Jaglif® 5mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK01

Mehanizam dejstva

Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, koje vodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin povećava količinu natrijuma koja pristiže u distalne tubule, čime povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom dovodi do smanjenja preopterećenja volumenom, sniženog krvnog pritiska, i manjeg prethodnog i naknadnog opterećenja, što može povoljno da deluje na remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, kao i očuvanje funkcije bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od efekta smanjenja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na pacijente sa dijabetesom, što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze (glukozurično dejstvo) je vidljivo posle prve doze, traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa normalnom vrednosti glukoze u krvi, dapagliflozin ima malu sposobnost da dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, zabeleženo je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta -cell).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamski efekti

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su tokom 12 nedelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, urinom se izlučivalo približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održivog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, takođe dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2. Povećanje zapremine izlučenog urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 lečenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se 12 nedelja i iznosilo je približno 375 ml/dan. Povećanje zapremine izlučenog urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma urinom, koje nije bilo udruženo sa promenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline urinom je takođe bilo privremeno povećano (tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedelje, smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33 mg/dl).

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tipa 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta i mortaliteta su sastavni deo terapije dijabetes melitusa tipa 2.

Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbednost leka Jaglif, sprovedeno je četrnaest dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2; od

kojih je 4737 ispitanika u tim studijama lečeno dapagliflozinom u cilju procene glikemijske efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina. U dvanaest studija lečenje je trajalo 24 nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednoj studiji lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedna studija trajala 52 nedelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje studije 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50 %) imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11 % umereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51 %) osoba muškog pola, 84 % belaca, 8 % azijatskog porekla, 4 % osoba crne rase i 4 % pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81 %) ispitanika imao je indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) ≥ 27. Osim toga, dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena dapagliflozina u dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, u cilju procene efekata na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije lekom Jaglif, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 sprovedena je dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period produžetka studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (tabela 2).

U periodu produžetka studije, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61 % kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg, odnosno -0,17 % za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCF^a) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao monoterapije

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward) prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost <0,0001 u odnosu na placebo

§Nije procenjeno u pogledu statističke značajnosti zbog postupka sekvencijalnog testiranja za sekundarne parametre praćenja

Dodatna terapija (kombinovana terapija)

U aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti koja je trajala 52 nedelje (sa periodima produžetka od 52 i 104 nedelje), dapagliflozin je ispitan kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatkom terapiji metforminu, kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5 % i ≤ 10 %). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih vrednosti do

52. nedelje u poređenju sa glipizidom, na taj način pokazujući neinferiornost (tabela 3). U 104. nedelji prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,32 % za dapagliflozin i -0,14 % za glipizid. U 208. nedelji, prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,10

% za dapagliflozin i 0,20 % za glipizid. U 52., 104. i 208. nedelji, značajno manji udeo ispitanika u grupi lečenoj dapagliflozinom (3,5 %, 4,3 %, odnosno 5,0 %) je imao najmanje jedan događaj hipoglikemije u poređenju sa grupom lečenom glipizidom (40,8 %, 47,0 %, odnosno 50,0 %). U 104. i 208. nedelji, udeo ispitanika koji je ostao u studiji bio je 56,2 %, odnosno 39,7 % u grupi lečenoj dapagliflozinom i 50,0 %, odnosno 34,6 % u grupi lečenoj glipizidom.

Tabela 3. Rezultati u 52. nedelji (LOCFa) u aktivno kontrolisanoj studiji koja je poredila dapagliflozin i glipizid kao dodatak lečenju metforminom

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti

bRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

dNeinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

*p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u 24. nedelji u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; tabele 4, 5 i 6).

