Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori natrijumglukoznog kotransportera 2 (SGLT2)

ATC šifra: A10BK01

Mehanizam dejstva:

Dapagliflozin je vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 dapagliflozinom smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim bubrežnim tubulama uz istovremeno smanjenje reapsorpcije natrijuma što dovodi do urinarne ekskrecije glukoze i osmotske diureze. Dapagliflozin tako povećava isporuku natrijuma u distalne tubule što povećava tubuloglomerularnu povratnu vezu i smanjuje intraglomerularni pritisak. U kombinaciji sa osmotskom diurezom, to dovodi do smanjenja preopterećenja volumena, snižavanja krvnog pritiska i manjeg prethodnog i naknadnog opterećenja srca (preload i afterload), što može da ima korisna dejstva na srčano remodelovanje i dijastolnu funkciju, i očuvanje funkcije bubrega.

Korisna dejstva dapagliflozina po srce i bubrege nisu isključivo zavisna od njegovog dejstva na snižavanje glukoze i nisu ograničena na pacijente sa dijabetesom, kako je pokazano u studijama DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje telesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakva ekskrecija glukoze (glukozurično dejstvo) vidljiva je posle prve doze, ona traje tokom doznog intervala od 24 časa i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se eliminiše putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i brzine glomerularne filtracije (GFR). Na taj način, kod ispitanika sa normalnom koncentracijom glukoze u krvi, dapagliflozin ima sklonost ka izazivanju hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin deluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim ispitivanjima sa dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procene modela homeostaze za funkciju beta ćelija (HOMA beta-cell).

SGLT2 je selektivno izražen u bubrezima. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crevima odgovoran za apsorpciju glukoze.

Farmakodinamski efekti

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 nakon primene dapagliflozina primećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su tokom 12 nedelja primali 10 mg dapagliflozina dnevno, u urinu je izlučivano oko 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održanog izlučivanja glukoze zabeleženi su kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 koji su primali 10 mg dapagliflozina dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja količine urina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2. Povećanje količine urina kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 lečenih primenom 10 mg dapagliflozina održano je do 12. nedelje i iznosilo je približno 375 mL/dan. Povećanje količine urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo praćeno promenama koncentracije natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3–7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (od -0,87 do -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tipa 2

Sastavni deo terapije dijabetesa melitusa tipa 2 čine i poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Kako bi se utvrdio efekat na glikemiju i bezbednost dapagliflozina, sprovedeno je 14 dvostruko slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2; 4737 ispitanika u tim ispitivanjima lečeno je dapagliflozinom. U 12 ispitivanja lečenje je trajalo 24 nedelje, 8 je bilo sa dugoročnim produženjima u rasponu od 24 do 80 nedelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedelje), u jednom ispitivanju lečenje je trajalo 28 nedelja, dok je jedno ispitivanje trajalo 52 nedelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedelje (ukupno trajanje ispitivanja 208 nedelja). Srednja vrednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu 1,4 do 16,9 godina.

Pedeset procenata (50%) ispitanika imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio 51% osoba muškog pola, 84% belaca, 8% azijskog porekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks telesne mase (BMI) ≥ 27. Osim toga, dva ispitivanja kontrolisana placebom u trajanju od 12 nedelja sprovedena su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 i hipertenzijom.

U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (DECLARE), primena 10 mg dapagliflozina poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, radi procene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Kontrola glikemije Monoterapija

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti monoterapije dapagliflozinom, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 sprovedeno je dvostruko slepo ispitivanje kontrolisano placebom u trajanju od 24 nedelje (uz dodatni period nastavka). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2).

U periodu nastavka ispitivanja, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,61% kod primene 10 mg dapagliflozina, odnosno -0,17% za placebo).

Tabela 2. Rezultati u 24. nedelji (LOCF^a) placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina kao monoterapije

Monoterapija

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

Razlika u odnosu na placebo^c -0,97 (95% CI) (-2,20; 0,25)

^a LOCF (Last Observation Carried Forward): prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ona primenjena).

b Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

* p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo

§ Nije procenjen statistički značaj zbog postupka sekvencijalnog testiranja za sekundarne ciljeve ispitivanja

Dodatak terapiji (kombinovana terapija)

U aktivno kontrolisanom ispitivanju neinferiornosti koje je trajalo 52 nedelje (sa produžecima od 52 i 104 nedelje), dapagliflozin je procenjivan kao dodatna terapija metforminu u poređenju sa sulfonilureom (glipizidom) kao dodatak terapiji metforminom, kod ispitanika sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Rezultati su pokazali slično srednje smanjenje HbA1c od početnih vrednosti do 52. nedelje u poređenju sa glipizidom, čime je pokazana neinferiornost (Tabela 3). U 104. nedelji prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je - 0,32% za dapagliflozin i -0,14% za glipizid. U 208. nedelji prilagođena srednja promena HbA1c u odnosu na početnu vrednost bila je -0,10% za dapagliflozin i 0,20% za glipizid. Najmanje jednu epizodu hipoglikemije imao je značajno manji udeo ispitanika u grupi lečenoj dapagliflozinom (3,5% u 52. nedelji, 4,3% u 104. nedelji i 5,0% u 208. nedelji), nego u grupi koja je primala glipizid (40,8% u 52. nedelji, 47,0% u 104. nedelji i 50,0% u 208. nedelji). U 104. i 208. nedelji udeo ispitanika koji je preostao u studiji bio je 56,2% i 39,7% u grupi lečenoj dapagliflozinom i 50,0% i 34,6% u grupi lečenoj glipizidom.

