CARBOPLATIN ACCORD 10mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Karboplatin Accord je indikovan kod odraslih za lečenje:

1. Epitelijalnog karcinoma ovarijuma u uznapredovaloj fazi bolesti i to:

   • Kao prva linija terapije

   • Kao druga linija terapije, u slučajevima kada ni jedna druga terapija nije dala rezultate

2. Mikrocelularnog karcinoma pluća.

Doziranje

Preporučena doza karboplatina kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (npr. klirens kreatinina >60 ml/min), koji prethodno nisu primali terapiju, iznosi 400 mg/m² telesne površine, kao pojedinačna kratkotrajna IV doza primenjena infuzijom u trajanju od 15 do 60 minuta.

Alternativno, za određivanje doze može se koristiti dole navedena Kalvertova formula: Doza (mg) = ciljna vrednost AUC (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Napomena: primenom Kalvertove formule ukupna doza karboplatina se izražava u mg, ne u mg/m².

Terapiju ne treba ponavljati dok ne prođu 4 nedelje od prethodnog terapijskog ciklusa karboplatinom i/ili dok broj neutrofila ne dostigne najmanje 2000 ćelija/mm³, a broj trombocita najmanje 100 000 ćelija/mm³.

Smanjenje inicijalne doze za 20%-25% se preporučuje kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika kao što su prethodno lečenje mijelosupresije i loš status (ECOG-Zubrod 2-4 ili Karnofsky ispod 80).

Preporučuje se da se tokom primene prvog ciklusa karboplatina krvna slika kontroliše nedeljno a radi prilagođavanja doze i planiranja daljeg lečenja.

Igle ili intravenski setovi koji sadrže aluminijumske delove koji mogu doći u kontakt sa karboplatin injekcijom ne smeju se koristiti za pripremu ili primenu. Aluminijum reaguje sa karboplatin injekcijom uzrokujući stvaranje taloga i/ili gubitak potencije.

Bezbednosne mere za opasne materije moraju se poštovati prilikom pripreme i primene. Samo osoblje obučeno za bezbednu primenu hemioterapeutika treba da obavlja pripremu leka za primenu koristeći zaštitne rukavice, masku za lice i zaštitnu odeću.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata, kod kojih postoji smanjena funkcija bubrega, neophodno je prilagođavanje doze leka (videti Kalvertovu formulu), kao i česte kontrole hematoloških i parametara funkcije bubrega.

Pacijenti sa klirensom kreatinina ispod 60 ml/min imaju povećan rizik od razvoja teške mijelosupresije.

Učestalost teške leukopenije, neutropenije ili trombocitopenije održana je na oko 25% uz sledeće preporuke za doziranje:

Bazalni klirens kreatinina Početna doza (1. Dan)

41-59 ml/min 250 mg/m² I.V.

16-40 ml/min 200 mg/m² I.V.

Ne postoji dovoljno podataka o primeni karboplatin injekcije kod pacijenata sa kreatininom čija je vrednost 15 ml/min ili manje, da bi se mogla dati preporuka za lečenje takvih pacijenata.

Sve prethodno navedene preporuke za doziranje odnose se na početni tok lečenja. Naredne doze treba prilagoditi u skladu sa tolerancijom pacijenta i prihvatljivim nivoom mijelosupresije.

Kombinovana terapija

Optimalna primena karboplatina u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima zahteva prilagođavanje doze u zavisnosti od leka koji se istovremeno primenjuje i usvojenog protokola lečenja.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 65 godina, prilagođavanje doze karboplatina je potrebno tokom prvog i sledećih terapijskih ciklusa, u zavisnosti od opšteg stanja pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost karboplatina kod dece i adolescenata još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Podaci o primeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.