Smanjenja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održala su se u studijama leka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom) tokom 48 nedelja (glimepirid) i 104 nedelje (insulin). Kao dodatak terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 48. nedelji prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,30 % za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,38 % za placebo. U studiji leka kao dodatka terapiji metforminom, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,78 % za dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno 0,02

% za placebo). U 104. nedelji za insulin (sa dodatnim oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze ili bez njih), smanjenje HbA1c, kao prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost, iznosilo je - 0,71% za primenu dapagliflozina u dozi od 10 mg odnosno -0,06 % za placebo. Kod ispitanika lečenih primenom dapagliflozinom u dozi od 10 mg u 48. i 104. nedelji doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom vrednošću, uz prosečnu dozu od 76 IU/dan. U grupi koja je primala placebo, u 48. nedelji zabeleženo je srednje povećanje od 10,5 IU/dan u poređenju sa početnom vrednošću (srednja vrednost prosečne doze 84 IU/dan), a u 104. nedelji zabeleženo je srednje povećanje od 18,3 IU/dan u poređenju sa početnom vrednošću (srednja vrednost prosečne doze 92 IU/dan). Udeo ispitanika koji je ostao u studiji u

104. nedelji bio je 72,4 % u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i 54,8 % u grupi koja je primala placebo.

Tabela 4. Rezultati 24-nedeljne (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji metforminom ili sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega)

1Metformin ≥ 1500 mg dnevno

2Sitagliptin 100 mg dnevno

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 5. Rezultati 24-nedeljne placebom kontrolisane studije dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom

1Glimepirid 4 mg/dan

2Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa maksimalnom podnošljivom dozom sulfoniluree, koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u periodu od najmanje 8 nedelja pre uključivanja aRandomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije i najmanje jedno merenje nakon početka studije

bKolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (videti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (videti fusnotu e)

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

^dLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ista primenjena)

^eLRM (engl. Longitudinal Repeated Measures): longitudinalna analiza ponovljenih merenja

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjenje koncentracije glukoze

Tabela 6. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) placebom kontrolisane studije dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa oralnim lekovima za smanjenje koncentracije glukoze)

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre ili na dan prvog povećanja doze insulina, ukoliko je potrebno)

bSvi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnog leka za smanjivanje koncentracije glukoze

*p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

**p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

1Povećanje doze insulina (uključujući kratkodelujući, srednjedugodelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za glukozu u plazmi natašte.

2Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; 50 % ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna leka za smanjivanje koncentracije glukoze: u poslednje navedenoj grupi 80 % ispitanika je primalo samo metformin, njih 12 % dobijalo je metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne lekove za smanjivanje koncentracije glukoze.

U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni

Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tipa 2 (HbA1c ≥7,5 % i ≤12 %), koji prethodno nisu lečeni učestvovalo je u dve aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 nedelje, u cilju

procene efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina (doza od 5 mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.

Terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa metforminom (doza do 2000 mg dnevno) pružilo je značajna poboljšanja HbA1c u poređenju sa pojedinačnim komponentama (tabela 7) i dovela do većih smanjenja glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) (u poređenju sa individualnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 7. Rezultati u 24. nedelji (LOCFa) u aktivno kontrolisanoj studiji kombinovane terapije dapagliflozina i metformina kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju

^aLOCF (engl. Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije ispitanika kod kojih je ista primenjena).

bSvi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

cSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

*p-vrednost < 0,0001.

Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem

U dvostruko slepoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom u trajanju od 28 nedelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije kod lečenja samo metforminom (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje HbA1c u odnosu na početnu vrednost. Kombinovano lečenje u grupi koja je primala dapagliflozin u dozi od 10 mg i eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (tabela 8).

Tabela 8. Rezultati 28-nedeljne studije dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (intent to treat pacijenti)

N=broj pacijenata, CI=interval pouzdanosti

^aPrilagođena srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika između terapijskih grupa u promeni od početnih vrednosti u 28. nedelji dobijene su primenom mešovitog modela sa ponovljenim merenjima (engl. mixed model with repeated measures, MMRM), uključujući lečenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0 % ili ≥ 9,0 %), nedelju i interakciju lečenja po nedeljama kao fiksne faktore i početnu vrednost kao kovarijantu.

*p < 0,001; **p < 0,01.

P-vrednosti su sve p-vrednosti prilagođene za multiplicitet.