Tabela 3. Rezultati u 52. nedelji (LOCF^a) aktivno kontrolisanog ispitivanja u kome su poređeni dapagliflozin i glipizid kao dodatna terapija metforminu

Parametar Dapagliflozin + metformin Glipizid + metformin

N^b 400 401

HbA1c (%)

Početna vrednost (srednja) Promena u odnosu na početnu vrednost^c

Razlika u odnosu na glipizide+metformin^c

7,69 7,74

-0,52 -0,52

-0,00^d

(95% CI) (-0,11; 0,11)

Telesna masa (kg)

Početna vrednost (srednja) 88,44 87,60

Promena u odnosu na početnu vrednost^c

Razlika u odnosu na glipizid+metformin^c

-3,22 1,44

-4,65^*

(95% CI) (-5,14; -4,17)

a LOCF: prenos poslednjih zabeleženih vrednosti

b Randomizovani i lečeni ispitanici kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije kao i najmanje jednim merenjem nakon početka studije.

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

d Neinferiornost u odnosu na glipizid + metformin

* p-vrednost < 0,0001

Dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom, glimepiridom, metforminom i sulfonilureom, sitagliptinom (sa ili bez metformina) ili insulinom doveo je do statistički značajnog smanjenja HbA1c u 24. nedelji, u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).

Smanjenja HbA1c zabeležena u 24. nedelji održala su se u ispitivanjima leka kao dodatka u kombinovanoj terapiji (glimepiridom i insulinom) tokom 48 nedelja (glimepirid) i 104 nedelje (insulin). Kao dodatna terapija sitagliptinu (sa ili bez metformina), u 48. nedelji prilagođena srednja

promena u odnosu na početnu vrednost bila je -0,30% za primenu 10 mg dapagliflozina, odnosno 0,38% za placebo. U periodu nastavka ispitivanja dodatne terapije uz metformin, smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedelje (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost iznosila je -0,78% kod primene 10 mg dapagliflozina i 0,02% za placebo). U 104. nedelji za insulin (sa ili bez dodatnih oralnih lekova za smanjenje glukoze), smanjenje HbA1c, kao prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost, iznosilo je -0,71% za primenu 10 mg dapagliflozina i -0,06% za placebo. Kod ispitanika lečenih primenom 10 mg dapagliflozina u 48. i 104. nedelji, doza insulina ostala je stabilna u poređenju sa početnom vrednošću, uz prosečnu dozu od 76 i.j. dnevno. U grupi koja je primala placebo, zabeleženo je srednje povećanje od 10,5 i.j. dnevno i 18,3 i.j. dnevno u poređenju sa početnom vrednošću (srednja vrednost prosečne doze 84 i 92 i.j. dnevno) u 48. odnosno

104. nedelji. Udeo ispitanika koji je ostao u studiji u 104. nedelji bio je 72,4% u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i 54,8% u grupi koja je primala placebo.

Tabela 4. Rezultati (LOCF^a) placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombinovanom lečenju metforminom ili sitagliptinom (sa ili bez metformina) u trajanju od 24 nedelje

Dodatak u kombinovanoj terapiji

Metformin¹ Inhibitor DPP-4 (sitagliptin²) ± metformin¹

Ispitanici (%) kod kojih je postignut:

HbA1c < 7%

1 Metformin ≥ 1500 mg dnevno;

2 Sitagliptin 100 mg dnevno

a LOCF: prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ona primenjena).

b Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

* p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

** p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

Tabela 5. Rezultati placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina kao dodatka u kombinovanoj terapiji sa sulfonilureom (glimepiridom) ili metforminom i sulfonilureom u

trajanju od 24 nedelje

Dodatak u kombinovanoj terapiji

Sulfonilurea (glimepirid¹)

Sulfonilurea

± metformin²

Dapagliflozin 10 mg

Placebo Dapagliflozin 10 mg

Placebo

1 Glimepirid 4 mg dnevno;

2 Metformin (formulacije sa trenutnim ili produženim dejstvom) ≥1500 mg dnevno u kombinaciji sa maksimalnom tolerisanom dozom sulfoniluree, koja mora iznositi najmanje pola maksimalne doze, u periodu od najmanje 8 nedelja pre uključivanja u studiju.

a Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je sprovedeno merenje efikasnosti na početku studije, kao i najmanje jednim merenjem nakon početka studije.

b Kolone 1 i 2, HbA1c analiziran pomoću LOCF (videti fusnotu d); kolone 3 i 4, HbA1c analiziran pomoću LRM (videti fusnotu e).

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

d LOCF: prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod ispitanika kod kojih je ona primenjena).

e LRM (Longitudinal Repeated Measures): longitudinalna analiza ponovljenih merenja

* p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

Tabela 6. Rezultati u 24. nedelji (LOCF^a) placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina u kombinaciji sa insulinom (samostalno ili sa oralnim lekovima za smanjivanje koncentracije glukoze)

Parametar Dapagliflozin 10 mg

+ insulin

± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze²

Placebo

+ insulin

± oralni lekovi za smanjivanje koncentracije glukoze²

a LOCF: prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre datuma ili na dan prvog povećanja doze insulina, ukoliko je bilo potrebno).

b Svi randomizovani ispitanici koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost i prisustvo oralnog leka za smanjenje koncentracije glukoze

* p-vrednost < 0,0001 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

** p-vrednost < 0,05 u odnosu na placebo + insulin ± oralni lek za smanjivanje koncentracije glukoze

1 Povećanje doze insulina (uključujući i kratkodelujući, srednjedelujući i bazalni insulin) bilo je dozvoljeno samo ukoliko su ispitanici ispunili prethodno definisane kriterijume za FPG

2 Pedeset procenata ispitanika je na početku primalo monoterapiju insulinom; 50% ih je uz insulin primalo 1 ili 2 oralna leka za smanjivanje koncentracije glukoze: u toj drugoj grupi 80% ispitanika je primalo samo metformin, njih 12% dobijalo je metformin u kombinaciji sa sulfonilureom, dok su ostali primali druge oralne lekove za smanjivanje koncentracije glukoze.

U kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu primali lek

Ukupno 1236 pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 (HbA1c ≥7,5% i

≤12%), koji prethodno nisu primali lek učestvovalo je u dva ispitivanja sa aktivnom kontrolom, u trajanju od 24 nedelje, u cilju procene efikasnosti i bezbednosti dapagliflozina (5 mg ili 10 mg) u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata koji prethodno nisu primali lek, u poređenju sa terapijom pojedinačnim komponentama.

Terapija primenom 10 mg dapagliflozina u kombinaciji sa metforminom (do najviše 2000 mg dnevno) dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c u poređenju sa pojedinačnim komponentama (Tabela 7) i do većih smanjenja glukoze u plazmi natašte (Fasting Plasma Glucose, FPG) (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 7. Rezultati u 24. nedelji (LOCF^a) u aktivno kontrolisanom ispitivanju kombinovane terapije dapagliflozinom i metforminom kod pacijenata koji ranije nisu primali tu terapiju

a LOCF: prenos poslednjih zabeleženih vrednosti (pre primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije kod pacijenata kod kojih je ona primenjena).

b Svi randomizovani pacijenti koji su uzeli najmanje jednu dozu leka iz dvostruko slepe studije tokom kratkotrajnog dvostruko slepog perioda.

c Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost.

* p-vrednost < 0,0001

Kombinovana terapija sa eksenatidom sa produženim oslobađanjem

U dvostruko slepom ispitivanju kontrolisanom aktivnim komparatorom u trajanju od 28 nedelja, kombinacija dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem (agonist GLP-1 receptora) poređena je sa monoterapijama dapagliflozinom i eksenatidom sa produženim oslobađanjem kod ispitanika sa neodgovarajućom kontrolom glikemije kod lečenja samo metforminom (HbA1c ≥ 8% i

≤ 12%). Sve terapijske grupe imale su smanjenje HbA1c u poređenju sa početnom vrednošću. Kombinovano lečenje u grupi koja je primala 10 mg dapagliflozina i eksenatid sa produženim oslobađanjem pokazalo je superiorna smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa samo dapagliflozinom i samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem (Tabela 8).

Tabela 8. Rezultati 28-nedeljnog ispitivanja dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem u poređenju sa samo dapagliflozinom ili samo eksenatidom sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa metforminom (populacija namenjena terapiji)

odnosu na početnu vrednost između kombinacije i jednog leka

-0,59^* -0,38^**

(95% CI) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)

a Prilagođena srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i razlika između terapijskih grupa u promeni od početnih vrednosti u 28. nedelji dobijene su primenom mešovitog modela sa ponovljenim merenjima (Mixed Model with Repeated Measures MMRM), uključujući i lečenje, region, početni HbA1c stratum (< 9,0% ili ≥ 9,0%), nedelju i interakciju lečenja po nedeljama kao fiksne faktore i početnu vrednost kao kovarijantu.

* p < 0,001, ** p < 0,01.

P-vrednosti su sve p-vrednosti prilagođene za multiplicitet.

Analize isključuju merenja nakon primene terapije za hitnu regulaciju neregulisane glikemije i nakon prevremenog prekida primene ispitivanog leka.

Glukoza u plazmi natašte

Terapija primenom 10 mg dapagliflozina u vidu monoterapije ili dodatne terapije uz metformin,

glimepirid, metformin i sulfonilureu, sitagliptin (sa ili bez metformina) ili insulin dovela je do statistički značajnih smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte, FPG (od -1,90 do -1,20 mmol/L [ -34,2 do -21,7 mg/dL]) u poređenju sa placebom ( -0,33 do 0,21 mmol/L [ -6,0 do 3,8 mg/dL]). Ovaj efekat je zabeležen u prvoj nedelji terapije i održao se u nastavku ispitivanja do 104. nedelje.

Kombinovana terapija primenom 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja FPG u 28. nedelji: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), u poređenju sa

-2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) za sam dapagliflozin (p<0,001) i -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) za sam eksenatid (p < 0,001).

U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetesom melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do

< 60 mL/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je smanjenje koncentracije glukoze u plazmi natašte u 24. nedelji: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL), u poređenju sa -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) za placebo (p = 0,001).

Postprandijalne koncentracije glukoze

Terapija primenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije uz glimepirid dovela je do statistički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedelje, što se održalo do

48. nedelje.

Terapija primenom 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije uz sitagliptin (sa ili bez metformina) dovela je do smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka tokom 24 nedelje, što se održalo do

48. nedelje.

Kombinovana terapija primenom 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka u 28. nedelji u poređenju sa bilo kojim od dva leka kada se primenjuju zasebno.

Telesna masa

Primena 10 mg dapagliflozina u vidu dodatne terapije uz metformin, glimepirid, metformin i sulfonilureu, sitagliptin (sa ili bez metformina) ili insulin, dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase tokom 24 nedelje (p < 0,0001, Tabele 4 i 5). Ova dejstva su se zadržala u dugoročnim ispitivanjima. U 48. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u poređenju sa placebom bila je -2,22 kg. U 102. nedelji, razlika za dapagliflozin kao dodatak sitagliptinu (sa ili bez metformina) u poređenju sa placebom bila je -2,14 kg, a razlika za dapagliflozin kao dodatak insulinu u poređenju sa placebom bila je -2,88 kg.

Kao dodatak terapiji metforminom u ispitivanju neinferiornosti sa aktivnom kontrolom, primena dapagliflozina je u poređenju sa glipizidom dovela do statistički značajnog smanjenja telesne mase od

-4,65 kg u 52. nedelji (p < 0,0001, Tabela 3), što se održalo tokom 104 (-5,06 kg), i 208 nedelja (-4,38 kg).

Kombinacija primene 10 mg dapagliflozina i eksenatida sa produženim oslobađanjem pokazala je značajno veća smanjenja telesne mase u poređenju sa bilo kojim od dva leka kada se primenjuju zasebno (Tabela 8).