Način primene

Lek Karboplatin Accord je namenjen samo za intravensku primenu. Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Karboplatin je kontraindikovan kod pacijenata:

• sa povećanom osetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• sa teškom mijelosupresijom;

• sa već postojećim teškim oštećenjima funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) osim ukoliko prema proceni lekara i pacijenta, mogući benefiti od lečenja prevazilaze rizike;

• sa tumorima koji krvare;

• istovremena primena sa vakcinom protiv žute groznice (videti odeljak 4.5);

• pacijenti sa istorijom bolesti, teške alergijske reakcije na druga jedinjenja koja sadrže platinu. Prilagođavanje doze može dozvoliti upotrebu u prisustvu blagog oštećenja (videti odeljak 4.2).

Karboplatin se sme primenjivati isključivo pod nadzom stručnog osoblja sa iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova. Za zbrinjavanja nastanka mogućih komplikacija mora biti dostupna dijagnostička i terapijska oprema tokom sprovođenja terapije.

Redovno se mora sprovoditi analiza periferne krvi, kao i testovi funkcije bubrega i jetre. Krvnu sliku treba najpre proveriti pre započinjanja terapije a zatim u nedeljnim intervalima. Primena leka se mora prekinuti ukoliko se uoči abnormalna supresija koštane srži ili poremećena funkcija bubrega ili jetre.

Generalno, primena karboplatina ne sme se ponavljati češće od svake 4 nedelje, kako bi se u tom periodu omogućio oporavak krvne slike do zadovoljavajućih vrednosti u odnosu na najmanje zabeležene vrednosti.

Kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji ovim lekom ili cisplatinom, lošeg su opšteg stanja, starije su životne dobi i imaju veću verovatnoću od razvoja toksičnosti kao i težine trajanja iste. Parametre funkcije bubrega treba redovno procenjivati pre započinjanja terapije kao i tokom i nakon terapije karboplatinom.

Hematološka toksičnost

Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija su dozno-zavisne i ograničavaju primenu i doziranje leka. Perifernu krvnu sliku treba često pratiti u toku primene karboplatina. Na ovaj način će se pratiti toksičnost i oporavak hematoloških parametara, kao i prilagođavanje doze. Najmanja vrednost se prosečno javlja 21. dana kod pacijenata na monoterapiji karboplatinom i 15.dana kod pacijenata koji primaju karboplatin u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Po pravilu, pojedinačne, intermitentne cikluse karboplatina ne treba ponavljati dok se ne normalizuje broj leukocita, neutrofila i trombocita. Najmanji broj trombocita se obično primećuju između 14. i 21. dana od primene inicijalne terapije.

Veće smanjenje se vidi kod pacijenata koji su prethodno primili ekstenzivnu mijelosupresivnu hemoterapiju. Najmanji broj belih krvnih ćelija se javljaju uglavnom između 14. i 28. dana od primene inicijalne terapije. Ukoliko vrednost belih krvnih čelija bude manja od 2000 ćelija/mm³ ili trombocita manja od 100 000 ćelija / mm³, treba razmotriti odlaganje terapije karboplatinom do oporavka koštane srži. Ovaj oporavak obično traje 5 do 6 nedelja. Transfuzije mogu biti neophodne i preporučuje se smanjenje doze leka za naredni terapijski ciklus.

Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju visok rizik od infektivnih komplikacija, uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.8). Ukoliko dođe do bilo kog od ovih događaja, treba prekinuti terapiju karboplatinom i razmotriti prilagođavanje doze ili prekid terapije.

Mijelosupresija usled primene karboplatina blisko je povezana sa bubrežnim klirensom leka. Zbog toga kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili kod onih koji istovremeno primaju druge nefrotoksične lekove, mijelosupresija (posebno trombocitopenija) može biti težeg stepena i može trajati duže. Početne doze karboplatina kod ovih pacijenata treba na odgovarajući način smanjiti (videti odeljak 4.2) a dejstvo leka pratiti redovnim kontrolama krvne slike između ciklusa.

Mijelosupresivni efekti mogu biti aditivni kod onih pacijenata koji primaju konkomitantnu hemioterapiju. Tokom i nakon terapije treba pratiti krvnu sliku (uključujući trombocite, bele krvne ćelije i hemoglobin). Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim lekovima može zahtevati modifikovanje doze / vremena primene, da bi se minimizirao aditivni efekat.