Analize isključuju merenja nakon primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primene ispitivanog leka.

Glukoza u plazmi natašte

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao monoterapije ili kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte, FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [ -34,2 do -21,7 mg/dl]) u poređenju sa placebom (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Ovaj efekat je zabeležen u prvoj nedelji terapije i održao se u studijama produženim do 104. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja glukoze u plazmi natašte, FPG u 28. nedelji: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl, u poređenju sa -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) za monoterapiju dapagliflozina (p<0,001) i -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) za monoterapiju eksenatida (p < 0,001).

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja FPG u 24. nedelji: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl), u poređenju sa -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) za placebo (p = 0,001).

Postprandijalne koncentracije glukoze

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji glimepiridom, u 24. nedelji je dovela do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do 48. nedelje.

Terapija primenom dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega), u 24. nedelji je dovela do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, što se održalo do

48. nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem, nakon 28 nedelja je dovela do značajno većeg smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka, u poređenju sa monoterapijom ovim lekovima.

Telesna masa

Primena dapagliflozina u dozi od 10 mg kao dodatka terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa metforminom ili bez njega) ili insulinom dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase u 24. nedelji (p < 0,0001, tabele 4 i 5). Navedena dejstva održana su u dugoročnim studijama. U 48. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa metforminom ili bez njega) u poređenju sa placebom bila je -2,22 kg. U 102. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminom u aktivno kontrolisanoj studiji neinferiornosti, primena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom dovela do statistički značajnog smanjenja telesne mase od -4,65 kg u 52. nedelji (p < 0,0001; tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg) i 208 nedelja (-4,38 kg).

Kombinacija dapagliflozina u dozi od 10 mg i eksenatida sa produženim oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja telesne mase u poređenju sa monoterapijom bilo kojim od ova dva leka (tabela 8).

U 24-nedeljnoj studiji sprovedenoj kod 182 ispitanika sa dijabetesom, čiji je telesni sastav procenjen dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DXA), pokazalo se da kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u poređenju sa placebom i metforminom dolazi do smanjenja telesne mase i mase masnog tkiva izmerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podstudiji koja je obuhvatila snimanje magnetnom rezonancom, terapija lekom Jaglif i metforminom dovela je do smanjenja brojčane vrednosti visceralnog masnog tkiva u odnosu na lečenje placebom i metforminom.

Krvni pritisak

U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontrolisanih studija, u 24. nedelji je terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od -3,7 mmHg u odnosu na početnu vrednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja primećena su do 104 nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog krvnog pritiska u 28. nedelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa monoterapijom dapagliflozinom (-1,8 mmHg; p < 0,05) i monoterapijom eksenatidom sa produženim oslobađanjem (-1,2 mmHg; p < 0,01).

U dve 12-nedeljne, placebom kontrolisane studije su ukupno 1062 ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 i hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE-inhibitorima ili ARB u jednoj studiji, i ACE- inhibitorima ili ARB uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugoj studiji) primala dapagliflozin u dozi od 10 mg ili placebo. U 12. nedelji u obe studije, primena dapagliflozina u dozi od 10 mg i uobičajene antidijabetesne terapije dovela je do poboljšanja HbA1c u proseku za 3,1 i smanjila placebom korigovan sistolni krvni pritisak u proseku za 4,3 mmHg.

U posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju u 24. nedelji:

-4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Kontrola glikemije kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²)

Efikasnost dapagliflozina procenjivana je u posebnoj studiji kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m² i neadekvatnu kontrolu glikemije u okviru standardne zdravstvene nege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 9).

Tabela 9. Rezultati u 24. nedelji placebom kontrolisane studije dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m²

aMetformin ili metformin-hidrohlorid bili su deo uobičajene zdravstvene nege kod 69,4 % pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0 % pacijenata u grupi koja je primala placebo.

bSrednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

cIzvedeno iz srednje vrednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrednost.

*p < 0,001.

