Waldenström-ovom makroglobulinemijom (WM)
Bezbednost i efikasnost leka Brukinsa kod WM procenjene su u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju u kom su se upoređivali zanubrutinib i ibrutinib (u ispitivanju ASPEN BGB – 3111-302) kod pacijenta koji prethodno nisu primali inhibitor BTK-a. Pacijenti koji su ispunjavali uslove imali su najmanje 18 godina sa kliničkom i konačnom histološkom dijagnozom relapsnog/refraktornog WM-a ili su bili prethodno nelečeni, a njihov lekar je smatrao da nisu podobni za standardne hemoimunoterapijske režime. Pacijenti su morali ispuniti barem jedan kriterijum za lečenje prema kriterijumima konsenzusa iz sedme Međunarodne radionice o Waldenström-ovoj makroglobulinemiji (engl. International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, IWWM) i imati merljivu bolest, što se definiše vrednostima IgM-a u serumu > 0,5 g/dL. Pacijenti sa mutacijom MYD88 (MYD88MUT) raspoređeni su u kohortu 1 (N = 201) i randomizovani su u odnosu 1:1 kako bi primali ili zanubrutinib 160 mg dvaput na dan (grupa A) ili ibrutinib 420 mg jedanput na dan (grupa B) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Ispitanici kod kojih je sekvenciranjem gena utvrđeno da imaju divlji tip MYD88 (MYD88WT) (za koji se procenjuje da je prisutan u približno 10 % uključenih ispitanika), bili su uključeni u kohortu 2 (N = 28) i primali su zanubrutinib 160 mg dvaput na dan u trećoj, nerandomizovanoj ispitivanoj grupi (grupa C).
U kohorti 1, (MYD88MUT), medijana starosti bila je 70 godina (raspon, 38 do 90 godina), a 71 %
i 60 % pacijenata lečenih ibrutinibom odnosno zanubrutinibom imalo je > 65 godina. 33 % pacijenata u grupi lečenoj zanubrutinibom i 22 % u grupi koja je primala ibrutinib imalo je > 75 godina.
67 % su bili muškarci, a 91 % pripadnici bele rase. Pri uključivanju u ispitivanje 44 % pacijenata u grupi koja je primala ibrutinib i 46 % pacijenata u grupi koja je primala zanubrutinib imalo je visoku ocenu prema Međunarodnom prognostičkom sistemu bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS). Sto šezdeset i četiri pacijenta imala su relapsnu ili refraktornu bolest; medijana broja prethodnih terapija bio je 1 (raspon od 1 do 8).
Primarna mera ishoda bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) ili vrlo dobar delimični odgovor (engl. very good partial response, VGPR), prema proceni nezavisnog odbora za reviziju (engl. independent review committee, IRC) sa prilagodjavanjem kriterijuma odgovora ažuriranih na šestom IWWM-u. Sekundarne mere ishoda za kohortu 1 uključuju stopu najvećeg odgovora (engl. major response rate, MRR), trajanje odgovora, stopu CR-a ili VGPR-a koju određuje ispitivač i preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS).
Ispitivanje superiornosti primarnog parametra praćenja, stope VGPR-a ili CR-a, zahtevalo je testiranje u sklopu analize grupe pacijenata sa relapsom/refraktornom bolešću pre analize ITT pacijenta (engl. intent to treat – pacijenti predviđeni za lečenje). Medijana praćenja bila
je 19,4 meseca. Kod pacijenata sa relapsom/refraktornom bolešću, 19,8 % i 28,9 % postiglo je VGPR ili CR u grupama lečenim ibrutinibom odnosno zanubrutinibom. Primarni parametar praćenja efikasnosti nije bila značajna u sklopu analize relapsa/refraktorne bolesti (dvostrani p = 0,1160). Tabela 5 objedinjuje odgovore kako ih je IRC procenio za sklop analize relapsirajućih/refraktornih pacijenata i ITT analizu. Praćeni su odgovori na zanubrutinib u podgrupama, uključujući pacijente sa mutacijom MYD88WT (Kohorta 2) koji su imali stopu VGPR ili CR od 26,9 % i MRR od 50 %.
Tabela 5: Primarna analiza odgovora bolesti od strane nezavisnog odbora za reviziju (ispitivanje ASPEN)| Kategorija odgovora | Relapsirajuća/Refraktorna | ITT | ||
| IbrutinibN = 81 | ZanubrutinibN = 83 | IbrutinibN = 99 | ZanubrutinibN = 102 | |
| Medijana vremena praćenja u | 18,79 | 18,73 | 19,38 | 19,47 |
| mesecima (raspon) | (0,5; 30,0) | (0,4; 28,7) | (0,5; 31,1) | (0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Stopa VGPR-a ili CR-a, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95 % CI a | (11,7; 30,1) | (19,5; 39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Razlika rizika (%) b | 10,7 | 10,2 | ||
| 95 % CI a | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| p-vrednost c | 0,1160 | |||
| MRR (PR ili bolje), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95 % CI a | (69,9; 88,3) | (67,9; 86,6) | (68,3; 85,5) | (68,1; 85,1) |
| Razlika rizika (%) b | -3,5 | -0,5 | ||
| 95 % CI | (-16,0; 9.0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Trajanje glavnog odgovora | ||||
| Stopa bez | 85,6 | 87,0 | 87,9 | 85,2 |
| događaja % (95 % CI) d | (73,1; 92,6) | (72,5; 94,1) | (77,0; 93,8) | (71,7; 92,6) |
| 18 meseci | ||||
Procenti su zasnovani na N.
a Dvostrani Clopper-Pearson-ov 95 %-tni interval pouzdanosti.
bUobičajena razlika u riziku za Mantel-Haenszel s 95 %-tnim intervalom pouzdanosti izračunata normalnom aproksimacijom i Sato-ovom standardnom greškom stratificiranom prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinovani) i starosnoj grupi (≤ 65 i > 65). Ibrutinib je referentna grupa.