U 24-nedeljnom ispitivanju sprovedenom na 182 ispitanika sa dijabetesom, čiji je telesni sastav procenjen dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (DXA), pokazalo se da kod primene dapagliflozina u dozi od 10 mg i metformina u poređenju sa placebom i metforminom dolazi do smanjenja telesne mase, odnosno mase masnog tkiva izmerenog putem DXA, a ne do smanjenja mase nemasnog tkiva ili gubitka tečnosti. U podispitivanju u kome je primenjeno snimanje magnetnom rezonancom, pokazalo se da je terapija dapagliflozinom i metforminom dovela do smanjenja brojčane vrednosti visceralnog masnog tkiva u poređenju sa lečenjem placebom i metforminom.

Krvni pritisak

U unapred određenoj analizi objedinjenih podataka iz 13 placebom kontrolisanih ispitivanja, u 24. nedelji je terapija primenom 10 mg dapagliflozina dovela do smanjenja sistolnog krvnog pritiska od - 3,7 mmHg u odnosu na početnu vrednost, a dijastolnog od -1,8 mmHg; u poređenju sa -0,5 mmHg za sistolni i -0,5 mmHg za dijastolni krvni pritisak u grupi koja je primala placebo. Slična smanjenja primećena su do 104 nedelje.

Kombinovana terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg i eksenatidom sa produženim oslobađanjem dovela je do značajno većeg smanjenja sistolnog krvnog pritiska u 28. nedelji (-4,3 mmHg), u poređenju sa monoterapijom dapagliflozinom (-1,8 mmHg, p < 0,05) ili eksenatidom sa produženim oslobađanjem (-1,2 mmHg, p < 0,01).

U dva ispitivanja kontrolisana placebom u trajanju od 12 nedelja, ukupno 1062 ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tipa 2 i hipertenzijom (uprkos prethodnoj stabilnoj terapiji ACE inhibitorima ili ARB u jednom ispitivanju, i ACE inhibitorima ili ARB uz još jedan dodatni antihipertenziv u drugom ispitivanju) primalo je dapagliflozin od 10 mg ili placebo. U 12. nedelji u oba ispitivanja primena 10 mg dapagliflozina i uobičajene terapija protiv dijabetesa doveli su do poboljšanja HbA1c u proseku za 3,1 i smanjili placebom korigovan sistolni krvni pritisak u proseku za 4,3 mmHg.

U posebnom ispitivanju pacijenata sa dijabetesom melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do

< 60 mL/min/1,73 m², terapija dapagliflozinom pokazala je sledeće smanjenje sistolnog krvnog pritiska u sedećem položaju u 24. nedelji: -4,8 mmHg u poređenju sa -1,7 mmHg za placebo (p < 0,05).

Kontrola glikemije kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m²)

Efikasnost dapagliflozina procenjivana je u posebnom ispitivanju kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m² bez adekvatne kontrole glikemije u okviru uobičajene zdravstvene nege. Terapija dapagliflozinom dovela je do smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 9).

Tabela 9. Rezultati u 24. nedelji placebom kontrolisanog ispitivanja dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m²

Dapagliflozin 10 mg^a Placebo^a

Razlika u procentualnoj promeni u odnosu na placebo^c

-1,43^*

(95% CI) (-2,15; -0,69)

a Metformin ili metformin hidrohlorid bili su deo uobičajene zdravstvene nege kod 69,4% pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin i 64,0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.

b Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

c Izvedeno iz srednje vrednosti najmanjih kvadrata prilagođene za početnu vrednost

* p<0,001

Pacijenti sa početnim HbA1c ≥ 9%

U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0%, terapija dapagliflozinom u dozi od 10 mg dovela je do statistički značajnih smanjenja HbA1c u 24. nedelji, kao monoterapija

(prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -2,04% za dapagliflozin u dozi od 10 mg i 0,19% za placebo), i kao dodatak metforminu (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost: -1,32% za dapagliflozin i -0,53% za placebo).

Kardiovaskularni i bubrežni ishodi

DECLARE ispitivanje (engl. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje sprovedeno sa ciljem utvrđivanja dejstva dapagliflozina u poređenju sa placebom na kardiovaskularne ishode, kada se primenjuje kao dodatak postojećoj osnovnoj terapiji. Svi pacijenti su imali dijabetes melitus tipa 2 i najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika (starost ≥ 55 kod muškaraca ili ≥ 60 godina kod žena, i jedno ili više od sledećeg: dislipidemija, hipertenzija ili aktivno pušenje) ili ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje.

Od 17160 randomizovanih pacijenata, 6974 (40,6%) je imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje, a 10186 (59,4%) nije imalo ustanovljeno kardiovaskularno oboljenje. Ukupno 8582 pacijenta su bila randomizovana da primaju dozu od 10 mg dapagliflozin, a 8578 da primaju placebo, i praćeni su tokom medijane od 4,2 godine.

Srednja vrednost starosti ispitivane populacije bila je 63,9 godina i 37,4% je bilo ženskog pola. Ukupno je 22,4% imalo dijabetes ≤ 5 godina, a srednje trajanje dijabetesa bilo je 11,9 godina. Srednja vrednost HbA1c bila je 8,3%, a srednja vrednost BMI 32,1 kg/m².

Na početku ispitivanja je 10,0% pacijenata imalo srčanu insuficijenciju u anamnezi. Srednja vrednost eGFR bila je 85,2 mL/min/1,73 m², 7,4% pacijenata imalo je eGFR < 60 mL/min/1,73 m², a 30,3% pacijenata imalo je mikro ili makroalbuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu [urine albumin to creatinine ratio, UACR] ≥ 30 do ≤ 300 mg/g, odnosno > 300 mg/g).

Većina pacijenata (98%) je na početku ispitivanja koristila jedan ili više antidijabetika, uključujući i metformin (82%), insulin (41%) i sulfonilureu (43%).

