Vortemyel® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Vortemyel 3.5mg
Lek Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.
Lek Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.
Lek Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.
Lek Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.
Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u primeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).
Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol)
Monoterapija
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.
Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije
Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti trajni prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.
Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija
Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.
Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom
| Težina neuropatije | Prilagođavanje doziranja |
| Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcija | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 (umereni simptomi: ograničene aktivnosti svakodnevnog života (ADL, engl. Activities of Daily Living**)) | Smanjiti dozu bortezomiba na 1,0 mg/m2 ili promeniti terapijski režim davanja bortezomiba na 1,3 mg/m2 jednom nedeljno.. |
| Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 (teški simptomi: ograničavaju aktivnosti samostalne nege u svakodnevnom životu***) | Prekinuti terapiju bortezomibom dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, ponovo započeti terapiju lekom Vortemyel i smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 jednom nedeljno. |
| Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice; indikovana je hitna intervencija) i/ili teška neuropatija autonomnog nervnog sistema. | Trajno prekinuti terapiju bortezomibom |
*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Instrumentalni ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona, upravljanje novcem, itd
*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.
Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m2 u danu 4 Vortemyel terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.
Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa
nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.
Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Kombinacija sa deksametazonom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana Vortemyel terapijskog ciklusa.
Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.
Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.
Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija
Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje u obliku intravenske ili supkutane injekcije u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i
29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.
Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.
Tabela 2 - Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom
Bortezomib primenjen dva puta nedeljno (Ciklusi 1-4)
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| B (1.3 mg/m2) | Dan -- -- Dan1. 4. | Dan Dan8. 11. | pauza | Dan Dan22. 25. | Dan Dan29. 32. | pauza |
| M(9 mg/m2)P(60 mg/m2) | Dan 1. | Dan 2. | Dan 3. | Dan 4. | -- | -- | pauza | -- | -- | -- | -- | pauza |
Bortezomib primenjen jednom nedeljno (Ciklusi 5-9)
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| B (1.3 mg/m2) | Dan -- -- --1. | Dan 8. | pauza | Dan 22. | Dan 29. | pauza |
| M(9 mg/m2)P(60 mg/m2) | Dan Dan Dan Dan1. 2. 3. 4. | -- -- | pauza | -- -- | -- -- | pauza |
B = Bortezomib; M = melfalan, P= prednizon
Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom
Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:
-
Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
-
Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa.
Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:
Toksičnost
Prilagođavanje ili odlaganje doziranja
Hematološka toksičnost u toku ciklusa:
-
Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija
-
ili trombocitopenija stepena 4 ili trombocitopenija sa krvarenjem
Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.
| x 109/L na dan primene leka Vortemyel (osim 1. dana) | Terapiju bortezomibom treba prekinuti |
| leka Vortemyel u jednom ciklusu (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene) | Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo(od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
-
Ukoliko je broj trombocita ≤30 × 109/L ili apsolutni broj neutrofila (ABN) ≤0,75
-
Ako se prekine primena nekoliko doza
Stepen ≥ 3 nehematoloških toksičnosti
Terapiju bortezomibom treba prekinuti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibom može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je odložiti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.
Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (uvodna terapija)
Kombinovana terapija sa deksametazonom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.
Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.
Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom
Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.
Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15. do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od
2. ciklusa (videti Tabelu 4).
Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.
Tabela 4: Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija
| B+ Dx | Ciklusi 1. do 4. | ||||
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | ||
| B (1,3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez leka | ||
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | ||
| B +Dx +T | Ciklus 1. | ||||
| Nedelja | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| B (1.3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez leka | Period bez leka | |
| T 50mg | Dnevno | Dnevno | - | - | |
| T 100mg a | - | - | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4, | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| Ciklus 2. do 4.b | |||||
| B (1.3 mg/m2) | Dan 1, 4 | Dan 8, 11 | Period bez leka | Period bez leka | |
| T 200mg a | Dnevno | Dnevno | Dnevno | Dnevno | |
| Dx 40 mg | Dan 1, 2, 3, 4 | Dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid
a Doza talidomida se povećava na 100 mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50 mg podnosi, a na 200 mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100 mg podnosi
b Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa
Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju
Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu monoterapija. Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.
Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)
Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP) Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana,
nakon čega sledi "period odmora", bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana.
Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Vortemyel. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.
Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.
Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 1., 2. ,3. ,4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.
Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom
Pre početka novog ciklusa:
-
Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila (ABN) treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;
-
Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;
-
Hemoglobin ≥ 8 g/dL;
-
Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.
Terapija bortezomibom se mora prekinuti u slučaju pojave bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.
U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.
Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom
| Toksičnosti | Prilagođavanje ili odlaganje doziranja |
| Hematološka toksičnost | |
| Terapiju bortezomibom treba privremeno prekinuti do 2 nedelje dok pacijent ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25000 ćelija/mikrolitru.≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita≥ 25000 ćelija/mikrolitru, terapija bortezomibom se može ponovo započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). | |
-
neutropenija ≥ stepena 3 sa povišenom telesnom temperaturom, neutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 dana, broj trombocita < 10000 ćelija/mikrolitru
-
Ako se nakon obustave terapije lekom Vortemyel toksičnost ne povuče, kako je gore definisano, primena bortezomiba se mora potpuno obustaviti.
-
Ako se toksičnost povuče, tj. pacijent ima apsolutni broj neutrofila
| < 25000 ćelija/mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila < 750 ćelija/mikrolitru u danu kada treba da se primeni bortezomib (osim 1. dana svakog ciklusa) | Terapiju bortezomibom treba prekinuti |
| Nehematološke toksičnosti stepena ≥ 3 za koje | Terapiju bortezomibom treba prekinuti dok se |
| se smatra da su povezane sa lekom Vortemyel | simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manjeg. Nakon toga, bortezomib se može |
| ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni | |
| nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ili od 1 mg/m2 | |
| na 0,7 mg/m2). Kod neuropatskog bola i/ili | |
| periferne neuropatije, povezanih sa primenom | |
| bortezomiba, potrebno je odložiti i/ili podesiti | |
| dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1. |
-
Ako je broj trombocita
Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.
Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.
U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% pacijenata koji su dobijali bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Pacijenti stariji od 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije (videti odeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Vortemyel kod pacijenata sa oštećenjem jetre
| Stepen oštećenja jetre* | Nivo bilirubina | Koncentracije SGOT (AST) | Prilagođavanje početne doze |
| Blago | ≤ 1,0xULN | > ULN | Nema |
| >1,0x–1,5xULN | Bilo koje vrednosti | Nema | |
| Umereno | >1,5x–3xULN | Bilo koje vrednosti | Smanjiti dozu bortezomiba na0.7 mg/m2 tokom prvog ciklusa.Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljesmanjenje doze na 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. |
| Teško | >3xULN | Bilo koje vrednosti | Smanjiti dozu bortezomiba na 0,7 mg/m2 tokom prvog ciklusa. Razmotriti povećanje doze na 1,0 mg/m2 ili daljesmanjenje doze na 0,5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. |
Skraćenice :
SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza; AST – aspartat aminotransferaza;
ULN – gornja granica normalnog opsega (engl. Upper limit of of the normal range).