C Na osovu CMH testa stratificiranog prema faktorima stratifikacije po IRT-u (strata CXCR4 WT i UNK su kombinovani) i starosnoj grupi (≤ 65 i > 65).
dStope bez događaja procenjene su Kaplan-Meier metodom s 95 %-tnom procenom CI upotrebom Greenwood-ove formule.
Na osnovu ažuriranih podataka, stopa preživljavanja bez progresije i bez događaja prema proceni ispitivača bila je 77,6 % prema 84,9 % nakon 30 meseci (ibrutinib u odnosu na zanubrutinib), s procenjenim ukupnim odnosom rizika (hazard ratio) od 0,734 (95 % CI: 0,380; 1,415).
Pacijenti sa limfomom marginalne zone (engl. Marginal Zone Lymphoma, MZL)
Efikasnost zanubrutiniba procenjena je u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom kod 68 pacijenata s MZL-om koji su prethodno primili barem jednu terapiju baziranu na anti- CD20 (studija MAGNOLIA, BGB-3111-214). Dvadeset i šest (38,2 %) pacijenata imalo je ekstranodalni MZL, 26 (38,2 %) imalo je nodalni MZL, 12 (17,6 %) imalo je MZL slezine, a kod 4 (6 %) pacijenata podtip je bio nepoznat.
Zanubrutinib se davao oralno u dozi od 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata bila je 70 godina (raspon: 37 do 95), a 53 % bili su muškarci. Medijana vremena od početne dijagnoze bila je 61,5 meseci (raspon: 2,0 do 353,6). Medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1 do 6), sa 27,9 % pacijenata koji su imali 3 ili više linija sistemske terapije; 98,5 % (n=67) pacijenata primilo je prethodnu hemoterapiju na bazi rituksimaba, a 85,3 % (n=58) pacijenata primilo je prethodnu terapiju sa alkilirajućim sredstvima; 5,9 % pacijenata (n=4) prethodno je imalo transplantaciju matičnih ćelija. Šezdeset tri (92,6 %) pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0 ili 1. Dvadeset dva (32,4 %) pacijenata imala su refraktornu bolest pri ulasku u ispitivanje.
Odgovor tumora bio je prema Lugano klasifikaciji iz 2014. godine, a primarni parametar praćenja efiksanosti bila je ukupna stopa odgovora prema proceni Nezavisnog odbora za reviziju (engl.
Independent Review Committee, IRC).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa MZL prema podacima Nezavisnog odbora za reviziju (studija MAGNOLIA)| Ispitivanje BGB-3111-214(N = 66)a | |
| ORR (95 % CI) | 68 % (55,6; 79,1) |
| CR | 26 % |
| PR | 42 % |
| Medijana trajanja odgovora u mesecima (95% CI) | NE (25,0; NE) |
| Stopa trajanja odgovora bez događaja b nakon 24 meseca, % (95 % CI) | 72,9 (54,4; 84,9) |
| Medijana praćenja u ispitivanju u mesecima (min., maks.) | 28,04 (1,64; 32,89) |
a Efikasnost kod dva pacijenta u BGB-3111-214 nije se mogla proceniti zbog središnje potvrde transformacije MZL-a u difuzni B-velikoćelijski limfom.
b Stope bez događaja procenjene su Kaplan-Meier-ovom metodom s 95 % CI-a procenjeno primenom Greenwood-ove formule.
ORR: ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate), CR: potpuni odgovor (engl. complete response), PR: delimični odgovor (engl. partial response), CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval), NE: nije moguće proceniti (engl. not estimable)
U BGB-3111-214, medijana vremena do odgovora bila je 2,79 meseci (raspon: 1,7 do 11,1 meseci). Nakon medijane praćenja u ispitivanju od 28,04 meseca (raspon: 1,64 do 32,89 meseca), medijana trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) kako je procenio IRC nije postignuta (95 % CI 25,0 meseci do NE), a za ukupno 72,9 % (95 % CI 54,4 do 84,9) ispitanika procenjeno je da su bez događaja 24 meseca nakon početnog odgovora.
Ukupne opažene stope odgovora bile su slične u tri različita podtipa MZL-a (ekstranodalno, nodalno i slezina).
Pacijenti sa hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL)
Efikasnost leka Brukinsa kod pacijenta sa HLL-om procenjena je u dva randomizovana kontrolisana ispitivanja.
SEQUOIA studija (BGB-3111-304): Međunarodno, otvoreno, randomizovano ispitivanje faze 3 za procenu zanubrutiniba u poređenju sa bendamustinom i rituksimabom (BR) kod pacijenta sa prethodno nelečenim HLL-om.
SEQUOIA studija (BGB-3111-304) je randomizovano multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3za procenu monoterapije zanubrutinibom i bendamustinom u kombinaciji s rituksimabom kod 479 pacijenata sa prethodno nelečenim HLL-om bez 17p delecije (del(17p)) (grupe A i B; kohorta 1). Grupa C (kohorta 2) multicentrično je ispitivanje za procenu monoterapije zanubrutinibom sa jednom grupom kod 110 pacijenata sa prethodno nelečenim HLL- om sa centralno potvrđenom del(17p).