Primarni ciljevi ispitivanja bili su vreme do prve pojave velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) koje čine smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar, i vreme do objedinjenih prvih hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti usled kardiovaskularnog uzroka. Sekundarni parametri praćenja bili su renalni kompozitni parametri praćenja i smrtnosti zbog bilo kog uzroka.

Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu objedinjenih rezultata smrti usled kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda ili ishemijskog moždanog udara (jednostrani p < 0,001).

Srčana insuficijencija ili kardiovaskularna smrt

Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na placebo u prevenciji objedinjenih hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (Slika 1). Razlika u terapijskom dejstvu rezultat je hospitalizacije usled srčane insuficijencije, dok nije bilo razlike kada je u pitanju smrt usled kardiovaskularnog uzroka (Slika 2).

Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo uočena je i kod pacijenata sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem i bez njega, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na početku ispitivanja i bez nje, i bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i one prema starosti, polu, funkciji bubrega (eGFR) i regionu.

Slika 1: Vreme do prve pojave hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili smrti usled kardiovaskularnog uzroka

Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku perioda.

HR = Hazard ratio (stopa rizika); CI = Confidence interval (interval pouzdanosti)

Rezultati za primarne i sekundarne ciljeve prikazani su na Slici 2. Superiornost dapagliflozina nad placebom nije pokazana za MACE (p = 0,172). Zato se objedinjeni cilj bubrežnih ishoda i smrt usled bilo kojeg uzroka nisu testirali u sklopu postupka potvrđenog testiranja.

Slika 2: Dejstva terapije za primarne kompozitne parametre praćenja i njihove komponente i sekundarne parametre praćenja i komponente

Objedinjen cilj bubrežnih ishoda definisan je kao: održano potvrđeno smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 mL/min/1,73 m², i/ili terminalni stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 mL/min/1,73 m²), i/ili smrt usled bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

P-vrednosti su dvostrane; p-vrednosti za sekundarne ciljeve i za pojedinačne komponente su nominalne. Vreme do prvog događaja analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja objedinjenog cilja.

CI = interval pouzdanosti.

Nefropatija

Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja kompozitnog parametra praćenja koji je obuhvatao potvrđeno održivo smanjenje eGFR, tetrminalnih stadijuma bolesti bubrega i smrti usled bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Razlika između grupa proizilazi iz smanjenog broja događaja bubrežnih komponenti: zadržanog smanjenja eGFR, terminalnog stadijuma bolesti bubrega i smrti usled bubrežnog uzroka (Slika 2).

Stopa rizika (engl. Hazard Ratio, HR) za vreme do nefropatije (održano smanjenje eGFR, terminalni stadijum bolesti bubrega i smrt usled bubrežnog uzroka) bila je 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) za dapagliflozin u poređenju sa placebom.

Osim toga, dapagliflozin je smanjio nove pojave održane albuminurije (stopa rizika 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) i doveo do veće regresije makroalbuminurije (stopa rizika 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) u poređenju sa placebom.

Srčana insuficijencija

DAPA-HF studija: srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom (LVEF ≤ 40%) Studija Dapagliflozin i prevencija neželjenih ishoda kod insuficijencije srca (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) bila je međunarodna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa pacijentima koji imaju srčanu insuficijenciju (funkcionalne klase II-IV po NYHA [New York Heart Association] klasifikaciji) i

smanjen udeo protoka (udeo protoka iz leve komore [left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) za utvrđivanje efekta dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se doda osnovnoj standardnoj terapiji medicinske nege, na incidencu kardiovaskularne smrtnosti i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 4744 pacijenta, 2373 je bilo randomizovano da prima 10 mg dapagliflozina, a 2371 pacijent je primao placebo i praćeni su tokom medijane od 18 meseci. Srednja vrednost starosti ispitivane populacije bila je 66 godina i 77% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku ispitivanja 67,5% pacijenata je klasifikovano na NYHA skali kao klasa II, 31,6% kao klasa III i 0,9% kao klasa IV, vrednost medijane za LVEF bila je 32%; 56% srčane insuficijencije bilo je ishemično, 36% nije bilo ishemično i 8% je bilo nepoznate etiologije. U svakoj terapijskoj grupi 42% pacijenata je imalo dijabetes melitus tipa 2 u anamnezi, a za dodatnih 3% pacijenta u svakoj grupi je određeno da imaju dijabetes melitus tipa 2 na osnovu vrednosti HbA1c ≥ 6,5%, i kod uključivanja u studiju i kod randomizovanja. Pacijenti su primali standardnu terapiju medicinske nege; 94% pacijenata je lečeno ACE-I, ARB ili inhibitorima angiotenzinskih receptora neprilizina (ARNI, 11%), 96% beta blokatorima, 71% antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), 93% diureticima i 26% je imalo implantabilni uređaj (sa funkcijom defibrilatorora).

Prilikom uključivanja u studiju uključeni su i pacijenti sa eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². Srednja vrednost eGFR bila je 66 mL/min/1,73 m², 41% pacijenata je imalo eGFR < 60 mL/min/1,73 m² i 15% je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m².

Kardiovaskularna smrt i pogoršanje insuficijencije srca

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog objedinjenog cilja kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Ovaj efekat je zabeležen rano u studiji i zadržao se tokom čitavog njenog trajanja (Slika 3).

Slika 3: Vreme do prve pojave objedinjenog cilja kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Pod hitnom posetom zbog srčane insuficijencije podrazumevala se hitna, neplanirana, procena lekara, npr. u hitnoj službi, sa uvođenjem neophodne terapije zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim povećanja oralnih diuretika). Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku perioda.

Sve tri komponente ovog objedinjenog cilja pojedinačno su doprinele efektu terapije (Slika 4). Bilo je nekoliko hitnih poseta zbog srčane insuficijencije.

Slika 4: Efekti terapije kod primarnog objedinjenog cilja, njegove komponente i mortalitet od svih uzroka

Pod hitnom posetom zbog srčane insuficijencije podrazumevala se hitna, neplanirana, procena lekara, npr. u hitnoj službi, sa uvođenjem neophodne terapije zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim povećanja oralnih diuretika).