*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m2). Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2). S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom dijalize, lek Vortemyel treba primeniti nakon postupka dijalize (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primene
LekVortemyel 3,5mg prašak za rastvor za injekcijuje namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Vortemyel 1mg prašak za rastvorza injekcijuje namenjen samo za intravensku primenu.
Lek Vortemyel se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.
Intravenska injekcija
Rekonstituisani rastvor leka se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Vortemyel.
Supkutana injekcija
Rekonstituisani rastvor leka primenjuje se supkutano u butinu (desnu ili levu) ili abdomen (sa desne ili leve strane). Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.
Ako se nakon supkutane injekcije leka Vortemyel pojave reakcije na mestu primene, preporučuje se da se smanji koncentracija leka u rastvoru prilikom davanja leka supkutano (Vortemyel 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL) ili se preporučuje prelazak na intravensku primenu.
Kada se lek Vortemyel daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koji ekscipijens naveden u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda.
Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika tih lekova za dodatne kontraindikacije.
Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika tih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na rano utvrđivanje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).
Intratekalna primena
Prijavljeni su fatalni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja bortezomiba. Bortezomib 1mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje se samo intravenski, dok se bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje intravenski ili supkutano. Bortezomib se ne sme primeniti intratekalno.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i konstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8). Zbog toga pacijente kod kojih se javi konstipacija treba pažljivo pratiti.
Hematološka toksičnost
Terapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL) koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25 000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa
<10 000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.
Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) postojala je veća incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib terapijskoj grupi (BR-CAP), u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]). Obe lečene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena (6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi) kao i krvarenja stepena 3 i višeg (BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R- CHOP: 3 pacijenta [1,2%]). U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primalo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.
Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti pre svake doze leka Vortemyel. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25.000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita
≤30.000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.
Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna neutropenija koja bi se normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije kolonija su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije
kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)
Reaktivacija herpes zoster virusa
Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon (14% prema 4%). Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).
Hepatitis B virus (HBV) reaktivacija i infekcija
Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomib, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Bili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham (JC) virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba trajno prekinuti.
Periferna neuropatija
Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.
Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.
U ispitivanju faze III upoređena je intravenska primena leka bortezomib u odnosu na supkutanu primenu, incidenca periferne neuropatije stepena ≥ 2 bila je 24% u grupi sa supkutanom primenom injekcije i 41% u intravenskoj grupi (p=0,0124). Periferna neuropatija stepena ≥ 3 pojavila se kod 6% pacijenata u grupi lečenoj supkutano, u poređenju sa 16% u grupi lečenoj intravenski (p=0,0264). Incidenca periferne neuropatije svih stepena uz intravensku primenu leka bortezomib bila je niža u prethodnim ispitivanjima sa lekom bortezomib primenjenim intravenski, nego u ispitivanju MMY-3021.
Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promeniti dozu, režim ili način primene bortezomiba (videti odeljak 4.2). Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.
Kod pacijenata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid), treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom procenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom lečenja, a takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili trajni prekid terapije.
Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška konstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.
Epileptični napadi
Epileptični napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak epileptičnih napada.
Hipotenzija
Terapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom (primenjen intavenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju pacijenta ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.
Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES) kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati epileptičnim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging) se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, mora se trajno prekinuti primena bortezomiba.
Srčana insuficijencija
Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.
EKG
U kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.
Plućni poremećaji
Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnog difuznog infiltrativnog oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih postterapijskih promena na plućima.
U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku obradu pacijenta, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavljanja terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.
U kliničkom ispitivanju, dva pacijenta (od 2) koji su dobijali visoku dozu citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) na početku lečenja, a studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bortezomib se metaboliše posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom funkcijom jetre; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama leka Vortemyel i pažljivo ih pratiti na znake toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Reakcije jetre
Retki slučajevi insificijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i druge lekove. Ostale prijavljene reakcije uključuju povećanje vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).
Sindrom lize tumora
Budući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova
Pacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).
Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).
Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima
Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.
Ispitivanja in vitro pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali prosečno povećanje PIK bortezomiba za 35% (CI90% [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima od 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 17 pacijenata.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka Vortemyel sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitonom i kantarionom (Hypericum perforatum)), jer efikasnost leka može biti oslabljena.
U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima od 7 pacijenata.
Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), i pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.
Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabeležena kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata koji su na terapiji oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca posle terapije bortezomibom.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.
U pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.
Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.
Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.
Dojenje
Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za vreme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.
Plodnost
Nisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost (videti odeljak 5.3).
Bortezomib može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rad na mašinama. Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rade na mašinama i potrebno ih je savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne
leukoencefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, konstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Mutipli mijelom
U Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili verovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo lečeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 i to je uvršteno u Tabelu 7.
Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.
Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); retke (>1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e.
U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.
Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom u kliničkim studijama i sve postmarketinške neželjene reakcije bez obzira na indikacije
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | često | herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički oblik), pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija* |
| povremeno | infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa (uključujući septički šok)*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*, herpetični meningoencefalitis#, bakterijemija (uključujući stafilokoknu), hordeolum (čmičak), influenca, celulitis, infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba* | |
| retko | meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa | |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | retko | maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma* |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | veoma često | trombocitopenija*, neutropenija*, anemija* |
| često | leukopenija*, limfopenija* | |
| povremeno | pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija# | |
| retko | diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecifični poremećaj trombocita, trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopenijsku purpuru), nespecifični poremećaj krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija |
| Poremećaji imunskog sistema | povremeno | angioedem#, preosetljivost* |
| retko | anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivosti tipa IIIposredovana imunokompleksima | |
| Endokrini poremećaji | povremeno | Kušingov sindrom*, Hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretičnog hormona |
| retko | hipotireoidizam | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često | smanjen apetit |
| često | dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, poremećaj koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj koncentracije enzima* | |
| povremeno | sindrom lize tumora, zaustavljanje rasta *, hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*, hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednosti mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti | |
| retko | hipermagnezemija*, acidoza, elektrolitni disbalans*, nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija, hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12, giht,povećan apetit, netolerancija na alkohol | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | poremećaji i smetnje raspoloženja*, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja* |
| povremeno | mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj* konfuzija*, uznemirenost | |
| retko | suicidalne ideje*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjen libido | |
| Poremećaji nervnog sistema | veoma često | neuropatije*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija* |
| neuralgija* | ||
| često | motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja* | |
| povremeno | tremor, periferna senzorno-motorna neuropatija, diskinezija*, poremećaji koordinacije i ravnoteže u malom mozgu*, gubitak pamćenja (isključujući demenciju)*, encefalopatija*, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije#, neurotoksičnost, epileptični napadi*, postherpetička neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija | |
| retko | cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija (uključujući subarahnoidalnu)*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva *, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaj, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, nespecifični kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaj nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija, Guillain-Barre-ov sindrom,demijelinizirajuća polineuropatija | |
| Poremećaji oka | često | otok oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis* |
| povremeno | krvarenje u oku*, infekcija očnog kapka*, halacion, blefaritis, zapaljenje oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, sekret iz oka | |
| retko | kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaj oka (uključujući očni kapak), stečeni dakrioadenitis (zapaljenje očnih žlezda), fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)* | |
| Poremećaji uha i labirinta | često | vertigo* |
| povremeno | disakuzija (uključujući tinitus)*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću), nelagodnost u uhu* | |
| retko | krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaj uha | |
| Kardiološki poremećaji | povremeno | tamponada srca#, kardiopulmonarni zastoj*, fibrilacija srca (uključujući atrijalnu), srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (uključujući perikardijalni izliv)*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija |
| retko | atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji (uključujući kardiogeni šok), torsade de pointes, nestablina angina, poremećaji srčanih zalistaka*, insuficijancija koronarnih arterija, sinusni arest | |
| Vaskularni poremećaji | često | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* |
| povremeno | cerebrovaskularni događaj#, tromboza dubokih vena*, krvarenje*, tromboflebitis (uključujući površinski), cirkulatorni kolaps (uključujući hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo uz osećaj vrućine*, hematomi (uključujući perirenalne)*, slabaperiferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija (uključujući | |
| okularnu)* | ||
| retko | periferna embolija, limfedem, bledilo, eritromelalgija, vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | često | dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih disajnih puteva* kašalj* |
| povremeno | plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (uključujući akutni), plućna alveolarna hemoragija#, bronhospazam, hronična opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija*, kongestija disajnihputeva*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, zviždanje u grudima | |
| retko | respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*, hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla, sindrom kašlja iz gornjih respiratornih puteva | |
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često | simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, konstipacija |
| često | gastrointestinalno krvarenje (uključujući mukozno)*, dispepsija, stomatitis*, distenzija abdomena, orofaringealni bol*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni bol i bol u slezini)*, poremećaj u usnoj duplji*, flatulencija | |
| povremeno | pankreatitis (uključujući hronični)*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija (uključujući opstrukciju tankog creva, ileus)*, nelagodnost u stomaku, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis (uključujući kolitis izazvan Clostridium difficile)*, ishemijski kolitis, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalni poremećaj, obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda* | |
| retko | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis (zapaljenje usana), fekalna inkontinencija (nemogućnost kontrolisanja stolice), atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna ulceracija i perforacija*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret iz rektuma, orofaringealni plikovi*, bolovi u predelu usana, periodontitis, analna fisura, promene uobičajenog rada creva, proktalgija, abnormalni feces | |
| Hepatobilijarni poremećaji | često | Poremećaj vrednosti enzimi jetre* |
| povremeno | hepatotoksičnost (uključujući poremećaje jetre), hepatitis*, holestaza | |
| retko | insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom, citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, holelitijaza | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip*, pruritus*, eritem, suva koža |
| povremeno | Eritema multiforme, urtikarija, akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksična erupcija kože, toksična epidermalna nekoliza#, Stevens-Johnson-ov sindrom#, dermatitis*, poremećaj | |
| na nivou kose *, petehije, ekhimoza, lezije kože, purpura, kožni noduli *, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje,dekubitalni ulkus#, akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije* | ||
| retko | reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna infiltracija, sindrom palmarno plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka stopalo), potkožno krvarenje, Livedo reticularis, induracija kože, papule, reakcija fotosenzitivnosti, seboreja, hladno preznojavanje, nespecifični poremećaj kože, eritroza, kožni čirevi, poremećaj nivou nokta | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | veoma često | mišićno-koštani bol* |
| često | spazmi mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića | |
| povremeno | mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatije*, osećaj težine | |
| retko | rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i zapaljenja mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista | |
| Poremećajibubrega i urinarnog sistema | često | oštećenje bubrega* |
| povremeno | akutna bubrežna isuficijencija, hronična bubrežna insuficijencija*, infekcija urinarnog trakta*, znaci i simptomi poremećaja urinarnog trakta*, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,polakiurija | |
| retko | iritacija mokraćne bešike | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | povremeno | vaginalno krvarenje, bol u predelu genitalija *, erektilna disfunkcija |
| retko | poremećaj testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, osetljivost epididimisa, epididimitis, pelvični bol, ulceracijana vulvi | |
| Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji | retko | aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | veoma često | pireksija*, umor, astenija |
| često | edemi (uključujući periferne), drhtavica, bol*, malaksalost* | |
| povremeno | pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcije na mestu primene*, poremećaj sluznice*, bol u grudima, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*, nelagodnost u grudima, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene* | |
| retko | smrt (uključujući iznenadnu), multiorganska insuficijencija, krvarenje na mestu primene*, hernija (uključujući hijatus herniju)*, poremećaj zarašćivanja*, flebitis na mestu primene*, inflamacija, osetljivost na dodir, ulkus, iritabilnost,nekardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog | |
| Ispitivanja | često | smanjenje telesne mase |
| povremeno | hiperbilirubinemija*, poremećaj vrednosti proteina*, povećanje telesne mase, poremećaj vrednosti laboratorijskih analiza krvi*, povećana vrednost C-reaktivnog proteina | |
| retko | Poremećaj vrednosti gasova u krvi*, poremećaj na elektrokardiogramu (uključujući produženje QT intervala)*, poremećaj vrednosti INR*, smanjen pH želuca, povećana agregacija trombocita, povećane vrednosti troponina I, identifikacija virusa i serologija*, poremećaj vrednosti laboratorijskih analiza urina* | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | povremeno | pad, kontuzija |
| retko | reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*, povreda lica, povreda zgloba*, opekotine, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem* | |
| Hirurške i medicinskeprocedure | retko | aktivacija makrofaga |
* Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i # neželjena dejstva zabeležena nakon stavljanja leka u promet
Mantle ćelijski limfom (MCL)
Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP), u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom
(R-CHOP) bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim
razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije (BR-CAP) bile su hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slične incidence ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji na nivou kose.
Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane za najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu prethodnih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.
Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); retke (>1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.
Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR- CAP režimom
| Klasa sistemaorgana | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | pneumonija* |
| Često | sepsa (uključujući septički šok)*, herpes zoster (uključujući diseminovani i oftalmički), herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*, infekcija gornjih/donjih disajnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks* | |
| Povremeno | hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija* limfopenija* |
| Povremeno | Pancitopenija* | |
| Poremećaji imunskog sistema | Često | Preosetljivost* |
| Povremeno | Anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | smanjen apetit |
| Često | hipokalemija*, poremećaj koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti | |
| Povremeno | Sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | poremećaji spavanja* |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | periferna senzorna neuropatija, disestezija*, neuralgija* |
| Često | Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti (uključujući sinkopu), encefalopatija*, periferna senzorno- motorna neuropatija, vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija | |
| Povremeno | disbalans autonomnog nervnog sistema | |
| Poremećaji oka | Često | poremećaj vida * |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Disakuzija (uključujući tinitus)* |
| Povremeno | Vertigo*, oštećenje sluha (do pojave gluvoće i uključujući gluvoću) | |
| Kardiološki poremećaji | Često | fibrilacija srca (uključujući atrijalnu), aritmija*, srčana insuficijencija (uključujući insuficijenciju leve i desne komore)*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija* |
| Povremeno | kardiovaskularni poremećaj (uključujući kardiogeni šok) | |
| Vaskularni poremećaji | Često | hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Dispneja*, kašalj*, štucanje |
| Povremeno | akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonitis, plućna hipertenzija, edem pluća (uključujući akutni) | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, konstipacija |
| Često | Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima*, nelagodost u stomaku, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol (uključujući gastrointestinalni i bol slezine)*, poremećaj nanivou usta* | |
| Povremeno | Kolitis (uključujući kolitis izazvan Clostridium difficile)* | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Hepatotoksičnost (uključujući poremećaj jetre) |
| Povremeno | Insuficijencija jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Poremećaj na nivou kose* |
| Često | Pruritus*, dermatitis*, osip* | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema ivezivnog tkiva | Često | Spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Infekcija urinarnog trakta* |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Pireksija*, umor, astenija |
| Često | Edem (uključujući periferni), drhtavica, reakcije namestu primene injekcije*, malaksalost* |
| Ispitivanja | Često | Hiperbilirubinemija*, poremećaj vrednosti proteina*, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase |
Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija virusa herpes zoster
Mutipli mijelom
Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.
Mantle ćelijski limfom
Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta (57%) u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja
herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali (videti odeljak 4.4).
Reaktivacija hepatitis B virusa (HBV) i infekcija
Mantle ćelijski limfom
HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i kod 0,4% (n=1) pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).
Periferna neuropatija u kombinovanim režimima
Multipli mijelom
U ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom (studija IFM-2005-01), i deksametazon-talidomidom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u donjoj tabeli:
Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije zbog periferne neuropatije
| IFM-2005-01VDDx BDx | MMY-3010TDx BTDx | |
| (N=239) (N=239) | (N=126) (N=130) | |
| Incidenca PN (%) | ||
| Svi stepeni PN | 3 15 | 12 45 |
| ≥ Stepen 2 PN | 1 10 | 2 31 |
| ≥ Stepen 3 PN | < 1 5 | 0 5 |
| Prestanak terapije zbog PN (%) | < 1 2 | 1 5 |
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija
Dodatak: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija
Mantle ćelijski limfom
U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli ispod:
Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije
| BR-CAP | R-CHOP | |
| N=240 | N=242 | |
| Incidenca PN (%) | ||
| Svi stepeni PN | 30 | 29 |
| ≥ Stepen 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ Stepen 3 PN | 8 | 4 |
| Prestanak terapije zbog PN (%) | 2 | <1 |
| BR-CAP=bortezomib, rituksimab, | ciklofosfamid, doksorubicin | i prednizon; R-CHOP=rituksimab, |
ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija
Periferna nuropatija uključuje sljedeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija
Stariji pacijenti sa MCL
U grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% je bilo starosti 65-74 godina i 10,4% starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (BR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.
Primetne razlike bezbednosnog profila bortezomiba primenjenog kao monoterapija supkutano u odnosu na intravensku primenu
U ispitivanju faze III pacijenti koji su primali bortezomib supkutano u odnosu na intravensku primenu, ukupno su imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih reakcija stepena toksičnosti 3 ili više i 5% manju incidencu trajnog prekida primene leka bortezomib. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenijskih stanja, infekcija gornjih disajnih puteva i perifernih neuropatija, bila je 12%-15% manja u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca perifernih neuropatija stepena 3 ili više bila je 10% manja, a stopa prekida primene zbog perifernih neuropatija bila je 8% manja za supkutanu grupu u poređenju sa intravenskom grupom.
Šest posto pacijenata imalo je neželjene reakcije na mestu supkutane primene, uglavnom crvenilo. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, a kod dvoje pacijenata bila je potrebna promena doze. Dvoje (1%) pacijenata imalo je teške reakcije; 1 slučaj pruritusa i 1 slučaj crvenila.
Incidenca smrtnog ishoda za vreme lečenja je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, a 7% u grupi kada je lek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog ,,Progresije bolesti” bila je 18% u supkutanoj grupi i 9% u intravenskoj grupi.
Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma
U kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Periferna neuropatija svih gradusa je zapažena kod 40%, a periferna neuropatija stepena ≥3 kod 8,5% pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je veća od dvostruke preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. (videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).
Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer nadoknada tečnosti, primena vazokonstriktora i/ili inotropnih lekova) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmakološki podaci - Vortemyel 3.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični lekovi, ostali antineoplastici
ATC šifra: LO1XG01 Mehanizam delovanja
Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod 26S proteazoma u ćelijama sisara. 26S proteazom je veliki proteinski kompleks koji razgrađuje ubikvitarne proteine. Put ubikvitin-proteazom igra ključnu ulogu u usklađivanju razgradnje specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljanu proteolizu i deluje na višestruku kaskadu signala unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću ćelija raka.
Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 μM, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći enzim prema kojem ima afinitet. Kinetika inhibicije proteazoma procenjivana je in vitro i pokazalo se da se bortezomib razdvaja od proteazoma uz t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.
Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na ćelije raka na više načina, uključujući između ostalog, iako to nije jedini način, i promenu regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kappa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast i preživljavanje ćelija, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaze. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost interakcije ćelija mijeloma sa mikrookruženjem kostne srži.
Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za razne vrste ćelija raka i da su ćelije raka osetljivije na proapoptotske efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.
Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja pokazuju da bortezomib povećava diferencijaciju i aktivnost osteoblasta i inhibira funkciju osteoklasta. Ovi efekti su primećeni kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom
Prospektivno, međunarodno, randomizovano (1:1) kliničko ispitivanje faze III otvorenog tipa (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta, sprovedeno je radi utvrđivanja da li bortezomib (1,3 mg/m2
primenjen intravenskom injekcijom) u kombinaciji sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) dovodi do usporavanja vremena do progresije bolesti (TTP od engl. time to progression) u poređenju sa melfalanom (9 mg/m2) i prednizonom (60 mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno tokom 9 ciklusa (približno 54 nedelje) i prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prosečna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili ljudi bele rase, a prosečni Karnofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakih lanaca u 63%/25%/8% slučajeva, prosečna vrednost hemoglobina bila je 105 g/L a prosečan broj trombocita 221,5x109/L. Sličan procenat pacijenata je imao klirens kreatinina < 30 mL/min (3% u svakoj grupi).