Obe kohorte su uključivale pacijente starosti od 65 godina ili starije, kao i pacijente starosti između 18 i 65 godina koji nisu bili prikladni za hemoimunoterapiju fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR).
Demografske karakteristike na početku ispitivanja bile su uglavnom uravnotežene između grupe A (zanubrutinib) i grupe B (BR) kohorte 1. U obe grupe , medijana starosti bila je 70,0 godina, sa nešto
većim udelom pacijenata od ≥ 75 godina (26,1 %) u grupi A u poređenju sa grupom B (22,3 %) i nešto manjim udelom pacijenata starosti od 65 do 75 godina (55,2 %) u grupi A u poređenju sa grupom B (58,4 %). U kohorti 1, 92,7 % pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1 (93,7 % u grupi A i 91,6 % u grupi B). U kohorti 2 (grupa C zanubrutinib), 87,3 % pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status na početku ispitivanja 0 ili 1.
Demografske karakteristike na početku ispitivanja takođe su bile uglavnom slične između grupe A (zanubrutinib) u kohorti 1 i grupe C (zanubrutinib) u kohorti 2.
U kohorti 1, randomizacija je stratifikovana prema starosti (< 65 godina prema ≥ 65 godina), Binet stadijumu (C prema A ili B), mutacijskom statusu teškog lanca varijabilne regije imunoglobulina (IGHV) (mutirano prema nemutirano) i geografskoj regiji (Severna Amerika prema Europi prema Aziji i Pacifiku). Ukupno je nasumično raspoređeno 479 pacijenata (analiza pacijenata predviđenih za lečenje [engl. intent-to-treat, ITT]), 241 na kontinuiranu monoterapiju zanubrutinibom i 238 na 6 ciklusa terapije bendamustinom i rituksimabom (BR).
U kohorti 1, pacijenti u grupi A za primenu zanubrutiniba primali su 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U grupi B pacijenti su primali bendamustin u dozi od 90 mg/m2 na dan prva 2 dana svakog ciklusa tokom 6 ciklusa i rituksimab u dozi od 375 mg/m2 za
1. ciklus i u dozi od 500 mg/m2 za cikluse 2 do 6. Svaki ciklus lečenja sastojao se od približno 28 dana. U kohorti 2 (grupa C), pacijenti su primali zanubrutinib 160 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Za Kohortu 1 primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje je procenjivao nezavisni odbor za reviziju (engl. independent central review committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja uključivali su ukupnu stopu odgovora na osnovu procene IRC-a.
U kohorti 1, medijana trajanja praćenja za PFS bila je 25,0 meseci (raspon: 0,0 do 41,4). Stopa PFS-a nakon 24 meseca bila je 85,5 % (95 % CI: 80,1; 89,6) za zanubrutinib i 69,5 % (95 % CI: 62,4; 75,5) za BR. U kohorti 2, medijana trajanja praćenja za PFS bila je 27,9 meseci (raspon: 1,0 do 38,8), a stopa PFS-a nakon 24 meseca bila je 88,9 % (95 % CI: 81,3; 93,6). Ukupna stopa odgovora procenjena od strane IRC-a u kohorti 2 bila je 90,0 % (95 % CI: 82,8; 94,9). Medijana vremena do delimičnog ili većeg odgovora prema proceni IRC-a iznosila je 2,89 meseca (raspon: 1,8; 14,2) odnosno 2,86 meseca (raspon: 1,9; 13,9) u grupi koja je primala zanubrutinib u kohorti 1 odnosno kohorti 2.
Rezultati efiksanosti za kohortu 1 prikazani su u tabeli 7. Kaplan-Meier-ove krive za PFS za obe grupe u kohorti 1 prikazane su na Slici 1.
Tabela 7: Rezultati efiksanosti u ispitivanju SEQUOIA studiji| Kohorta 1* Pacijenti bez del(17p) | ||
| Parametri praćenja | Zanubrutinib(N=241) | Bendamustin + rituksimab (N=238) |
| Preživljavanje bez progresije bolesti† | ||
| Broj događaja, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Progresija bolesti, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Smrt, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Medijana (95 % CI), meseci a | NE (NE; NE) | 33,7 (28,1; NE) |
| Hazard ratio (HR) (95 % CI) b | 0,42 (0,28; 0,63) | |
| P vrednost c | <0,0001 | |
| Ukupna stopa odgovora† % | 94,6 % | 85,3 % |
| (95 % CI) | (91,0; 97,1) | (80,1; 89,5) |
Ukupna stopa odgovora: CR+CRi+nPR+PR+PR-L, CR: potpuni odgovor (engl. complete response), CRi: potpuni odgovor sa nepotpunim hematopoetskim oporavkom (engl. complete response with incomplete haematopoietic recovery), nPR: nodularni delimični odgovor (engl. nodular partial response), PR: delimični odgovor (engl. partial response), PR-L: delimični odgovor sa limfocitomom (engl. partial response with lymphocytoma), CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval), NE: ne može se proceniti (engl. not estimable), medijana vremena praćenja za PFS bila je 25,0 meseci (95 % CI: 24,6; 25,2).
* skup za ITT analizu
† Procenio nezavisni odbor za reviziju.
a Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.
b Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog regresijskog modela s bendamustinom + rituksimabom kao referentnom grupom.
c Na osnovu stratifikovanog log-rank testa.