Anemija je česta i kumulativna i retko zahteva primenu transfuzije.

Prijavljena je hemolitička anemija sa prisustvom seroloških antitela indukovanih lekom kod pacijenata lečenih karbiplatinom. Ovaj događaj može imati smrtni ishod.

Neoplazme- beningne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Akutna promijelocitna leukemija i mijelodisplastični sindrom (MDS)/akutna mijeloidna leukemija (ALM) prijavljeni su i godinama nakon primene terapije karboplatina i druge antineoplastične terapije.

Hemolitičko-uremijski sindrom (engl. Haemolytical Uraemic Syndrome - HUS)

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjeno dejstvo koje može ugroziti život. Primenu karboplatina treba prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što je nagli pad vrednosti hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje koncentracije bilirubina, u serumu kao i koncentracije kreatinina, uree, ili nivoa LDH u krvi. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i nakon prekida terapije i može zahtevati dijalizu.

Alergijske reakcije

Kao i kod drugih lekova koji sadrže platinu, alergijske reakcije najčešće se javljaju tokom primene leka i zahtevaju prestanak primene leka. Pacijente treba pažljivo pratiti i u takvim slučajevima takođe treba započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju (uključujući antihistaminike, adrenalin i/ili glukokortikoide). Ukrštene reakcije, ponekad mogu biti sa smrtnim ishodom, zabeležene su tokom primene svih lekova koji sadrže platinu (videti odeljke 4.3. i 4.8.).

Bilo je izveštaja o reakcijama preosetljivosti koje su progredirale do Kunisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, videti odeljak 4.8).

Renalna toksičnost

Pogoršanje funkcije bubrega može se javiti tokom primene terapije karboplatina. Učestalost i stepen nefrotoksičnosti mogu se povećati kod pacijenata koji već imaju oštećenu funkciju bubrega pre započinjanja terapije karboplatinom. Nije dokazano da li odgovarajući program hidratacije može povećati ovakvo dejstvo, ali je svakako potrebno smanjenje doze ili prekid primene terapije u prisustvu teških promena u testovima funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega je verovatnije kod pacijenata koji su prethodno imali nefrotoksičnost kao posledicu primene terapije cisplatinom.

Venookluzivna bolest jetre

Prijavljeni su slučajevi venookluzivne bolesti jetre (sinusoidni obstrukcioni sindrom), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma abnormalne funkcije jetre ili portalne hipertenzije koje obično nisu posledica metastaze u jetri.

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome -TLS)

U post-marketingškom periodu prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora (TLS) kod pacijenata koji su karboplatin primali kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Pacijenti sa visokim rizikom od TLS, kao što su pacijenti sa visokim stepenom proliferacije, velikom tumorskom proliferacijom i povećanom osetljivošću na citotoksične lekove treba pažljivo pratiti i preduzeti adekvatne mere predostrožnosti.

Neurotoksičnost

Iako su znaci periferne neurološke toksičnosti, generalno, česti i blagi, ograničeni na paresteziju i smanjenje koštano-tetivnih refleksa, njihova učestalost je povećana kod pacijenta starijih od 65 godina i/ili kod pacijenta koju su prethodno bili lečeni cisplatinom. Praćenje pacijenta i neurološke preglede treba redovno sprovoditi.

Poremećaji vida, uključujući i gubitak vida, zabeleženi su kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega posle primene karboplatina u dozama većim od preporučenih. Nakon prestanka primene velikih doza karboplatina unutar nekoliko nedelja, vid se gotovo u potpunosti ili potpuno vraća u normalu.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome RPLS)

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) kod pacijenata koji su primali karboplatin u kombinovanoj hemioterapiji. RPLS je retko neurološko stanje koje se brzo razvija i reverzibilno je nakon prestanka lečenja, a može uključivati epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, stanje konfuzije, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS-a se postavlja na osnovu pozitivnih nalaza snimaka mozga, po mogućnosti magnetnom rezonancom (engl.

Magnetic Resonance Imaging – MRI).