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9 %

U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0 %, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji, kao monoterapija (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -2,04 % za dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19 % za placebo) i kao dodatak metforminu (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -1,32 % za dapagliflozin i -0,53 % za placebo).

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

DECLARE (engl. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija sprovedena u cilju utvrđivanja dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode, kada se primenjuju kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tip 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena, i jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.

Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje. Nakon randomizacije, 8582 pacijenta su primila dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 8578 placebo i praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.

Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 63,9 godina, a 37,4 % pacijenata bilo je ženskog pola. Ukupno je 22,4 % imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3 %, a srednja vrednost BMI 32,1 kg/m².

Na početku studije, 10,0 % pacijenata je imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi. Srednja vrednost eGFR bila je 85,2 ml/min/1,73 m², 7,4 % pacijenata imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m², a 30,3 % pacijenata imalo je mikro ili makroalbuminuriju (UACR ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300 mg/g).

Većina pacijenata (98 %) je na početku studije koristila jedan ili više antidijabetika, uključujući metformin (82 %), insulin (41 %) i sulfonilureu (43 %).

Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) koga čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar i vreme do prve pojave događaja koga čine hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu događaja koji se sastojao od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u prevenciji događaja koji se sastojao od hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, dok nije bilo razlike u pogledu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (slika 2).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku studije i bez nje i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.

Terapijska grupa

Dapagliflozin u odnosu na placebo

0,83 (0,73; 0,95)

Meseci od Randomizacije

Pacijenti u riziku

Pacijenti sa događajem (%)

Slika 1: Vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda. HR (engl. Hazard Ratio), CI = interval pouzdanosti.

Rezultati za primarne i sekundarne parametre praćenja prikazani su na slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p = 0,172). Zbog toga se renalni kompozitni parametar praćenja i smrtnost zbog bilo kog uzroka nisu testirali u sklopu postupka potvrdnog testiranja.

Slika 2: Terapijski efekti za primarne kompozitne parametre praćenja i njihove komponente i sekundarne parametre praćenja i komponente

Renalni kompozitni parametar praćenja definisan je kao: održivo potvrđeno smanjenje eGFR za

≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m² i/ili završni stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, održivi potvrđeni eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) i/ili smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

p-vrednosti su dvostrane. p-vrednosti za sekundarne parametre praćenja i za pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja u kompozitnom parametru praćenja.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozitnog parametra praćenja koji je obuhvatao potvrđeno održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja renalnih komponenti: održivog smanjenja eGFR, završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog bubrežnog uzroka (slika 2).

Odnos rizika ((engl. hazard Ratio HR) za vreme do nefropatije (održivo smanjenje eGFR, završni stadijum bolesti bubrega i smrt zbog bubrežnog uzroka) bio je 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na placebo.

Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održive albuminurije (HR 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.

Srčana insuficijencija

DAPA-HF studija: srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom (LVEF ≤ 40 %)

DAPA-HF (engl. Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sprovedena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (New York Heart Association [NYHA] funkcionalne klase II – IV) sa smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40 %), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju na incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 4744 pacijenta, 2373 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 2371 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 18 meseci. Prosečna starost ispitivane populacije je bila 66 godina, a 77 % pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 67,5 % pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 31,6 % klasu III i 0,9 % klasu IV, medijana vrednosti LVEF je bila 32 %; 56 % srčanih insuficijencija je bilo ishemijske etiologije, 36 % neishemijske, a 8 % nepoznate. U svakoj terapijskoj grupi 42 % pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi, a dodatnih 3 % pacijenata u svakoj grupi je klasifikovano kao pacijenti koji imaju dijabetes melitus tip 2 na osnovu vrednosti HbA1c ≥ 6,5 % i prilikom uključivanja u studiju i prilikom randomizacije. Pacijenti su bili na standardnoj terapiji; 94 % pacijenata je lečeno ACE-inhibitorima, ARB, ili inhibitorima angiotenzinskog receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI, 11 %), 96 % beta blokatorima, 71 % antagonistima mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), 93% diureticima, a 26% je imalo implantabilno medicinsko sredstvo (sa funkcijom defibrilatora).