U ažuriranoj ad hoc analizi sa medijanom praćenja od 33,5 meseci za PFS, PFS koji je procenio ispitivač ostao je u skladu s primarnom analizom sa HR od 0,33 (95 % CI: 0,22 do 0,48, opisni P<0,0001) u grupi koja je primala zanubrutinib iznad grupe koja je primala BR. Medijana PFS-a nije postignuta u grupi koja je primala zanubrutinib i iznosila je 39,2 meseca za grupu koja je primala BR. Na 36 meseci nakon randomizacije, procenjeno je da je 83,6 % pacijenata lečenih zanubrutinibom i 55,1 % lečenih BR-om bez progresije bolesti te da su živi. Sa medijanom praćenja od 35,8 meseci, medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta za obe grupe; procenjena 36-mesečna stopa ukupnog preživljavanja bila je 90,9 % (95 % CI: 86,3 do 94,0) u grupi koja je primala zanubrutinib odnosno 89,5 % (95 % CI: 84,2 do 93,1) u grupi koja je primala BR.
Cenzurisano
Br. ispitanika izloženih rizikuMeseci
Verovatnoća preživljavanja bez progresije
Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a koji je procenio IRC u SEQUOIA studiji kohorti 1 (ITT populacija)
ALPINE studija (BGB-3111-305): Randomizovano ispitivanje faze 3 za procenu zanubrunitiba u poređenju sa ibrutinibom kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim (R/R) HLL-om
ALPINE studija (BGB-3111-305) je randomizovano, multicentrično, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3. Uključivalo je 652 pacijenta sa relapsirajućim ili refraktornim HLL-om nakon najmanje jednog prethodnog sistemskog lečenja. Pacijenti su randomizovani da primaju zanubrutinib od 160 mg oralno dva puta dnevno ili ibrutinib od 420 mg oralno jedanput dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Randomizacija je stratifikovana prema starosti (< 65 godina prema ≥ 65 godina), geografskoj regiji (Kina prema regijama izvan Kine), refraktornom statusu (da ili ne) i statusu mutacije del(17p)/TP53 (prisutna ili odsutna).
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja uglavnom su bile uravnotežene između lečenih grupa u grupi za ITT analizu i u prvih 415 randomizovanih pacijenata.
U grupi za ITT analizu, medijana starosti bila je 67,0 godina u grupi koja je primala zanubrutinib i 68,0 godina u grupi koja je primala ibrutinib. Većina pacijenata u obe grupe imala je ECOG FS 0 ili 1 (97,9 % u grupi koja je primala zanubrutinib; 96,0 % u grupi koja je primala ibrutinib). Slične demografske karakteristike na početku ispitivanja primećene su u prvih 415 randomizovanih pacijenata. Medijana broja prethodnih linija sistemskog lečenja je 1,0 u grupi koja je primala zanubrutinib (raspon od 1 do 6) i 1,0 u grupi koja je primala ibrutinib (raspon od 1 do 8) i u grupi za ITT analizu i u prvih 415 randomizovanih pacijenata.
Pacijenti koji su prethodno lečeni inhibitorom BTK-a bili su isključeni iz ispitivanja 305 i dostupni su ograničeni podaci za zanubrutinib nakon prethodnog lečenja inhibitorom BCL 2.
Od ukupno 652 pacijenata, 327 je raspoređeno da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 325 monoterapiju ibrutinibom. Procena efikasnosti bazira se na unapred određenoj interim analizi prvih 415 randomizovanih pacijenata ITT populacije. Od njih je 207 randomizovano da prima monoterapiju zanubrutinibom, a 208 monoterapiju ibrutinibom. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 8.
Primarni parametar praćenja bila je ukupna stopa odgovora (ORR, definisana kao delimičan odgovor ili bolji).
U prethodno određenoj interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomizovanih pacijenata, zanubrutinib je pokazao neinferiornost (jednostrani p <0,0001) i superiornost (dvostrani p = 0,0006) u odnosu na ibrutinib u primarnom, protokolom određenom, parametru praćenja ukupne stope odgovora koju je procenio ispitivač. Odgovor koji je odredio IRC takođe je pokazao neinferiornost zanubrutiniba u odnosu na ibrutinib (jednostrani p < 0,0001). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač i dalje je veća (79,5 % prema 71,1 %) u grupi koja je primala zanubrutinib u poređenju sa grupom koja je primala ibrutinib (opisni p = 0,0133); ukupna stopa odgovora određena pomoću IRC-a takođe je bila značajno veća u grupi koja je primala zanubrutinib u poređenju sa grupom koja je primala ibrutinib, pokazujući superiornost (80,4 % u odnosu na 72,9
%; dvostrani p = 0,0264).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALPINE studije (prethodno određena interim analiza prvih 415 randomizovanih pacijenata) prema proceni ispitivača (protokolom definisan primarni parametar praćenja) i IRC-a| Procena ispitivača (protokolom definisan primarni parametarpraćenja) | Procena IRC-a | |||
| Parametar praćenja | Zanubrutinib(N=207) | Ibrutinib(N=208) | Zanubrutinib(N=207) | Ibrutinib(N=208) |
| Ukupna stopa odgovora n (%)(95 % CI) | 162 (78,3)(72,0; 83,7) | 130 (62,5)(55,5; 69,1) | 158 (76,3)(69,9; 81,9) | 134 (64,4)(57,5; 70,9) |
| Odnos odgovora a (95 % CI) | 1,25 (1,10; 1,41) | 1,17 (1,04; 1,33) | ||
| Neinferiornost b | jednostrana p-vrednost<0,0001 | jednostrana p-vrednost <0,0001 | ||
| Superiornost c | dvostrana p-vrednost 0,0006 | dvostrana p-vrednost 0,0121 | ||
| Trajanje odgovora d: 12-mesečna stopa bez događaja% (95 % CI) | 89,8(78,1; 95,4) | 77,9(64,7; 86,7) | 90,3(82,3; 94,8) | 78,0(66,1; 86,2) |
Ukupna stopa odgovora: CR + CRi + nPR + PR, CR: potpuni odgovor, CRi: potpuni odgovor s nepotpunim hematopoetskim oporavkom, nPR: nodularni delimični odgovor, PR: delimični odgovor, CI: interval pouzdanosti
Medijana trajanja odgovora prema proceni ispitivača nije postignuta u grupi koja je primala zanubrutinib pri interim analizi, medijana vremena praćenja u ispitivanju bila je 15,31 meseca (raspon: 0,1; 23,1) u grupi koja je primala zanubrutinib i 15,43 meseci (raspon: 0,1; 26,0) u grupi sa ibrutinibom.