Primena kod starijih pacijenata

U studijama koje su uključile kombinovanu terapiju karboplatinom i ciklofosfamidom, kod starijih pacijenata koji su primali karboplatin bila je veća verovatnoća za nastanak teške trombocitopenije, u poređenju sa mlađim pacijentima. Pošto je bubrežna funkcija kod starih često smanjena, to treba uzeti u obzir kod određivanja doze.

Funkcije sluha

Tokom terapije karboplatinom prijavljena su oštećenja sluha. Ototoksičnost može da bude izraženija kod dece i veća je verovatnoća da će se javiti kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji cisplatinom. Treba razmotriti audiograme.

Slučajevi vremenski odloženog gubitka sluha su bili prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata. Kod ove populacije se preporučuje dugotrajno audiometrijsko praćenje.

Ostalo

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod imunokompromitovanih pacijenata zbog primene hemioterapije uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili infekcija sa smrtnim ishodom. Vakcinacija živim vakcinama mora se izbegavati kod pacijenata koji primaju karboplatin. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primenjivati, međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen.

Oprema koja sadrži aluminijum ne sme se koristiti tokom pripreme i primene karboplatina (videti odeljak 4.5).

Karcinogeni potencijal karboplatina nije ispitivan, ali su prijavljena karcinogena svojstva jedinjenja sa sličnim mehanizmom delovanja i mutagenošću.

Karboplatin može u interakciji sa aluminiumom da formira crni talog. Igle, siringe, kateteri ili setovi za intravensku primenu leka, koji sadrže čestice aluminijuma mogu da dođu u kontakt sa karboplatinom, zato se ne smeju koristiti za pripremu i primenu ovog leka.

Zbog povećanog rizika od nastanka tromba zbog tumora, primena antikoagulanasa je česta. Velike intraindividualne razlike u pogledu koagulacije krvi u toku bolesti i moguće interakcije između oralnih

antikoagulanasa i antikancerskih lekova, zahtevaju, ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima, povećanu frekvencu praćenja INR vrednosti.

Istovremena primena je kontraindikovana

• Vakcinacija protiv žute groznice: rizik od pojave smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak 4.3.).

  Istovremena primena se ne preporučuje

• Žive atenuisane vakcine (izuzev žute groznice): rizik od sistemske bolesti sa mogućim smrtnim ishodom. Rizik je povećan kod imunusuprimiranih osoba zbog prirode bolesti. Primenjivati inaktivisane vakcine, ukoliko postoje (poliomijelitis).

• Fenitoin, fosfenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene intestinalne resorpcije fenitoina usled primene citotoksičnog leka ili povećan rizik od toksičnosti, ili gubitak efikasnosti citotoksičnog leka zbog povećanog hepatičnog metabolizma izazvanog fenitoinom.

  Istovremenu primenu treba razmotriti

• Ciklosporin (i ekstrapolacijom takrolimus i sirolimus): izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

• Istovremena terapija sa nefrotoksičnim ili ototoksičnim lekovima kao što su aminoglikozidi, vankomicin, kapreomicin i diuretici se ne preporučuje, jer to može dovesti do povećanja ili pogoršanja toksičnosti posebno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, jer karboplatin izaziva promene bubrežnog klirensa.

• Diuretici Henleove petlje: Istovremenoj upotrebi karboplatina sa diuretikom Henleove petlje treba pristupiti sa oprezom zbog kumulativne nefrotoksičnosti i ototoksičnosti.

Kombinovana terapija sa drugim mijelosupresivnim lekovima može zahtevati promenu doze ili vremena primene, kako bi se kumulativno mijelosupresivno dejstvo svelo na najmanju moguću meru.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da ne ostaju trudne tokom primene terapije karboplatinom i da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije, kao i najmanje 6 meseci nakon primljene poslednje doze karboplatina.

Muškarcima u godinama polne zrelosti koji su na terapiji karboplatinom preporučuje se da koriste efikasne mere kontracepcije i da ne planiraju potomstva tokom terapije, kao i najmanje 3 meseca nakon primljene poslednje doze karboplatina.