U studiju su uključeni pacijenti kojima je eGFR u trenutku uključivanja iznosila ≥ 30 ml/min/1,73 m². Srednja vrednost eGFR je bila 66 ml/min/1,73 m², 41% pacijenata je imalo eGFR < 60ml/min/1,73 m², a 15% je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m².

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanje srčane insuficijencije

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p<0,0001). Efekat je uočen rano i održao se tokom trajanja studije (slika 3).

Slika 3: Vreme do prve pojave kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su pojedinačno doprinosile efektu lečenja (slika 4). Broj hitnih poseta zbog srčane insuficijencije je bio mali.

Slika 4: Efekti lečenja za primarni kompozitni parametar praćenja, njegove komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka.

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja. p-vrednosti za pojedinačne komponente i smrtnost zbog bilo kog uzroka su nominalne.

Dapagliflozin je takođe smanjio ukupan broj događaja hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponavljane) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 567 događaja u dapagliflozin grupi u odnosu na 742 događaja u placebo grupi (odnos stopa (engl. Rate Ratio) 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Terapijska korist dapagliflozina je uočena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni kompozitni parametar praćenja učestalosti smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije uz HR od 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja je takođe bila konzistentna kroz ostale ključne podgrupe, uključujući istovremeno primenjivanu terapiju za srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Efekti lečenja dapagliflozinom na simptome srčane insuficijencije su procenjivani ukupnim skorom za simptome u upitniku o kardiomiopatiji Kanzas Sitija (engl.Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) koji kvantifikuje učestalost i težinu simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamaranje, periferni edem, dispneu i ortopneu. Skor je u rasponu od 0 do 100, pri čemu veći skor predstavlja bolji zdravstveni status.

Terapija dapagliflozinom je dovela do statistički i klinički značajne koristi kod simptoma srčane insuficijencije u odnosu na placebo, koja je izmerena promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Dobijenim rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima. Korist je uočena i u poboljšanju simptoma srčane insuficijencije, kao i u prevenciji pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.

U analizama pacijenata sa odgovorom, udeo pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem u KCCQ-TSS (definisano kao 5 ili više poena) u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio veći u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Udeo pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem (definisano kao 5 ili više poena) je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin u poređenju sa placebom. Koristi uočene sa dapagliflozinom su se zadržale i kod primene konzervativnijih graničnih vrednosti koje podrazumevaju veću razliku za klinički značaj (tabela 10).

Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem i pogoršanjem u KCCQ-TSS u 8. mesecu

a Broj pacijenata sa određenim KCCQ-TSS ili koji su preminuli pre 8. meseca.

^b Broj pacijenata kod kojih je uočeno poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se broje u pacijente bez poboljšanja. ^cZa poboljšanje, Odds ratio > 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

d Broj pacijenata kod kojih je uočeno pogoršanje od najmanje 5 ili 10 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su preminuli pre određenog trenutka preseka se broje u pacijente sa pogoršanjem.

^e Za pogoršanje, Odds ratio < 1 pokazuje prednost dapagliflozina u dozi od 10 mg.

f p-vrednosti su nominalne.

Nefropatija

Bilo je nekoliko događaja renalnog kompozitnog parametra praćenja (potvrđeno održivo smanjenje vrednosti eGFR ≥ 50 %, terminalni stadijum bolesti bubrega, ili smrt zbog bubrežnog uzroka); incidenca je bila 1,2 % u dapagliflozin grupi i 1,6 % u placebo grupi.

DELIVER studija: srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom leve komore > 40 %

DELIVER (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II – IV) sa LVEF > 40 % i dokazom strukturne bolesti srca, sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom na incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 6263 pacijenta, 3131 je randomizovan da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 3132 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28 meseci. Studija je obuhvatila 654 (10%) pacijenta sa subakutnom srčanom insuficijencijom (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili u roku od 30 dana nakon otpuštanja). Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 72 godine, a 56% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 24% klasu III i 0,3% klasu IV. Medijana vrednosti LVEF je bila 54%, 34% pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata je imalo LVEF 50-59%, a 30% pacijenata je imalo LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi, 45% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi. Osnovna terapija je uključivala ACE-inhibitore/ARB/ARNI (77%), beta-blokatore (83%), diuretike (98%) i MRA (43%).