§ Testiranje hipoteze za neinferiornost ukupne stope odgovora u interim analizi bazira se na prvih 415 randomizovanih pacijenata samo sa jednostranim nivoom značajnosti od 0,005.
a Odnos odgovora: procenjeni odnos ukupne stope odgovora u grupi koja je primala zanubrutinib podeljen sa onom u grupi
koja je primala ibrutinib.
b Stratifikovani test u odnosu na odnos nultog odgovora od 0,8558.
c Stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel test.
d Kaplan-Meier procena.
Medijana vremena do odgovora prema proceni ispitivača u interim analizi ukupne stope odgovora u prvih 415 randomizovanih pacijenata bila je 5,59 meseci (raspon: 2,7; 14,1) u grupi koja je primala zanubrutinib i 5,65 meseci (raspon: 2,8; 16,7) u grupi koja je primala ibrutinib. Rezultati koje je procenio IRC bili su dosledni (5,55 meseci prema 5,63 meseci u grupama zanubrutiniba i ibrutiniba). U konačnoj analizi ukupne stope odgovora kod svakog od 652 randomizovanog pacijenta, medijana vremena do odgovora ostala je nepromenjena (5,59 meseci prema 5,65 meseci prema proceni ispitivača i 5,52 meseca prema 5,62 meseca prema proceni IRC-a u grupama sa zanubrutinibom odnosno ibrutinibom).
Kod pacijenata sa mutacijom del(17p) u prvih 415 randomiziovanih pacijenata, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač bila je 83,3 % (95 % CI 62,5; 95,3; 20 od 24 pacijenata) u grupi koja je primala zanubrutinib i 53,8 % (95 % CI 33,4; 73,4; 14 od 26 pacijenata) u grupi koja je primala ibrutinib. Na osnovu IRC procene, ukupna stopa odgovora iznosila je 79,2 % (95 % CI 57,8;
92,9; 19 od 24 pacijenta) u grupi koja je primala zanubrutinib i 61,5 % (95 % CI 40,6; 79,8; 16 od 26 pacijenata) u grupi koja je primala ibrutinib. U konačnoj analizi ukupne stope odgovora u sva 652 randomizovana pacijenta, ukupna stopa odgovora koju je procenio ispitivač bila je 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 pacijenata sa mutacijom del(17p)) u grupi koja je primala zanubrutinib i 56,0 % (95 % CI 41,3; 70,0; 28 od 50 pacijenata s del(17p) mutacijom) u grupi koja je primala ibrutinib. Na osnovu IRC procene, ukupna stopa odgovora je iznosila 86,7 % (95 % CI 73,2; 94,9; 39 od 45 pacijenata sa mutacijom del(17p)) u grupi koja je primala zanubrutinib i 64,0 % (95 % CI 49,2; 77,1; 32 od 50 pacijenata s del(17p) mutacijom) u grupi koja je primala ibrutinib.
Ukupno 652 pacijenta uključena su u prethodno određeno vreme konačne analize PFS-a (datum preseka 8. avgust 2022.). Medijana vremena praćenja PFS-a bila je 28,1 meseci prema proceni ispitivača i 30,7 meseci prema proceni IRC-a. Zanubrutinib je pokazao superiornost u pogledu PFS-a u odnosu na ibrutinib prema proceni ispitivača i proceni IRC-a. Rezultati efikasnosti za PFS prikazani su u Tabeli 9, a Kaplan-Meierov prikaz prema proceni IRC-a prikazan je na Slici 2.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALPINE studije (prethodno određena konačna analiza PFS-a za sva 652 randomizovana pacijenta) prema proceni ispitivača i IRC-a (datum preseka 8. avgust 2022.)| Parametar praćenja | Procena ispitivača | Nezavisna procena* | ||
| Zanubrutinib (N=327) | Ibrutinib (N=325) | Zanubrutinib (N=327) | Ibrutinib (N=325) | |
| Preživljavanje bez progresije | ||||
| Događaji, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Hazard ratioa (95 %CI) | 0,65 (0,49; 0,86) | 0,65 (0,49; 0,86) | ||
| Dvostrana p- vrednostb | 0,0024 | 0,0024 | ||
a Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog regresijskog modela s ibrutinibom kao referentnom grupom
b Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.
Slika 2: Kaplan-Meier-ov prikaz preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj središnjoj proceni ITTCenzurisano
Br. ispitanika izloženih rizikuMeseci od randomizacije
Verovatnoća preživljavanja bez progresije
(datum preseka 8. avgust 2022.)
Kod pacijenata sa mutacijom del(17p)/TP53, hazard ratio za preživljavanje bez progresije prema proceni ispitivača bio je 0,53 (95 % CI: 0,31; 0,88). Na osnovu nezavisne procene, hazard ratio bio je 0,52 (95 % CI: 0,30; 0,88) (Slika 3).