Trudnoća

Kontrolisane studije kod trudnih žena nisu sprovedene.

Postoje sumnje da karboplatin izaziva ozbiljne kognitivne deformitete kada se primenjuje kod trudnih žena (videti odeljak 5.3).

I muškarci i žene treba da budu obavešteni o potencijalnom riziku od neželjenih dejstava na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Karboplatin ne treba primenjivati kod žena tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje karboplatinom.

Dojenje

Karboplatin i njegovi aktivni metaboliti su identifikovani u majčinom mleku dojilja koje su primale terapiju. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojenih beba, dojenje treba prekinuti tokom lečenja i mesec dana nakon poslednje primljene doze, ili treba prekinuti terapiju, uzimajući u obzir značaj leka za majku.

Plodnost

Terapija karboplatin može uticati na plodnost muškaraca i žena. I muškarci i žene treba da potraže savet o krioprezervaciji polnih ćelija pre započinjanja terapije karboplatinom.

Supresija polnih žlezda, koja dovodi do amenoreje ili azoospermije, može se javiti kod pacijenata koji primaju antineoplastičku terapiju, a pacijente koji primaju karboplatin treba upozoriti na ovu mogućnost. Izgleda da su ovi efekti povezani sa dozom i trajanjem terapije i mogu biti nepovratni. Predviđanje stepena funkcionalnog oštećenja testisa ili ovarijuma je komplikovano zbog česte upotrebe kombinacija više antineoplastičkih lekova, što otežava procenu dejstva pojedinačnih lekova.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, karboplatin može izazvati mučninu, povraćanje, poremećaje vida i ototoksičnost. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na uticaj ovih neželjenih dejstava na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama.

Učestalost prijavljenih neželjenih dejstava je zasnovana na kumulativnim podacima od 1893 pacijenta koji su primali karboplatin kao monoterapiju i postmarketinškom iskustvu. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji, korišćenjem sledećih kategorija učestalosti:

• Veoma često (≥ 1/10)

• Često (≥ 1/100 do < 1/10)

• Povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100)

• Retko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000)

• Veoma retko (< 1/10,000)

• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

* Smrtni ishod u <1%, kardiovaskularni događaji sa smrtnim ishodom u <1% uključujući kombinaciju srčane insuficijencije, embolije i cerebrovaskularnog događaja.

**Uključujući događaje sa smrtnim ishodom ᵃVideti odeljak 4.4

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Mijelosupresija je toksična reakcija koja ograničava povećanje doze karboplatina. Kod pacijenata sa normalnim početnim vrednostima, trombocitopenija sa brojem trombocita manjim od 50000/mm³ se javlja kod 25% pacijenata, neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1000/mm³ kod 18% pacijenata i leukopenija sa brojem belih krvnih zrnaca manjim od 2000/mm³ kod 14% pacijenata. Najmanja vrednost se obično javlja 21. dana. Mijelosupresija se može pogoršati kombinacijom karboplatina sa drugim mijelosupresivnim lekovima ili vrstama terapijama.

Mijelotoksičnost je mnogo teža kod prethodno lečenih pacijenata, posebno kod pacijenata prethodno lečenih cisplatinom i pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega. Kod pacijenta koji su lošeg opšteg stanja, takođe je dolazilo do izražene leukopenije i trombocitopenije. Ova dejstva, iako obično reverzibilna, dovodila su do infekcija i hemoragijskih komplikacija kod 4%, odnosno 5% pacijenata koji su primali karboplatin. Ove komplikacije dovele su do smrtnog ishoda kod manje od 1% pacijenata. Anemija sa vrednostima hemoglobina manjim od 8 g/dl, zapažena je kod 15% pacijenata sa normalnim početnim vrednostima. Učestalost anemije raste sa povećanjem izloženosti karboplatinu.

Mijelosupresija može biti ozbiljnija i produžena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega produženom prethodnom terapijom, lošim perfomansama i kod starijih od 65 godina.