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja objedinjenog cilja.

Stope događaja su izražene kao broj ispitanika kod kojih se javio događaj na 100 pacijent-godina u periodu praćenja; p- vrednosti za pojedinačne komponente i mortalitet od svih uzroka su nominalni.

Dapagliflozin je smanjio i broj događaja hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prvih i ponovljenih) i kardiovaskularnu smrt; bilo je 567 događaja u grupi sa dapagliflozinom u odnosu na 742 događaja u grupi sa placebom (odnos stope 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Terapijska korist dapagliflozina bila je zabeležena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom – i kod onih koji su imali dijabetes melitus tipa 2 i kod onih koji ga nisu imali. Dapagliflozin je smanjio primarni objedinjeni cilj incidence kardiovaskularne smrti i pogoršanja insuficijencije srca, a vrednost HR je iznosila 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) kod pacijenata sa dijabetesom i 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni cilj bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući i one sa istovremenom primenom terapije za srčanu insuficijenciju, funkciju bubrega (eGFR), starost, pol i region.

Ishodi koje su prijavili pacijenti – simptomi srčane insuficijencije

Terapijsko dejstvo dapagliflozina na simptome srčane insuficijencije procenjeno je Sveobuhvatnom skalom simptoma kanzaškog upitnika za kardiomiopatiju (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), kojom se kvantifikuju učestalost i ozbiljnost simptoma srčane insuficijencije, uključujući zamor, periferni edem, dispneju i ortopneju. Skor se kreće od 0 do 100, a viši skor predstavlja bolji zdravstveni status.

Lečenje dapagliflozinom dovelo je do statistički i klinički značajne prednosti u odnosu na placebo kod simptoma srčane insuficijencije, mereno kao promena u odnosu na početne vrednosti u 8. mesecu na KCCQ-TSS skali, (odnos dobiti 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). I učestalost simptoma i percepcija simptoma od strane pacijenata su doprineli ovim rezultatima. Korist je primećena i kod poboljšanja simptoma srčane insuficijencije i kod sprečavanja pogoršanja simptoma srčane insuficijencije.

U analizi ispitanika koji su odgovorili na terapiju, udeo pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem KCCQ-TSS skora u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti, definisan kao 5 poena ili više, bio je veći u terapijskoj grupi sa dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Udeo pacijenata sa klinički značajnim pogoršanjem, definisan kao 5 poena ili više, bio je manji u terapijskoj grupi sa dapagliflozinom u poređenju sa placebom. Primećene prednosti dapagliflozina zadržale su se i kada su primenjene konzervativnije granice kategorija -za veće klinički značajne promene (Tabela 10).

Tabela 10. Broj i procenat pacijenata sa klinički značajnim poboljšanjem i pogoršanjem KCCQ-

TSS skora u 8. mesecu

a Broj pacijenata sa zabeleženim KCCQ-TSS ili onih koji su umrli pre 8. meseca.

b Broj pacijenata kod kojih je primećeno poboljšanje od najmanje 5, 10 ili 15 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su umrli pre određene vremenske tačke su računati kao „bez poboljšanja“.

c Kod poboljšanja, odnos verovatnoće > 1 je u korist dapagliflozin od 10 mg.

d Broj pacijenata kod kojih je primećeno pogoršanje od najmanje 5, 10 ili 10 poena u odnosu na početne vrednosti. Pacijenti koji su umrli pre određene vremenske tačke su računati kao „sa pogoršanjem“.

e Kod pogoršanja, odnos verovatnoće < 1 je u korist dapagliflozin od 10 mg.

f P-vrednosti su nominalne.

Nefropatija

Bilo je nekoliko slučajeva renalnog objedinjenog cilja (potvrđeno stalno smanjenje eGFR ≥ 50%, ESKD ili smrt usled bubrežnog uzroka); incidenca je bila 1,2% u grupi koja je primala dapagliflozin i 1,6% u grupi koja je primala placebo.

DELIVER studija: srčana insuficijencija sa ejekcionom frakcijom leve komore > 40%

DELIVER (engl. Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) studija je bila internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija kod pacijenata starosti ≥ 40 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II – IV) sa LVEF > 40% i dokazom strukturne bolesti srca, sa ciljem da se odredi efekat dapagliflozina u poređenju sa placebom na incidencu smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i pogoršanja srčane insuficijencije.

Od 6263 pacijenta, 3131 je randomizovan da prima dapagliflozin u dozi od 10 mg i 3132 da prima placebo, a medijana praćenja iznosila je 28 meseci. Studija je obuhvatila 654 (10%) pacijenta sa subakutnom srčanom insuficijencijom (definisani kao randomizovani tokom hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili u roku od 30 dana nakon otpuštanja). Srednja vrednost starosne dobi ispitivane populacije je bila 72 godine, a 56% pacijenata je bilo muškog pola.

Na početku studije, 75% pacijenata je klasifikovano u NYHA klasu II, 24% klasu III i 0,3% klasu IV. Medijana vrednosti LVEF je bila 54%, 34% pacijenata je imalo LVEF ≤ 49%, 36% pacijenata je imalo LVEF 50-59%, a 30% pacijenata je imalo LVEF ≥ 60%. U svakoj terapijskoj grupi, 45% pacijenata je imalo dijabetes melitus tip 2 u anamnezi. Osnovna terapija je uključivala ACE-inhibitore/ARB/ARNI (77%), betablokatore (83%), diuretike (98%) i MRA (43%).

Srednja vrednost eGFR je bila 61 mL/min/1,73 m², 49% pacijenata je imalo eGFR < 60 mL/min/1,73 m², 23% pacijenata je imalo eGFR < 45 mL/min/1,73 m², a 3% pacijenata je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m².

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju incidence primarnog kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92]; p = 0,0008) (slika 5).