U vreme prethodno definisane međuanalize podataka postignut je primarni cilj, vreme do progresije, pa je pacijentima iz grupe M+P ponuđena terapija B+M+P. Prosečno praćenje je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno nakon srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist B+M+P terapijske grupe (HR= 0,695; p= 0,00043) je dobijena uprkos naknadnim terapijama koje su uključivale bortezomib.
Srednje vreme preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala B+M+P bilo je 56,4 meseci u poređenju sa 43,1 meseci u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11 Rezultati efikasnosti dobijeni nakon finalnog ažuriranja podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA
| Krajnja efikasnost | B+M+Pn=344 | M+Pn=338 |
| Vreme do progresijeBroj događaja (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| Proseka (95% CI) | 20,7 meseci(17,6; 24,7) | 15,0 meseci(14,1; 17.9) |
| Odnos rizikab | 0,54 | |
| (95% CI) | (0,42; 0,70) | |
| p-vrednost c | 0,000002 | |
| Preživljavanje bez progresije bolestiBroj događaja (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| Proseka (95% CI) | 18,3 meseca(16,6; 21,7) | 14,0 meseci(11,1; 15,0) |
| Odnos rizikab | 0,61 | |
| (95% CI) | (0,49; 0,76) | |
| p-vrednostc | 0,00001 | |
| Ukupno preživljavanje* | ||
| Broj događaja (smrt) n(%) | 176 (51,2) | 211(62,4) |
| 43,1 meseci(35,3; 48,3) | ||
| Srednje vreme preživljavanjaa (95%CI) | 56,4 meseci | |
| (52,8; 60,9 ) | ||
| Odnos rizikab | ||
| (95% CI) | 0,695 | |
| (0,567; 0,852) | ||
| p-vrednost c | 0,00043 | |
| Stepen odgovoraUkupan broje n = 668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR + PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-vrednostd | <10-10 | |
| Krajnja efikasnost | B+M+Pn=344 | M+Pn=338 |
| Smanjenje M proteina u serumuUkupan brojg =667 | n=336 | n=331 |
| >=90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Vreme (koje protekne) do prvog odgovora kod CR +PR | ||
| Prosek | 1,4 meseca | 4,2 meseca |
| Prosečnoa trajanje odgovora | ||
| CRf | 24,0 meseci | 12,8 meseci |
| CR + PRf | 19,9 meseci | 13,1 meseci |
| Vreme do naredne terapijeBroj događaja (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| Proseka (95% CI) | 27,0 meseci(24,7; 31,1) | 19,2 meseci(17,0; 21,0) |
| Odnos rizikab (95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| p-vrednost c | <0.000001 | |
a
Kaplan-Meier-ova procena.
b procena odnosa rizika (HR) zasniva se na Cox-ovom modelu proporcionalnog rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta2–
mikroglobulinu, albuminu i regiji. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene BMP.
c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta2-mikroglobulin, albumin i regiju.
d p-vrednost za stepen odgovora (CR+PR) iz Cochran Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.
e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest
bila merljiva na početku ispitivanja.
f CR = Kompletan odgovor; PR = Parcijalni odgovor. EBMT kriterijumi
g Svi randomizovani ispitanici sa sekretornom bolešću
*Ažurirano preživljavanje na osnovu srednjeg vremena praćenja od 60,1 meseci CI = Interval pouzdanosti
Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija
Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi se utvrdila bezbednost i efikasnost bortezomiba u dvostrukoj i trostrukoj kombinaciji sa drugim hemioterapeutskim lekovima, kao indukciona terapija pre transplantacije matičnih ćelija kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.
U ispitivanju IFM-2005-01, bortezomib je kombinovan sa deksametazonom [BDx, n=240] u upoređenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijentima u BDx grupi lek je bio primenjen u 4 ciklusa od po 21 dan, od kojih je svaki ciklus uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana) i oralni deksametazon (40 mg na dan od 1. do 4. dana i od 9. do 12. dana, u
1. i 2. ciklusu, i od 1. do 4. dana u 3. i 4. ciklusu).
Autologna transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u BDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Prosečna starost pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata je imalo visok citogenetski rizik. Srednja dužina trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11 nedelja za BDx grupu. Srednji broj ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa. Primarni cilj efikasnosti ispitivanja je bilo postindukcioni nivo odgovora (CR + nCR). Statistički značajna razlika CR+nCR je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni
parametri efikasnosti su uključivali posttransplantacione stepene odgovora (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 12.
Tabela 12 Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01
| Ciljevi | BDx | VDDx | ukupan odgovor (OR); 95% CI; P vrednosta |
| IFM-2005-01 | N=240 (ITTpopulacija) | N=242 (ITT populacija) | |
| Stepen odgovora (RR) | |||
| (nakon indukcije) | |||
| *CR+nCR | 14,6 (10,4; 19,7) | 6,2 (3,5; 10,0) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 |
| CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 77,1 (71,2; 82,2) | 60,7 (54,3; 66,9) | 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 |
| Stepen odgovora | |||
| (RR)b (nakon | |||
| transplantacije) | |||
| CR+nCR | 37,5 (31,4; 44,0) | 23,1 (18,0; 29,0) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 |
| CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) | 79,6 (73,9; 84,5) | 74,4 (68,4; 79,8) | 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI=interval pouzdanosti, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; B=bortezomib; BDx= bortezomib, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora (odds ratio).
* Primarni parametar efikasnosti
a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu
b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod kojih je rađena druga transplantacija (42/240 [18%] u BDx grupi i 52/242 [21%] u VDDx grupi.
Napomena: OR >1 ukazuje na prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.
U kliničkom ispitivanju MMY-3010 uvodna terapija bortezomibom u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom [BTDx, n=130] upoređivana je sa terapijom talidomidom-deksametazonom [TDx, n=127]. Pacijenti u BTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, od kojih je svaki uključivao bortezomib (1,3 mg/m2 primenjen dva puta nedeljno 1., 4., 8. i 11. dan, nakon čega je sledio 17-dnevni period bez leka od 12. dana do 28. dana), deksametazon (40 mg primenjen oralno od 1. do 4. i od 8. do 11. dan) i talidomid (primenjen oralno 50 mg dnevno 1.-14. dan, doza povećana na 100 mg od 15. do 28. dana i nakon toga 200 mg dnevno).
Jedna autologa transplantacija matičnih ćelija urađena je kod 105 (81%) pacijenata u BTDx grupi i kod 78 (61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske karakteristike pacijenata i osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi BTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% pacijenata bili su bele rase i 58% prema 54% su bili muškarci. U BTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Srednja dužina trajanja terapije bila je 24 nedelje, srednji broj primljenih terapijskih cikusa bio je 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.