Kod maksimalno tolerisanih doza karboplatina koji se primenjuje kao pojedinačna terapija, trombocitopenija, sa brojem trombocita manjim od 50 x 10⁹ /l, se javljala približno kod trećine pacijenata. Najmanja vrednost se obično javljala između 14. i 21. dana, sa oporavkom u roku od 35 dana od započinjanja terapije.

Leukopenija se takođe javila kod približno 20% pacijenata, ali oporavak od nadir dana (14-28 dana) može biti sporiji i najčešće se javlja u roku od 42 dana od započinjanja terapije. Neutropenija sa brojem granulocita manjim od 1 x 10⁹/l se javlja približno kod petine pacijenata. Vrednosti hemoglobina manja od 9,5 mg/ 100 ml su primećene u 48% pacijenata sa normalnim početnim vrednostima.

Benigne neoplazme, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Prijavljeni su sekundarni akutni maligni tumori nakon kombinovane citostatske terapije koja uključuje karboplatin.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retko se javljala fibroza pluća koja se manifestuje stezanjem u grudima i dispnejom. Ovo treba razmotriti ukoliko se isključi stanje plućne preosetljivosti (videti podnaslov ,,Opšti poremećaji’’ u nastavku teksta).

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje se javlja kod 65% pacijenata, od kojih je kod jedne trećine u teškom obliku. Mučnina se javlja kod dodatnih 15% pacijenata. Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji (posebno pacijenti prethodno lečeni cisplatinom) skloniji su povraćanju. Mučnina i povraćanje se javljaju 6 do 12 sati nakon uzimanja karboplatina i obično prestaju tokom 24 sata, generalno, dobro reaguju na antiemetike ili se mogu sprečiti primenom antiemetika. Veća verovatnoća pojave povraćanja je kada se karboplatin primenjuje u kombinaciji sa drugim emetogenim supstancama. Ostale gastrointestinalne tegobe su bol kod 8% pacijenata, dijareja i konstipacija kod 6% pacijenata. Grčevi su takođe zabeleženi.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i smanjenje osteotetivnih refleksa) javljalo se kod 4% pacijenata koji su primali karboplatin. Kod pacijenata starijih od 65 godina i pacijenata prethodno lečenih cisplatinom, kao i onih koji su u dužem periodu primali karboplatin, postoji povećan rizik. Klinički značajni senzorni poremećaji (npr. poremećaji vida i promene čula ukusa) javljali su se kod 1% pacijenata. Ukupna učestalost neuroloških neželjenih dejstava je izgleda povećana kod pacijenata koji su primali karboplatin u kombinovanoj terapiji. Ovaj nalaz, takođe, može biti povezan sa dužom, kumulativnom izloženošću leku.

Parastezije prisutne pre lečenja, naročito ukoliko su posledica primene terapije cisplatina, mogu da se zadrže ili pogoršaju tokom primene terapije karboplatinom (videti odeljak 4.4).

Poremećaji oka

Poremećaji vida, uključujući gubitak vida, obično su posledica primene velikih doza leka kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Poremećaji uha i labirinta

Veoma često: Subkliničko smanjenje oštrine sluha sa poremećajima u visokim frekvencijama (4000-8000Hz) utvrđeni su tokom audiometrijskih ispitivanja sa učestalošću od 15%. Prijavljivani su i veoma retki slučajevi hipoakuzije.

Često: Tinitus je takođe često prijavljen. Gubitak sluha kao rezultat primene terapije cisplatinom može dovesti do trajnih ili pogoršanja postojećih simptoma.

Pri dozama koje su veće od preporučenih klinički značajan gubitak sluha javljao se kod pedijatrijskih pacijenata lečenih karboplatinom, kao što je slučaj i sa drugim ototoksičnim lekovima.

Hepatobilijarni poremećaji

Promena funkcije jetre zabeležena je kod pacijenata sa normalnim početnim vrednostima, uključujući povećanje vrednosti ukupnog bilirubina kod 5%, SGOT kod 15% i alkalne fosfataze kod 24% pacijenta. Ove promene su, generalno, bile blage i reverzibilne kod približno polovine od ukupnog broja pacijenata. Kod malobrojnih pacijenata koji su primili veoma velike doze karboplatina i autolognu transplantaciju koštane srži, došlo je do teškog poremećaja funkcionalnih testova jetre. Slučajevi akutne, fulminantne nekroze ćelija jetre javljali su se posle primene velikih doza karboplatina.