Slika 5: Vreme do prve pojave kompozitnog parametra praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Pacijenti pod rizikom predstavljaju broj pacijenata pod rizikom na početku perioda.

Slika 6 predstavlja doprinos sve tri komponente primarnog kompozitnog parametra praćenja efektu lečenja

Slika 6: Efekti lečenja za primarni kompozitni parametar praćenja i njegove komponente

Hitna poseta zbog srčane insuficijencije je definisana kao hitan, neplaniran pregled od strane lekara, npr. u hitnoj službi, i koji je zahtevao lečenje zbog pogoršanja srčane insuficijencije (osim lečenja koje se odnosi samo na povećanje doze oralnih diuretika). Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja kompozitnog parametra praćenja. Stope događaja su prikazane kao broj ispitanika sa događajem na 100 pacijent-godina praćenja. Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, ovde prikazana kao komponenta primarnog parametra praćenja, je takođe testirana kao sekundarni parametar praćenja uz formalnu kontrolu greške tipa 1.

Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju ukupnog broja događaja srčane insuficijencije (definisanih kao prva i ponovljena hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije) i smrti zbog kardiovaskularnog uzroka; bilo je 815 događaja u dapagliflozin grupi u odnosu na 1057 događaja u placebo grupi (Rate ratio 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p = 0,0003).

Terapijska korist dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja uočena je u podgrupama pacijenata sa LVEF ≤ 49%, 50–59% i ≥ 60%. Efekti su takođe bili konzistentni u drugim ključnim podgrupama kategorisanim prema npr. starosti, polu, NYHA klasi, nivou N-terminalnog pro- B tipa natriuretskog peptida (NT-proBNP), subakutnom statusu i statusu dijabetes melitusa tip 2.

Ishodi prema prijavama pacijenata – simptomi srčane insuficijencije

Lečenje dapagliflozinom je dovelo do statistički značajne koristi u odnosu na placebo kod simptoma srčane insuficijencije, što je mereno promenom vrednosti KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p = 0,0086). Rezultatima su doprineli i učestalost simptoma i opterećenje simptomima.

U analizama pacijenata sa odgovorom, udeo pacijenata koji su imali umereno (≥ 5 poena) ili veliko (≥14 poena) pogoršanje KCCQ-TSS u 8. mesecu u odnosu na početne vrednosti je bio manji u grupi koja je primala dapagliflozin; 24,1% pacijenata na dapagliflozinu u odnosu na 29,1% pacijenata na placebu imalo je umereno pogoršanje (Odds Ratio 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]), a 13,5% pacijenata na dapagliflozinu u odnosu na 18,4% pacijenata na placebu je iskusilo veliko pogoršanje (Odds Ratio 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Udeo pacijenata sa malim do umerenim poboljšanjem (≥ 13 poena) ili velikim poboljšanjem (≥ 17 poena) nije se razlikovao između terapijskih grupa.

Srčana insuficijencija u DAPA-HF i DELIVER studijama

U objedinjenoj analizi DAPA-HF i DELIVER studija, HR za dapagliflozin u odnosu na placebo za kompozitni parametar praćenja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili hitne posete zbog srčane insuficijencije bio je 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Efekat lečenja je bio konzistentan u celom rasponu vrednosti LVEF, bez slabljenja efekta od strane

LVEF.

U prethodno definisanoj analizi objedinjenih podataka na nivou pojedinačnih ispitanika iz DAPA-HF i DELIVER studija, dapagliflozin je u poređenju sa placebom smanjio rizik od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p = 0,0115). Obe studije su doprinele efektu.

Hronična bolest bubrega

Ispitivanje u kojem je procenjivan efekat dapagliflozina na renalne ishode i kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease, DAPA-CKD) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje kontrolisano placebom sa pacijentima sa hroničnom bolešću bubrega (CKD), eGFR ≥ 25 do ≤ 75 mL/min/1,73 m² i albuminurijom (UACR ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g), sprovedeno radi utvrđivanja dejstava dapagliflozina u poređenju sa placebom, kada se on doda osnovnoj standardnoj terapiji medicinske nege, prema incidenci objedinjenog cilja: stalno smanjenje eGFR od ≥ 50%, terminalni stadijum bolesti bubrega (ESKD) (definisan kao stalna vrednost eGFR < 15 mL/min/1,73 m², hronična terapija dijalizom ili transplantacija bubrega) i smrt usled bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.

Od 4304 pacijenta, 2152 je bilo randomizovano da prima 10 mg dapagliflozina, a 2152 pacijent je primao placebo i praćeni su tokom medijane od 28,5 meseci. Lečenje se nastavljalo u slučaju da eGFR padne do nivoa ispod 25 mL/min/1,73 m² tokom ispitivanja i moglo je da se nastavi u slučajevima kada je bila potrebna dijaliza.

Srednja vrednost starosti ispitivane populacije bila je 61,8 godina i 66,9% je bilo muškog pola. Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR bila je 43,1 mL/min/1,73 m², a medijana UACR je bila 949,3 mg/g; 44,1% pacijenata je imalo eGFR 30 do < 45 mL/min/1,73 m², a 14,5% je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m². Dijabetes melitus tipa 2 je imalo 67,5% pacijenta. Pacijenti su primali standardnu terapiju medicinske nege; 97,0% pacijenata je lečeno inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-I) ili blokatorima receptora angiotenzina (ARB).

Studija je prekinuta ranije zbog efikasnosti, a na osnovu preporuke nezavisnog odbora za nadzor podataka. Dapagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji primarnog objedinjenog cilja: stalni pad vrednosti eGFR ≥ 50%, dostizanje terminalnog stadijuma bolesti bubrega, smrt usled bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka. Na osnovu Kaplan-Meier grafikona vremena do prve pojave primarnog objedinjenog cilja, početak terapijskog dejstva je bio evidentan u 4. mesecu i zadržao se do kraja ispitivanja (Slika 7).