Cenzurisano
Br. ispitanika izloženih rizikuMeseci od randomizacije
Verovatnoća preživljavanja bez progresije
Slika 3: Kaplan-Meierov prikaz preživljavanja bez progresije prema nezavisnoj središnjoj proceni za pacijente sa del 17P ili TP53 (ITT) (datum preseka 8. avgust 2022.)Sa procenjenom medijanom praćenja od 32,8 meseci, medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta ni u jednoj grupi, sa 17 % pacijenata koji su doživeli događaj.
Pacijenti sa folikularnim limfomom (FL)
Efikasnost zanubrutiniba u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na obinutuzumab je procenjena u ROSEVOOD studiji (BGB-3111-212), randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2. Ukupno, 217 pacijenata sa relapsom (definisano progresijom bolesti nakon završetka najnovije terapije) ili refraktornim (definisanim kao neuspeh u postizanju CR ili PR u odnosu na najnoviju terapiju) folikularnim limfomom (FL) 1-3a stepena koji su prethodno primili najmanje dve prethodne sistemske terapije uključujući anti-CD20 antitelo i odgovarajuću kombinovanu terapiju zasnovanu na alkilatoru su uključeni. Pacijenti su randomizirani u odnosu 2:1 na zanubrutinib 160 mg oralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, u kombinaciji sa obinutuzumabom od 1000 mg intravenski (grupa A) ili samo obinutuzumabom (grupa B). Obinutuzumab je dat 1. 8. i 15. dana prvog ciklusa, zatim 1. dana ciklusa 2-6. Svaki ciklus je trajao 28 dana. Pacijenti su primali održavanje obinutuzumaba opciono, jednu infuziju u svakom drugom ciklusu, za najviše 20 doza.
Pacijentima randomizovanim u grupi obinutuzumaba je dozvoljeno da pređu i dobiju kombinaciju zanubrutiniba plus obinutuzumab u slučaju progresije bolesti ili odsustva odgovora (definisano stabilnom bolešću kao najbolji odgovor) nakon 12 ciklusa. Randomizacija je stratifikovana prema broju prethodnih linija terapije (2 do 3 naspram >3), rituksimab refraktornog statusa (da naspram ne) i geografskom regionu (Kina naspram drugih zemalja).
Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su generalno bile uravnotežene između kombinovane grupe zanubrutiniba i grupe monoterapije obinutuzumabom kod 217 randomiziranih pacijenata. Medijana starosti je bila 64 godine (raspon: 31 do 88), 49,8% su bili muškarci, a 64,1% pripadnici bele rase. Većina (97,2%) pacijenata je imala osnovni status ECOG učinka 0 ili 1.
Na skriningu, većina pacijenata je bila Ann Arbor stadijum III ili IV (179 pacijenata [82,5%)]. Osamdeset osam pacijenata (40,6%) imalo je masivnu bolest (definisanu kao >1 osnovna ciljna lezija prečnika >5 cm). 123 pacijenta (56,7%) su ispunila GELF kriterijume.
Medijana broja prethodne terapije protiv raka bila je 3 reda (opseg: 2 do 11 linija). Svih 217 pacijenata je primilo >2 prethodne linije terapije koje su uključivale terapiju rituksimabom (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa hemoterapijom), a 59 od 217 pacijenata (27,2%) je primilo >3 prethodne linije terapije. Od 217 pacijenata, 114 (52,5%) je bilo refraktorno na rituksimab (definisano kao nereagovanje na, ili progresija tokom bilo kog prethodnog režima koji je sadržao rituksimab [monoterapija ili u kombinaciji sa hemoterapijom], ili progresije u roku od 6 meseci od poslednje doze rituksimaba, u postavkama indukcionog tretmana ili tretmana održavanja). Dvanaest (5,5%) pacijenata je prethodno primilo obinutuzumab.
Od ukupno 217 pacijenata, 145 je randomizovano u grupu koja je primala kombinaciju zanubrutiniba, a 72 je randomizovano u grupu koja je primala monoterapiju obinutuzumabom. Medijana vremena praćenja bila je 20,21 mesec u kombinovanoj grupi zanubrutinib obinutuzumab i 20,40 meseci u grupi koja je primala monoterapiju obinutuzumabom. Medijana trajanja izloženosti zanubrutinibu bila je 12,16 meseci.
Od 72 pacijenta randomizovanih u grupu koja je primala monoterapiju obinutuzumabom, 35 je prešlo na kombinovanu terapiju.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je ukupna stopa odgovora (definisani delimični ili potpuni odgovor) kako je utvrđeno nezavisnim centralnim pregledom korišćenjem Lugano klasifikacije za NHL. Glavni sekundarni parametri praćenja uključival su trajanje odgovora (DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti su sažeti u tabeli 10 i na slici 4.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti po nezavisnom centralnom pregledu (ITT) (ROSEVOOD studija)| Zanubrutinib + Obinutuzumab (N=145)n (%) | Obinutuzumab (N=72)n (%) | |
| Ukupna stopa odgovora n (%)(95% CIa) | 100 (69.0)(60.8, 76.4) | 33 (45.8)(34.0, 58.0) |
| P vrednostb | 0.0012 | |
| CR | 57 (39.3) | 14 (19.4) |
| PR | 43 (29.7) | 19 (26.4) |
| Trajanje odgovora (meseci) | ||
| Medijana (95% CI)c | NE (25.3, NE) | 14 (9.2, 25.1) |
| DOR stopa na 12 meseci (95% CI)d | 72.8 (62.1, 80.9) | 55.1 (34.4, 71.6) |
| DOR stopa na 18 meseci (95% CI)d | 69.3 (57.8, 78.2) | 41.9 (22.6, 60.1) |
| Preživljavanje bez napredovanja (meseci) | ||
| Medijana (95% CI)c | 28.0 (16.1, NE) | 10.4 (6.5, 13.8) |
Ukupna stopa odgovora: CR + PR, CR: potpuni odgovor, PR: delimičan odgovor
a Procenjeno korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode.