Veoma često: Dolazi do povećanja koncentracije alkalne fosfataze češće nego SGOT, SGPT ili ukupnog bilirubina, a većina ovih abnormalnosti nestaju spontano tokom lečenja.

Retko: teško oštećenje jetre (uključujući akutnu nekrozu jetre) se dešava kada se primenjuju veće doze leka od preporučenih.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Kada se primeni u uobičajenoj dozi, nastanak poremećaja renalne funkcije je povremen, uprkos činjenici da je karboplatin primenjivan bez hidratacije velikim volumenom tečnosti i/ili forsirane diureze. Povećanje vrednosti kreatinina u serumu javlja se kod 6% pacijenata, uree kod 14% i mokraćne kiseline kod 5% pacijenata. Ove promene su obično blage i reverzibilne kod približno polovine pacijenata. Dokazano je da je klirens kreatinina najosetljiviji pokazatelj bubrežne funkcije kod pacijenata na terapiji karboplatinom. Kod 27% pacijenta sa početnom vrednošću od 60 ml/min ili većom, zapaženo je smanjenje klirensa kreatinina tokom primene karboplatina.

Mogućnost oštećenja funkcije bubrega je verovatnija kod pacijenata kod kojih se prethodno ispoljio nefrotoksični efekat usled primene terapije cisplatinom.

Veoma često

Toksičnost bubrega obično nije dozno limitirana kod pacijenata koji primaju karboplatin, niti zahtevaju preventivne mere kao što su rehidratacija tečnošću i forsiranom diurezom.

Često: može da se javi pogoršanje bubrežne funkcije, koje se ogleda u smanjenju klirensa kreatinina manjem od 60 ml/min.

Imunski poremećaji

Anafilaktičke reakcije, ponekad sa smrtnim ishodom, mogu se najčešće javiti tokom par minuta posle primene injekcije leka: edem lica, dispneja, tahikardija, smanjenje arterijskog krvnog pritiska, urtikarija, anafilaktički šok, bronhospazam.

Takođe je prijavljena pojava groznice-povišena telesna temperatura, bez očiglednog uzroka.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Primećeni su eritematozni osip, groznica- povišena telesna temperatura i pruritis. To su bile reakcije slične onima koje su viđene nakon primene terapije cisplatinom, ali u nekoliko slučajeva nije bila prisutna unakrsna reaktivnost.

Ispitivanja

Smanjene koncentracije natrijuma, kalijuma, kalcijuma i magnezijuma u serumu javljaju se kod 29%, 20%, 22% , odnosno 29% pacijenata. Uglavnom su zabeleženi slučajevi rane hiponatremije. Smanjene vrednosti elektrolita su male i većinom su bez kliničkih simptoma.

Srčani poremećaji

Zabeleženi su izolovani kardiovaskularni događaji (srčana slabost, embolije) i izolovani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Prijavljene su reakcije na mestu primene leka (pečenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza povezana sa ekstravazacijom).

Povremeno se primećuje groznica-povišena telesna temperatura, drhtavica i mukozitis. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranja se nisu desila tokom kliničkih ispitivanja.

Simptomi:

Simptomi mogu uključivati mijelosupresiju, oštećenje funkcije bubrega, jetre i auditorne funkcije.

Izveštaji o dozama do 1600 mg/m² ukazuju na to da se pacijenti osećaju izuzetno loše sa dijarejom i alopecijom u razvoju. Primena većih doza karboplatina od preporučenih povezana je sa gubitkom vida (videti odeljak 4.4).

Terapija predoziranja

Ne postoji poznati antidot za predoziranje karboplatinom.

Međutim, ukoliko je potrebno, pacijentu će možda biti potrebna supurativna terapija u vezi sa mijelosupresijom, poremećajem funkcije bubrega, jetre i sluha.