Primarni ciljevi efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja bili su postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni ciljevi efikasnosti su uključivali preživljavanje bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti predstavljeni su u Tabeli 13.
Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010
| Ciljevi | BTDx | TDx | Ukupan odgovor(OR); 95% CI; P vrednosta |
| MMY-3010 | N=130 (ITTpopulacija) | N=127 (ITTpopulacija) | |
| * Stepen odgovora (RR) (nakon indukcije) CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 49,2 (40,4, 58,1)84,6 (77,2, 90,3) | 17,3 (11,2, 25,0)61,4 (52,4, 69,9) | 4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a |
| * Stepen odgovora (RR) (nakon transplantacije) CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI) | 55,4 (46,4, 64,1)77,7 (69,6, 84,5) | 34,6 (26,4, 43,6)56,7 (47,6, 65,5) | 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a |
CI=interval pouzdanosti, CR=kompletan odgovor; nCR=skoro kompletan odgovor; ITT= populacija pacijenata predviđena za terapiju; RR=stepen odgovora,; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora
* Primarni cilj
a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testu prilagođenom za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na
Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu
Napomena: OR > 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži B.
Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom
Bezbednost i efikasnost primene bortezomiba (primenjenog intravenskom injekcijom) u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 procenjivane su u dva klinička ispitivanja: randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze III (APEX), u poređenju sa deksametazonom (Dex) kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i ispitivanju faze II sa jednom grupom od
202 pacijenta sa relapsom i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje 2 linije terapije i kod kojih je bolest napredovala za vreme poslednje terapije.
U studiji faze III, terapija bortezomibom značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14) kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili 1 liniju terapije.
Kao rezultat prethodno definisane međuanalize, grupi koja je primala deksametazon lečenje je obustavljeno na preporuku radne grupe koja je pratila ispitivanja i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđeno lečenje bortezomibom bez obzira na stanje bolesti. Usled ovog ranog prelaska na drugi lek, prosečno trajanje praćenja kod preživelih pacijenata bilo je 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže i stopa odgovora bila je značajno viša u grupi koja je primala bortezomib.
Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su starosti 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku ispitivanja, svi parametri efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i stopa odgovora) bili su značajno bolji u grupi koja je primala bortezomib.
U populaciji sa refraktornom bolešću u studiji faze II, odgovore na lečenje je procenjivao nezavisni odbor, a odgovor se procenjivao prema kriterijumima Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (engl. European Bone Marrow Transplant Group). Prosečno preživljavanje svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 meseci (opseg <1 do preko 36 meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće nego prosečno preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti - klinički istraživači kod populacije sličnih pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg
stanja pacijenta, delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija. Pacijenti koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije imali su stopu odgovora od 32% (10/32), pacijenti koji su prethodno primili više od 7 linija terapije imali su stopu odgovora od 31% (21/67).
Tabela 14: Rezime ishoda bolesti iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II
| Faza III | Faza III | Faza III | Faza II | ||||
| Svi pacijenti | 1 prethodna linija | >1 prethodna linija | ≥ 2 prethodne | ||||
| terapije | terapije | linije terapije | |||||
| Događaji vezani za vreme | B N=333a | Dex N=336a | B N=132a | Dex N=119a | B N=200a | Dex N=217a | B N=202a |
| Vreme do progresije, dani [95% CI] | 189b [148, 211] | 106b [86,128] | 212d [188, 267] | 169d [105,191] | 148b [129, 192] | 87b [84,107] | 210[154, 281] |
| jednogodišnje preživljavanje% [95% CI] | 80d [74,85] | 66d [59,72] | 89d [82,95] | 72d [62,83] | 73[64,82] | 62[53,71] | 60 |
| Najbolji odgovor (%) | BN=315c | Dex N=312c | B N=128 | Dex N=110 | B N=187 | Dex N=202 | B N=193 |
| CR | 20 (6) b | 2 (<1) b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR + nCR | 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** |
| CR+nCR+ PR | 121 (38) b | 56 (18) b | 57 (45) d | 29(26) d | 64 (34) b | 27 (13) b | (27)** |
| CR + nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Prosečnotrajanje odgovoradani (meseci) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* |
| Vreme do odgovoraCR + PR (dani) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* |
CR – kompletan odgovor; nCR – skoro kompletan odgovor; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor
aITT populacija pacijenata predviđena za terapiju (engl. Intent to treat)
bp-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija;
p<0.0001
cPopulacija sa terapijskim odgovorom uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu ispitivanog
leka.
dp-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog prema faktorima
stratifikacije; analiza u skladu sa terapijom isključuje stratifikaciju prema ranijoj terapiji
*CR+PR+MR
**CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno B = bortezomib;
Dex = deksametazon
U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalni terapijski odgovor pri lečenju samo bortezomibom bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa bortezomibom.
Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali odgovor manji od optimalnog na terapiju samo bortezomibom. Ukupno 74 pacijenta, koje je bilo moguće proceniti, primali su deksametazon u kombinaciji sa bortezomibom. Osamnaest procenata pacijenata je postignut potpuni odgovor ili su imali poboljšan odgovor primenom ove kombinacije [MR (11%) ili PR (7%)] .
Klinička efikasnost supkutane primene bortezomiba kod pacijenata sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom
Otvorena, randomizovana studija neinferiornosti faze III je poredila efikasnost i bezbednost supkutane primene bortezomiba u poređenju sa intravenskom primenom. U ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsom/refraktornim multiplim mijelomom, koji su randomizovani u odnosu 2:1 u grupe koje su dobijale bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 supkutanim ili intravenskim putem primene, u 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih nije postignut optimalni odgovor (manje od kompletnog odgovora [CR]) na monoterapiju bortezomibom nakon 4 ciklusa, su dobili deksametazon u dozi od 20 mg dnevno na sam dan primene bortezomiba, i dan kasnije. Pacijenti sa početnim stepenom periferne neuropatije ≥ 2 ili brojem trombocita < 50 000/µI bili su isključeni iz daljeg ispitivanja. Ukupno je kod 218 pacijenata procenjivan odgovor.
U ovoj studiji je postignut primarni cilj u smislu neinferiornosti za stopu odgovora (CR+PR) nakon 4 terapijska ciklusa bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano kao i intravenski, a ona je iznosila 42% u obe grupe. Dodatno, parametri efikasnosti povezani sa sekundarnim odgovorom i vremenom do događaja, pokazali su uporedivost između supkutane i intravenske primene (Tabela 15).