b Cochran-Mantel-Haenszel metoda stratifikovana prema statusu otpornosti na rituksimab, broju prethodnih linija terapije i geografskom regionu po IRT.
c Medijane procenjene Kaplan-Meier-ovom metodom; 95% CI procenjene metodom Brookmeyer i Crowley.
d Stope DOR procenjene Kaplan-Meier metodom; 95% CI se procenjuje korišćenjem Greenvood-ove formule. DOR nije kontrolisan greškom tipa I i CI su nominalne prirode.
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije od strane Nezavisne centralne revizije (ITT)
Grupa A, Zanubrutinib + Obinutuzumab; Grupa B, Obinutuzumab
Ukupno preživljavanje
Umrlo je 29 pacijenata (20,0%) u kombinovanoj grupi i 22 pacijenta (30,6%) u grupi monoterapije obinutuzumabom. Posle 18 meseci, ukupne stope preživljavanja bile su 84,6% (95% CI: 77,1, 89,8) u kombinovanoj grupi i 73,5% (95% CI: 60,7, 82,7) u grupi monoterapije obinutuzumabom. Analiza OS može biti zbunjujuća kod 35 pacijenata (48,6%) koji su prešli sa monoterapije obinutuzumabom na kombinovanu grupu.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Brukinsa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje limfoplazmacitnog limfoma i za lečenje neoplazmi zrelih B-ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Maksimalna koncentracija zanubrutiniba u plazmi (Cmax) i površina ispod krive koncentracije leka u plazmi u odnosu na vreme (PIK) proporcionalno se povećavaju u rasponu doza od 40 mg
do 320 mg (0,13 do 1 puta preporučene ukupne dnevne doze). Nakon ponovljene primene u trajanju od sedam dana primećena je ograničena sistemska akumulacija zanubrutiniba.
Geometrijska srednja vrednost (%CV) dnevnog PIK-a zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2099 (42 %) nanograma·h/mL nakon 160 mg dvaput na dan i 1917 (59 %) nanograma·h/mL nakon 320 mg jedanput na dan. Geometrijska srednja vrednost (%CV) Cmax zanubrutiniba u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 299 (56 %) nanograma/mL nakon 160 mg dvaput na dan i 533 (55 %) nanograma/mL nakon 320 mg jedanput dnevno.
Resorpcija
Medijana tmax zanubrutiniba iznosi 2 sata. Nisu uočene klinički značajne razlike u vrednostima PIK ili Cmax zanubrutiniba nakon primene uz obrok sa visokim udelom masti (približno 1000 kalorija sa 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja iz masti) kod zdravih ispitanika.
Distribucija
Geometrijska srednja vrednost (%CV) prividnog volumena distribucije zanubrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže tokom terminalne faze (Vz/F) iznosila je 522 L (71 %). Vezivanje zanubrutiniba za proteine plazme iznosi približno 94 %, a odnos krvi i plazme iznosi 0,7-0,8.
Metabolizam
Zanubrutinib se prvenstveno metabolise putem citokroma P450(CYP)3A. Eliminacija
Srednja vrednost poluvremena eliminacije (t½) zanubrutiniba iznosi približno 2 do 4 sata nakon jednokratne oralne doze zanubrutiniba od 160 mg ili 320 mg. Geometrijska srednja vrednost (%CV) prividnog oralnog klirensa (CL/F) zanubrutiniba tokom terminalne faze iznosila je 128 (61 %) L/h. Nakon jednokratne radioaktivno označene doze zanubrutiniba od 320 mg zdravim ispitanicima, približno 87 % doze pronađeno je u stolici (38 % nepromenjeno) i 8 % u urinu (manje
od 1 % nepromenjeno).
Posebne populacije
Starije osobe
Uzrast (19 do 90 godina; srednja vrednost uzrasta 65±12,5) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike (N=1291).
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja sa zanubrutinibom kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Pol
Pol (872 muškarca i 419 žena) nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike.
Rasa
Rasa (964 bela, 237 azijska, 30 crna i 25 kategorisana kao druga) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike.
Telesna masa
Telesna masa (36 do 149 kg, srednja vrednost mase 76,5±16,9 kg) nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku zanubrutiniba na osnovu analize populacijske farmakokinetike (N=1291).
Oštećenje funkcije bubrega
Zanubrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 30 mL/min, prema proceni Cockcroft-Gault-ovom jednačinom ) nije uticalo na izloženost zanubrutinibu. Analiza je bazirana na 362 pacijenta sa očuvanom funkcijom bubrega, 523 sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, 303 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, 11 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i jednom sa završnim stadijumom bubrežne bolesti. Efekti teškog oštećenja funkcije bubrega
(CrCL < 30 ml/min) i dijalize na farmakokinetiku zanubrutiniba nisu poznati.
Oštećenje funkcije jetre
Ukupni PIK zanubrutiniba povećao se za 11 % kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), za 21 % kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) i za 60 % kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa učuvanom funkcijom jetre. Nevezani PIK zanubrutiniba povećao se za 23 % kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), za 43 % kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) i za 194 % kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom jetre. Zabeležena je značajna korelacija između Child-Pugh stadijuma, početne vrednosti albumina u serumu, bilirubina i protrombinskog vremena sa PIK-om nevezanog zanubrutiniba.
