Metformin Zentiva® 850mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, naročito kod gojaznih pacijenata kod kojih samo dijetetski režim i vežbanje ne daju adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih, lek Metformin Zentiva može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima, ili sa insulinom.

• Kod dece starije od 10 godina i adolescenata, lek Metformin Zentiva se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

  Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultate, došlo do redukcije komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 ili 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu merenja vrednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, koja se uzima u 3 podeljene doze.

Ako se namerava prelazak sa jednog oralnog antidijabetika na drugi: prekinuti sa upotrebom leka koji je trenutno u upotrebi i započeti sa gore navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji kako bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin-hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se doziranje insulina prilagođava na osnovu merenja koncentracije glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih osoba može biti smanjena, doziranje metformina treba prilagoditi na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati GFR pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dalju progresiju oštećenja renalne funkcije i kod starijih, renalnu funkciju treba proveravati češće, npr. svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Lek Metformin Zentiva može da se koristi kod dece starije od 10 godina i adolescenata.

• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima za vreme ili nakon obroka.

  Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu merenja koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može da poboljša gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno, koja se uzima u dve ili tri podeljene doze.

  Način primene

  Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (poput laktatne acidoze, dijabetičke ketoacidoze).

• Dijabetička pretkoma.

• Teška renalna insuficijencija (GFR < 30 mL/min).

• Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju, kao što su: dehidracija, teška infekcija, šok.

• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Kumulacija metformina se javlja pri akutnom pogoršanju renalne funkcije i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), terapiju metforminom treba privremeno prekinuti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu akutno pogoršati renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL), treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom nakon čega sledi koma. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i da odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjen pH krvi (< 7,35), povećane koncentracije laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski

„gap” i odnos laktat/piruvat.

Renalna funkcija

GFR treba proceniti pre početka terapije i redovno nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i njegovu primenu treba privremeno obustaviti u prisustvu stanja koja menjaju renalnu funkciju, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom su pod većim rizikom od hipoksije i renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena jodnih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije indukovane kontrastnim sredstvom, što rezultuje nagomilavanjem metformina i povećanim rizikom od laktatne acidoze. Terapiju metforminom treba prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i ne treba je ponovo započinjati najmanje 48 sati posle toga, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo procenjena i da je utvrđeno da je ona stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurška intervencija

Terapiju metforminom treba prekinuti u vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti ne ranije od 48 sati posle intervencije ili nakon uspostavljanja unosa hrane oralnim putem, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo procenjena i da je utvrđeno da je ona stabilna.

Pedijatrijska populacija

Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tip 2.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine nije ustanovljen uticaj metformina na rast i pubertet, ali dugoročni podaci u vezi sa ovim specifičnim pitanjima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje dejstva metformina na ove parametre kod dece lečene metforminom, posebno pre puberteta.

Deca starosti između 10 i 12 godina

Svega 15 ispitanika starosti između 10 i 12 godina je bilo uključeno u kontrolisane kliničke studije sprovedene kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost metformina kod te dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti kod starije dece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez prilikom propisivanja leka deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojom dijetom sa ravnomerno raspoređenim unosom ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Uobičajene laboratorijske testove za praćenje dijabetesa treba redovno sprovoditi.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamin B12 se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi ili dok nije

kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Sam metformin ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima).

Ne preporučuje se istovremena upotreba

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja jetre.

Jodna kontrastna sredstva

Terapija metforminom se mora prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja, i ne treba je ponovo započeti najmanje 48 sati posle toga, pod uslovom da je ponovo procenjena renalna funkcija i da je utvrđeno da je ona stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom upotrebe

Neki lekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uljučujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kad se započinje terapija, ili se već koriste ovakvi lekovi u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje renalne funkcije.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) i simpatomimetici)

Može biti potrebno češće praćenje glukoze u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je potrebno, dozu metformina treba prilagoditi tokom terapije ili posle prekida terapije navedenim lekovima.

Transporteri organskih katjona (OCT)

Metformin je supstrat i za OCT1 i za OCT2 transportere.

Istovremena primena metformina sa:

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može da smanji efikasnost metformina.

• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.

• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i stoga dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

• Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može izmeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Stoga se savetuje oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, budući da koncentracija metformina u plazmi može da se poveća. Ukoliko je potrebno, može da se razmotri prilagođavanje doze metformina, pošto OCT inhibitori/induktori mogu da izmene efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija, prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukozę u krvi što bližim normalnim vrednostima tokom trudnoće kako bi smanjio rizik od neželjenih ishoda vezanih za hipeglikemiju kako za majku tako i za dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iż kohortne studije iż registra i publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti feto/neonatalne toksičnosti posle izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugotrajnom uticaju metformina na telesnu masu dece koja su bila izložena leku in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godina koja su bila izložena leku tokom trudnoće iako su podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.

Ukoliko je klinički neophodno, primenu metformina tokom trudnoće i u fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na insulin.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu bila primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstava po dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalno preporučenih doza kod ljudi računato prema površini tela.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju i stoga nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree, insulinom ili meglitinidima).

Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečile, preporučuje se uzimanje metformina u 2 ili 3 doze dnevno i doze povećavati postepeno.

Sledeće neželjene reakcije se mogu pojaviti tokom terapije metforminom. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko( < 1/10000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Poremećaji metabolizma i ishrane

Često:

• Smanjenje/ nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4.)

  Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema

  Često:

• Poremećaj čula ukusa.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi se ta dejstva sprečila, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 doze dnevno tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze takođe može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji

  Veoma retko:

• Izolovani izveštaji o poremećenim vrednostima testova funkcije jetre ili o hepatitisu koji se povlače nakon obustave terapije metformina.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retko:

• Reakcije na koži kao što su eritem, pruritus i urtikarija.

  Pedijatrijska populacija

  U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, prijavljeni neželjeni događaji su, po prirodi i težini, bili slični onima koji su prijavljivani kod odraslih.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je došlo do pojave laktatne acidoze pod takvim okolnostima. Teško predoziranje metforminom ili pridruženi rizici mogu

dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.