Srednja vrednost eGFR je bila 61 ml/min/1,73 m², 49% pacijenata je imalo eGFR < 60 ml/min/1,73 m², 23% pacijenata je imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a 3% pacijenata je imalo eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju incidence primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p=0,0008) (slika 5).

Slika 5: Vreme do prve pojave kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja terapijskog efekta.

Slika 6: Efekti lečenja za primarni kompozitni parametar praćenja i njegove komponente

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, ovde prikazana kao komponenta primarnog parametra praćenja, je takođe testirana kao sekundarni parametar praćenja uz formalnu kontrolu greške tipa 1.

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i ponovljena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 815 događaja u dapagliflozin grupi u odnosu na 1057 događaja u placebo grupi (Rate ratio 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p=0,0003).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja uočena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama kategorisanim prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou N-terminalnog pro-B tipa natriuretskog peptida (NT-proBNP), subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tip 2.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Lečenje dapagliflozinom je dovelo do statistički značajne koristi u odnosu na placebo kod simptoma srčane insuficijencije, što je mereno promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p=0,0086). Rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima.

U analizama pacijenata koji su odgovorili na primenjenu terapiju, udeo pacijenata sa umerenim (≥ 5 poena) ili velikim (≥ 14 poena) pogoršanjem KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin; kod 24,1% pacijenata na terapiji dapagliflozinom, u odnosu na 29,1% pacijenata na placebu, se javilo umereno pogoršanje (Odds Ratio 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), dok je 13,5% pacijenata na terapiji dapagliflozinom, u odnosu na 18,4% pacijenata na placebu, iskusilo veliko pogoršanje (Odds Ratio 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Udeo pacijenata sa malim do umerenim poboljšanjem (≥ 13 poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između terapijskih grupa.

Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama

U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER studija, HR za dapagliflozin u odnosu na placebo za kompozitni parametar praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije bio je 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001. Terapijski efekat je bio konzistentan u rasponu vrednosti LVEF, bez slabljenja efekta od strane LVEF.

U unapred definisanoj analizi objedinjenih podataka na nivou pojedinačnih ispitanika iz DAPA-HF i DELIVER studija, dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio rizik od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p=0,0115). Obe studije su doprinele efektu.

Hronična bolest bubrega

Studija za procenu efekata dapagliflozina na bubrežne ishode i mortalitet zbog kardiovaskularnog uzroka kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (engl. Chronic Kidney Disease, CKD) koji su imali eGFR ≥ 25 do

≤ 75 ml/min/1,73 m² i albuminuriju (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se doda na postojeću standardnu terapiju, na incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega (definisan kao održiva eGFR < 15 ml/min/1,73 m², hronična dijaliza ili transplantacija bubrega) i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka.

Od 4304 pacijenata, 2152 je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 2152 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28,5 meseci. Terapija je nastavljena ukoliko je tokom studije vrednost eGFR pala ispod 25 ml/min/1,73 m² i mogla se nastaviti u slučajevima kada je bila potrebna dijaliza.

Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 61,8 godina, a 66,9% pacijenata je bilo muškog pola. Srednja vrednost eGFR na početku studije iznosila je 43,1 ml/min/1,73 m², a medijana vrednosti UACR 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a njih 14,5% eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Šezdeset sedam koma pet procenata pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2. Pacijeni su lečeni standardnom terapijom (engl. standard of care, SOC); 97,0% pacijenata je lečeno inhibitorom angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitorom) ili blokatorima receptora angiotenzina (engl. angiotensin receptor blocker, ARB).