Slika 7: Vreme do prve pojave primarnog objedinjenog cilja: stalni pad vrednosti eGFR ≥ 50%, dostizanje terminalnog stadijuma bolesti bubrega, smrt usled bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka

Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku perioda.

Sve četiri komponente ovog objedinjenog cilja pojedinačno su doprinele efektu terapije. Dapagliflozin je smanjio i incidencu objedinjenog cilja koji se sastojao od stalnog pada vrednosti eGFR od ≥ 50%, terminalnog stadijuma bolesti bubrega ili smrti usled renalnog uzroka i objedinjenog cilja smrti od kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Lečenje dapagliflozinom je poboljšalo ukupno preživljavanje kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega uz značajno smanjenje mortaliteta od svih uzroka (Slika 8).

Slika 8: Efekti terapije kod primarnih i sekundarnih objedinjenih ciljeva, njihovih pojedinačnih komponenti i mortalitet od svih uzroka

Broj prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja objedinjenog cilja.

Stope događaja su izražene kao broj ispitanika kod kojih se javio događaj na 100 pacijent-godina u periodu praćenja. Procene odnosa rizika nisu date za podgrupe sa manje od ukupno 15 događaja, posmatrano u obe grupe.

Terapijska korist dapagliflozina bila je dosledna kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, sa dijabetesom melitusom tipa 2 i bez njega. Dapagliflozin je smanjio primarni objedinjeni cilj koji se sastojao od stalnog smanjenja vrednosti eGFR od ≥ 50%, dostizanja terminalnog stadijuma bolesti bubrega i smrti od kardiovaskularnog ili renalnog uzroka uz HR od 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) kod pacijenata bez dijabetesa.

Terapijska prednost dapagliflozina u odnosu na placebo za primarni cilj bila je konzistentna u svim ključnim podgrupama, uključujući eGFR, starost, pol i region.

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tipa 2

U kliničkim ispitivanjima sa decom i adolescentima uzrasta 10–24 godine sa dijabetesom melitusom tipa 2, 39 pacijenata je bilo randomizovano da prima 10 mg dapagliflozina, a 33 je primalo placebo, kako dodatak metforminu, insulinu ili kombinaciji metformina i insulina. Prilikom randomizovanja 74% pacijenata je imalo < 18 godina. Prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo, od početnih vrednosti do 24. nedelje bila je -0,75% (95% CI -1,65; 0,15). U starosnoj grupi < 18 godina prilagođena srednja promena vrednosti HbA1c za dapagliflozin u odnosu na placebo bila je -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). U starosnoj grupi ≥ 18 godina, srednja promena u odnosu na početne vrednosti za HbA1c bila je -1,52% u grupi ispitanika lečenih dapagliflozinom

(n = 9) i 0,17% u grupi koja je primala placebo (n = 6). Efikasnost i bezbednost su bile slične onima koje su primećene u odrasloj populaciji lečenoj dapagliflozinom. Bezbednost i tolerancija na lek su dodatno potvrđene u produžetku studije u kojem je ispitivana bezbednost u trajanju od 28 nedelje.

Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata istraživanja sa referentnim lekovima koji sadrže dapagliflozin kod svih ispitanika pedijatrijske populacije za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca i za terapiju hronične bolesti bubrega (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C^max) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primene leka natašte. Geometrijska srednja vrednost C^max dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doza dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno iznosila je 158 ng/mL, a vrednost PIK^τ 628 ng/h/mL. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primene doze od 10 mg iznosi 78%. Primena leka uz obrok bogat mastima smanjila je vrednost C^max dapagliflozina do 50% i produžila T^max za približno 1 sat, ali nije dovela do promene PIK-a u poređenju sa vrednošću dobijenom natašte. Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga dapagliflozin može da se uzima bez obzira na obroke.

Distribucija

Oko 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Prosečni volumen distribucije dapagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 118 litara.

Biotransformacija

Dapagliflozin se u velikoj meri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O- glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose smanjenju koncentracije glukoze. Stvaranju dapagliflozin 3-O-glukuronida posreduje UGT1A9, enzim koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednje terminalno poluvreme eliminacije (t^1/2) dapagliflozina iz plazme iznosilo je 12,9 sati. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina nakon intravenske primene bio je 207 mL/min. Dapagliflozin i povezani metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% u obliku neizmenjenog dapagliflozina. Nakon primene doze od 50 mg [¹⁴C]-dapagliflozina utvrđeno je prisustvo 96% leka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je oko 15% doze izlučeno u obliku nepromenjenog leka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu od 0,1 mg do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije menjala s vremenom nakon ponovljenih dnevnih

doza primenjivanih tokom perioda od maksimalno 24 nedelje. Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju dinamičke ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju dinamičke ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj meri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetesom melitusom tipa 2 izlučivalo 85g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18g kod umerenog oštećenja funkcije bubrega, i 11g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Dejstvo umanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost je procenjena na modelu populacione farmakokinetike. U skladu sa prethodnim rezultatima, PIK predviđena modelom bila je veća kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, a nije bilo značajne razlike kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji imaju dijabetes melitus tipa 2 i onih koji ga nemaju.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B) srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je do 12% veća, a PIK do 36% veća nego kod odgovarajućih zdravih 29 od 31 kontrolnih ispitanika. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) srednja vrednost C^max dapagliflozina bila je 40% veća, a PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usled starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega usled starosnog doba. Nema dovoljno podataka da bi se doneli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glukozurija) kod dece sa dijabetesom melitusom tipa 2 starosti 10–17 godina bile su slične kao one koje su zabeležene kod odraslih pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2.

Pol

Procenjeno je da je srednja vrednost PIK^ss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bele, crne ili žute rase.

Telesna masa

Ustanovljeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem telesne mase. Shodno tome, izloženost leku kod pacijenata sa manjom telesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom telesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nisu smatrane klinički značajnim.