Ispitivanja in vitro
CYP enzimi
Zanubrutinib je slab induktor enzima CYP2B6 i CYP2C8. Zanubrutinib nije induktor enzima CYP1A2.
Istovremena primena sa supstratima/inhibitorima transportera
Zanubrutinib je verovatno supstrat P-gp-a. Zanubrutinib nije supstrat ni inhibitor OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ili OATP1B3.
Farmakodinamske interakcije
Ispitivanje in vitro pokazalo je da je potencijalna farmakodinamska interakcija između zanubrutiniba i rituksimaba slaba i da zanubrutinib verovatno neće ometati efekat ćelijske citotoksičnosti zavisan od antitela, izazvan antitelima protiv CD20.
Ispitivanja in vitro, ex vivo i ispitivanja na životinjama pokazala su da zanubrutinib nije imao ili je imao minimalne efekte na aktivaciju trombocita, ekspresiju glikoproteina i stvaranje tromba.
Opšta toksičnost
Opšti toksikološki profili zanubrutiniba karakterisani su oralnom primenom kod pacova Sprague- Dawley za lečenje u trajanju do 6 meseci i u bigl pasa za lečenje u trajanju do 9 meseci.
U ispitivanjima ponovljenih doza kod pacova lečenih u trajanju do 6 meseci, mortalitet povezan sa ispitivanom supstancom zabeležen je kod doze od 1000 mg/kg/dan (81x klinička sistemska izloženost (PIK)) sa histopatološkim nalazima u gastrointestinalnom traktu. Ostali nalazi uglavnom su zabeleženi u gušterači (atrofija, fibroplazija, krvarenje i/ili infiltracija zapaljenskih ćelija ) u dozama ≥ 30 mg/kg/dan (3x klinički PIK), u koži oko nosa/usta/očiju (infiltracija zapaljenskih ćelija, erozija/ulkus) oddoze od 300 mg/kg/dan (16x klinički PIK), i u plućima (prisutnost makrofaga u alveolama) u dozi od 300 mg/kg/dan. Svi ovi nalazi potpuno su se ili delimično povukli nakon 6-nedeljnog oporavka, osim nalaza gušterače koji se nisu smatrali klinički relevantnim.
U ispitivanjima ponovljenih doza kod pasa lečenih u trajanju do 9 meseci, nalazi povezani sa ispitivanom supstancom zabeleženi su uglavnom u gastrointestinalnom traktu (meka/vodenasta/sluzava stolica), na koži (osip, crvena prebojenost i zadebljanje/ljuštenje) te u mezenteričnim, mandibularnim i crevnim limfnim čvorovima i slezini (limfoidna deplecija ili eritrofagocitoza) kod doze od 10 mg/kg/dan (3x klinički PIK) do 100 mg/kg/dan (18x klinički PIK). Svi ovi nalazi potpuno su se ili delimično povukli nakon 6-nedeljnog oporavka.
Karcinogenost/genotoksičnost
Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa zanubrutinibom.
Zanubrutinib nije bio mutagen u testu bakterijske mutagenosti (Ames), nije bio klastogen u testu hromozomske aberacije u ćelijama sisara (jajnika kineskog hrčka), niti je bio klastogen u in vivo mikronukleus testu u koštanoj srži na pacovima.
Razvojna i reproduktivna toksičnost
Kombinovano ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja mužjaka i ženki sprovedeno je na pacovima pri oralnim dozama zanubrutiniba od 30, 100 i 300 mg/kg/dan. Nije zabeležen efekat na plodnost mužjaka ili ženki, ali kod najveće ispitivane doze zabeleženi su morfološki poremećaji u spermi i povećani gubici nakon implantacije. Doza od 100 mg/kg/dan otprilike je 13 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi.
Ispitivanja embriofetalne razvojne toksičnosti sprovedena su kod pacova i kunića. Zanubrutinib se primenjivao oralno skotnim ženkama pacova tokom razdoblja organogeneze u dozama od 30, 75 i 150 mg/kg/dan. Malformacije srca (srca sa 2 ili 3 komore sa incidencijom od 0,3 %-1,5 %) zapažene su pri svim nivoima doze u odsutnosti toksičnosti za majku. Doza od 30 mg/kg/dan je približno 5 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi.
Primena zanubrutiniba kod skotnih kunića tokom razdoblja organogeneze u dozi od 30, 70 i
150 mg/kg/dan rezultirala je postimplantacijskim gubitkom pri najvećoj dozi. Doza od 70 mg/kg je približno 25 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi i bila je povezana sa toksičnošću za majku.
U ispitivanju prenatalne i postnatalne razvojne toksičnosti, zanubrutinib se oralno primenjivao kod pacova u dozama od 30, 75 i 150 mg/kg/dan od implantacije do odbijanja od dojenja. Potomci iz grupa koje su primale srednju i visoku dozu imali su smanjenu telesnu masu pre odbijanja od dojenja, a sve dozne grupeimale su štetne nalaze oka (npr. katarakta, stršeće oko). Doza od 30 mg/kg/dan je približno 5 puta veća od terapijske izloženosti kod ljudi.
Farmaceutski podaci - Brukinsa 80mg
Sadržaj kapsule
Celuloza, mikrokristalna Kroskrameloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat (E487)
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat
Sastav omotača kapsule
Želatin
Titan-dioksid (E171)
Sastav mastila za štampu
Šelak glazura (E904) Gvoždje-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520)
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim ( child-resistant screw) zatvaračem za decu. Jedna boca sadrži 120 kapsula, tvrdih.