Na osnovu preporuke nezavisnog odbora za praćenje podataka, studija je zbog efikasnosti prekinuta pre planirane analize. Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega i smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier-ove krive za vreme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja, efekat terapije je bio vidljiv počev od 4. meseca i održao se do kraja studije (slika 9).

Slika 7: Vreme do prve pojave primarnog kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja eGFR ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka

Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Sve četiri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja su pojedinačno doprinele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i incidencu kompozitnog parametra praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog bubrežnog uzroka kao i kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Terapija dapagliflozinom je poboljšala ukupno preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (slika 8).

Slika 8. Terapijski efekti na primarne i sekundarne kompozitne parametre praćenja, njihove pojedinačne komponente i smrtnost bilo kog uzroka

Bolji dapagliflozin Bolji placebo

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja.

Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja.

Procene odnosa rizika nisu navedene za podgrupe sa manje od ukupno 15 događaja u obe studijske grupe zajedno. p-vrednosti za komponente kompozita parametara praćenja su nominalni.

Korist od lečenja dapagliflozinom bila je konzistentna kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega sa dijabetesom tipa 2, kao i kod onih bez dijabetesa. Dapagliflozin je smanjio primarni zbirni parametar praćenja održivog smanjenja vrednosti eGFR za ≥ 50%, dostizanja završnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti zbog kardiovaskularnog ili bubrežnog uzroka, uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo, kod primarnog parametra praćenja je takođe bila konzistentna u ostalim ključnim podgrupama, uključujući vrednost eGFR, starost, pol i region.

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 24 godine sa dijabetes melitusom tip 2, 39 pacijenata bilo je randomizovano da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg, a 33 pacijenta da prima placebo, kao dodatak terapiji metforminom, insulinom ili kombinacijom metformina i insulina. U trenutku randomizacije, 74% pacijenata bilo je uzrasta < 18 godina. Prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početne vrednosti do 24. nedelje, iznosila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U starosnoj grupi < 18 godina, prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo iznosila je -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). U starosnoj grupi ≥18 godina, srednja promena vrednosti HbA1c u odnosu na početnu vrednost iznosila je -1,52% u grupi koja je primala dapagliflozin (n=9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n=6). Efikasnost i bezbednost bile su slične onima zabeleženim kod odrasle populacije koja je primala dapagliflozin. Bezbednost i podnošljivost dodatno su potvrđene u 28- nedeljnom produžetku studije radi praćenja bezbednosti.

Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata studija sa dapagliflozinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i u terapiji hronične bolesti bubrega (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi vrednost (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte.

Geometrijske srednje vrednosti C^max i AUCτ u stanju ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno, iznosile su 158 nanograma/ml, odnosno 628 nanograma h/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je vrednost C^max dapagliflozina do 50% i produžila T^max za približno 1 sat, ali nije dovela do promene vrednosti AUC u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Zbog toga se dapagliflozin može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Srednja vrednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno metaboliše do dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon pojedinačne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrednost ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primene iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmenjenom obliku. Nakon primene [¹⁴C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg izlučeno je 96% leka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmenjenog leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika se nije menjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primenjivanih tokom perioda do 24 nedelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju dinamičke ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost procenjivan je u populacionom farmakokinetičkom modelu. U skladu s prethodnim rezultatima, AUC predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je do 12% veća, a srednja vrednost AUC do 36% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je 40% veća, a srednja vrednost AUC 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starošću. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod dece sa dijabetes melitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su zapažene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost AUC^ss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, izloženost leku kod pacijenata sa malom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.

Jezgro tablete

Makrogol (Poliglikol 2000 P (PEG 20 000) Celuloza, mikrokristalna PH 101

Celuloza, mikrokristalna PH 102 Kroskarmeloza natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry 03F220114 Yellow Powder, sastava: HPMC 2910/Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Makrogol/PEG (E1521) Gvožđe (II)-oksid, žuti (E172)

Ne postoje podaci o inkompatibilnosti.

2 godine

Lek čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Jaglif, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Opa/PE/Al-Aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Jaglif, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je Opa/PE/Al-Aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.