Tabela 15: Sumirana analiza efikasnosti supkutane i intravenske primene bortezomiba
Bortezomib Bortezomib
intravenska supkutana
grupa grupa
Populacija raspoloživa za procenu n=73 n=145
Nivo odgovora nakon 4 ciklusa n (%)
ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
p-vrednosta 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9(6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4(5) 9(6)
Nivo odgovora nakon 8 ciklusa n (%)
ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
p-vrednosta 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populacija predviđena za terapijubn=74 n=148
| TTP (u mesecima) | 9,4 | 10,4 | |
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) | |
| Odnos rizika (95% CI)c 0,839(0,564; 1,249) | |||
| p-vrednostd | 0,38657 | ||
| Preživljenje bez progresije tumora | 8 | 10,2 | |
| (u mesecima)(95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) | |
| Odnos rizika (95% CI)c | 0,824 (0,574; 1,1 | 83) | |
| p-vrednostd | 0,295 | ||
| Preživljavanje od 1 godine (%)e | 76,7 | 72,6 | |
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) | |
a p-vrednost se bazira na pretpostavci neinferiornosti, u kojoj se pri s.c. primeni zadržava bar 60% stope odgovora u odnosu na i.v. primenu
b 222 ispitanika je uključeno u studiju; 221 je dobijao bortezomib kao terapiju
c procena odnosa rizika se bazira na Cox-ovom modelu prilagođenom prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prioriteta
d log rank test prilagođen prema faktorima stratifikacije: ISS postavka i broj prethodnih linija
e medijana praćenja iznosi 11,8 meseci
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL- MMY-3001)
Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama sprovedeno je kod 646 pacijenata kod kojih se poredila bezbednost i efikasnost kombinacije bortezomiba sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju bortezomibom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su prethodno dobijali najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije zasnovane na antraciklinima. Primarni cilj za efikasnost je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni ciljevi za efikasnost bili ukupno preživljavanje (OS) i ukupni stepen odgovora ORR (CR
+PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (engl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
Protokolom definisana međuanaliza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova međuanaliza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95%CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Srednja vrednost TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali bortezomib kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju bortezomib plus pegilovani lipozomalni doksorubicin. Ovi rezultati, iako nisu definitivni, služe za formiranje konačne analize definisane protokolom.
Konačna analiza za ukupno preživljavanje (OS) napravljena nakon srednjeg vremena praćenja u trajanju od 8,6 godina nije pokazala značajnu razliku u OS između 2 lečene grupe. Srednje vreme preživljavanja bilo je 30,8 meseci (95% CI; 25,2-36,5 meseci) za pacijente na monoterapiji lekom bortezomib i 33,0 meseca (95% CI; 28,9-37,1 meseci) za pacijente na kombinovanom lečenju lekom bortezomib sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.
Bortezomib u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom
U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija bortezomibom sa kombinovanom terapijom bortezomib plus deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza odgovarajućih parova (engl. matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne- randomizovane grupe pacijenata koji su primali bortezomib sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) sa grupama pacijenata koji su bili lečeni bortezomibom kao monoterapijom u različitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.
Analiza odgovarajućih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. bortezomib) učine uporedivim uzimajući u obzir varijabilne faktore pri čemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj način se minimiziraju efekti varijabilnih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu nerandomizovanih podataka.
Identifikovano je 127 odgovarajućih parova pacijenata. Analiza je pokazala poboljšanje ORR (CR+PR) (odnos verovatnoće 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001), PFS (odnos rizika 0.511; 95% CI 0.309- 0.845; p=0.008), TTP (odnos rizika 0.385; 95% CI 0.212-0.698; p=0.001) za bortezomib u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju bortezomibom.
Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom bortezomib.. Ispitivanje MMY-2036 (RETRIEVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije bortezomibom na 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali barem parcijalni odgovor na režimu lečenja koji je uključivao bortezomib ponovo su lečeni nakon progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je
davanje bortezomiba u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3 mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0 mg/m2 (n=37) 1., 4., 8. i
11. dana na svake tri nedelje do maksimalno 8 ciklusa, bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom terapijom. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa bortezomibom kod 83 pacijenata u 1. ciklusu sa dodatnih 11 pacijenata koji su primali deksametazon tokom ponovnog lečenja bortezomibom.
Primarni parameter efikasnosti je predstavljao najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EBMT kriterijumom. Ukupni stepen najboljeg odgovora (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).
Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)
Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem faze III LYM-3002 poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (BR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u BR-CAP grupi su primali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8. i 11. dana, period odmora od 12.-21. dana), rituksimab 375 mg/m2 i.v. prvog dana; ciklofosfamid 750 mg/m2 i.v. prvog dana; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. prvog dana i prednizon 100 mg/m2 oralno od 1. do 5. dana bortezomib terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupnu stopu odgovora (ORR) i potpun odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.
Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: srednja starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili pacijenti bele rase i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (srednja vrednost 17 nedelja) i trajanje praćenja (srednja vrednost 40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Pacijenti su prosečno primili 6 ciklusa u obe terapijske grupe sa 14% ispitanika u BR-CAP grupi i 17% pacijenata u
R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u BR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 15:
Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002
| Parametar praćenjaefikasnosti | BR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT pacijenti | 243 | 24 | |
| Preživljavanje bez progresije (IRC)a | |||
| Broj događaja (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)p-vrednostd < 0,001 |
| Srednja vrednostc (95% CI) (meseci) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Stepen odgovora | |||
| n: pacijenti kod kojih je procenjivan odgovor | 229 | 228 | |
| Ukupni kompletni odgovori (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)p-vrednostg=0,007 |
| Ukupni odgovori (CR+CRu+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)p-vrednostg=0,275 |
a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)
b Procena odnosa rizika (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stadijum bolesti. Odnos rizika < 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.
c Na osnovu Kaplan-Meier procene
d Na osnovu Log rank testa stratifikovanog IPI faktorom i stadijumom bolesti
e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za BR-CAP.
f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.
g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima.
h Uklučuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH.
CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval pouzdanosti, HR= odnos rizika; OR=Odnos verovatnoće; RR= stepen odgovora,; ITT= populacija pacijenata predviđena za lečenje
Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bilo 30,7 meseci u BR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (odnos rizika (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za BR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (srednja vrednost 30,5 meseci u odnosu na 16,1 mesec), TNT (srednja vrednost 44,5 meseci u odnosu na 24,8 meseci) TFI (srednja vrednost 40,6 meseci u odnosu na 20,5 meseci). Srednje trajanje kompletnog odgovora je bilo 42,1 mesec u BR-CAP grupi naspram 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u BR-CAP grupi (srednja vrednost 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).
Konačna analiza ukupnog preživljavanja bila je sprovedena nakon srednjeg vremena praćenja od 82 meseca. Srednje vreme ukupnog preživljavanja bilo je 90,7 meseci za BR-CAP grupu u poređenju sa 55,7 meseci za R-CHOP grupu (HR=0,66; p=0,001). Zapažena razlika konačnih medijana ukupnog preživljavanja između 2 lečene grupe bila je 35 meseci.
Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)
Sprovedeno je ispitivanje otvorenog, nerandomizovanog tipa faze I/II sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene bortezomiba kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena bortezomiba, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).
U eksplorativnoj analizi efikasnosti, stopa odgovora od 67,3% (uključujući CR stopu od 28,6%) prema merenju hematološkog odgovora (M-protein) bila je zabeležena kod 49 procenjivanih pacijenata koji su lečeni maksimalnim dopuštenim dozama od 1,6 mg/m2 nedeljno i 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Prilikom primene ovih doza, kombinovana stopa jednogodišnjeg preživljavanja iznosila je 88,1%.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa bortezomibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).
Ispitivanje faze II u kojoj su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika u jednoj grupi pacijenata, sprovedeno od strane Dečije onkološke grupe (engl. Childrens Oncology Group), procenilo je aktivnost dodavanja bortezomiba kod ponovno uvedene hemioterapije sa više lekova kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija [ALL], T-ćelijska ALL i T-ćelijski limfoblastični limfom [LL]). Efikasno ponovno uvođenje režima hemioterapije sa više lekova bilo je primenjeno u 3 bloka. Bortezomib je bio primenjen samo u 1. i 2. bloku zbog izbegavanja mogućeg preklapanja toksičnosti sa istovremeno primenjenim lekovima u bloku 3.
Kompletan odgovor (engl. complete response, CR) bio je procenjen na kraju 1. bloka. Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (n = 27) stopa kompletnog odgovora
bila je 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ćelijskom ALL sa relapsom unutar 18-36 meseci od dijagnoze (n = 33) stopa kompletnog odgovora bila je 79% (95% CI: 61, 91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 73% (95% CI: 54, 85). Stopa kompletnog odgovora kod pacijenata sa T-ćelijskom ALL sa
prvim relapsom (n = 22) bio je 68% (95% CI: 45, 86) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja bila je 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti smatraju se nepotpunim (videti odeljak 4.2).
Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosečnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nisu zabeleženi novi bezbedonosni podaci kada je bortezomib bio uključen u standardnu osnovnu pedijatrijsku hemioterapiju za pre-B-ćelijsku ALL. Sledeća neželjena dejstva (stepena ≥ 3) zabeležena su sa većom učestalošću kod režima lečenja koji sadrži bortezomib u poređenju sa kontrolnom studijom u kojoj je terapijski režim primenjen samostalno: u 1. bloku periferna senzorna neuropatija (3% naspram 0%); ileus (2,1% naspram 0%); hipoksija (8% naspram 2%). Nisu dostupne informacije o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe je zabeležena veća učestalost za infekcije sa stepenom ≥ 3 neutropenije (24% naspram 19% u 1. bloku i 22% naspram 11% u 2. bloku), povećan ALT (17% naspram 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% naspram 6% u 1.
bloku i 21% naspram 12% u 2. bloku), kao i hiponatrijemija (12% naspram 5% u 1. bloku i 4% naspram 0 u
2. bloku).
Resorpcija
Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 odnosno 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze iznosile su 57 ng/mL odnosno
112 ng/mL. Srednje vrednosti maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima
kretale su se u rasponu od 67 ng/mL do 106 ng/mL za dozu leka od 1.0 mg/m2, odnosno od 89 ng/mL do 120 ng/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.
Distribucija
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon pojedinačne ili ponovljene intravenske primene doze od 1,0 mg/m2 ili 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije (Vd) bortezomiba kretao se u rasponu od 1,659 litara do 3,294 litara, što ukazuje da se intravenski primenjen bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna
tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 µg/mL do 1,0 µg/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat bortezomiba vezanog za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro na humanim mikrozomima jetre i humanim izoenzimima citohroma P450 sa ekspresijom cDNA pokazuju da se bortezomib primarno metaboliše oksidacijom putem enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.
Eliminacija
Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja kretao se u rasponu od 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Srednji ukupni klirens nakon prve doze je iznosio 102 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 112 L/h kod doze od 1,3 mg/m2, a nakon sledećih doza kretao se u rasponu od 15 L/h do 32 L/h kod doze od 1 mg/m2 i 18 L/h do 32 L/h kod doze od 1,3 mg/m2.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Efekat oštećenja jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I tokom prvog ciklusa lečenja, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenima oštećenja jetre, koji su primali doze bortezomiba u rasponu od 0.5 mg/m2 do 1.3 mg/m2. U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba. Međutim, kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se niža početna doza leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2, Tabela 2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega koji su, prema vrednostima klirensa kreatinina (CrCL), klasifikovani u sledeće grupe: normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73m2, n=12), blago (CrCL=40-59 mL/min/1,73m2, n=10), umereno (CrCL=20- 39 mL/min/1,73m2, n=9) i teško (CrCL<20 ml/min/1,73m2, n=3) oštećenje funkcije bubrega. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali bortezomib u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/m2 dva puta nedeljno. Izloženost bortezomibu (dozno-normalizovani PIK i Cmax) bila je uporediva unutar svih grupa (videti odeljak 4.2).
Godine starosti
Farmakokinetika bortezomiba bila je određena nakon primene intravenske bolus injekcije dva puta nedeljno u dozi od 1,3 mg/m2 kod 104 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2-16 godina) sa akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize klirens bortezomiba povećava se sa porastom površine tela (engl. body surface area, BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa bila je 7,79 (25%) L/hr/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 834 (39%) L/m2 i poluvreme eliminacije bio je 100 (44%) sati. Nakon korekcije za BSA efekat, drugi demografski podaci kao što su godine starosti, telesna masa i pol nisu imali klinički značajne efekte na klirens bortezomiba. BSA-normalizovani klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Vortemyel 3.5mg
Rok upotrebe neotvorenog leka:
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:
Dokazana fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstitucije je 8 sati, na 25°C/60%RH, na tamnom mestu, u bočici i u polipropilenksom špricu.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek se mora upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi smelo biti duże od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko lek nije rekonstituisan pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (staklo tip I) 10R bočica, nominalne zapremine 10mL, sa gumenim čepom (brombutil guma) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem plave boje.
Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalazi 1 bočica za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.
OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM VORTEMYEL, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.
Desili su se fatalni ishodi kada je bortezomib primenjen intratekalno. Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju namenjen je samo za intravensku primenu, dok se Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može davati intravenski ili supkutano. Vortemyel se ne sme primeniti intratekalno.
Instrukcije za rekonstituciju
Vortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.
Intravenska injekcija
Sadržaj svake bočice leka Vortemyel od 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.
Nakon rekonstitucije, jedan mililitar rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.
Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, pripremljeni rastvor se mora baciti.
Supkutana injekcija
Sadržaj svake bočice bortezomiba od 10 mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta. Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.
Postupak pravilnog odlaganja
Vortemyel je samo za jednokratnu primenu.
Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.