Coaramlessa 10mg+2.5mg+10mg tableta

Lek Coaramlessa je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan kombinacijom perindoprila/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna film tableta leka Coaramlessa dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre doručka.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Coaramlessa u dozama 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Coaramlessa je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Coaramlessa treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Starije osobe (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Coaramlessa u skladu sa njihovom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Coaramlessa kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene Oralna upotreba.

• Pacijenati na dijalizi;

• Pacijenati sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;

• Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);

• Umerena insuficijencija bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Coaramlessa koje sadrže kombinaciju perindopril/indapamid u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno lek Coaramlessa

  10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg);

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

• Hereditarni/idiopatski angioedem (videti odeljak 4.4);

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Hepatička encefalopatija;

• Teška insuficijencija jetre;

• Hipokalemija;

• Teška hipotenzija;

• Šok, uključujući i kardiogeni šok;

• Opstrukcija izlaznog trakta leve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);

• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;

• Istovremena primena leka Coaramlessa sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom. Terapija lekom Coaramlessa se ne sme započeti ranije od 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5);

• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Coaramlessa kao fiksnu kombinaciju.

Litijum

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindopril/indapamid obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena soli koji sadrže kalijum se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba koristiti sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku terapije. U ovim slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i treba uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se osigurao potpuni oporavak od simptoma pre otpuštanja pacijenta. U ovim slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor epinefrina 1: 1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod pripadnika crne rase koja prima ACE inhibitore češća u odnosu na populaciju koja nije crne rase.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko primaju ACE inhibitore (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u abdomenu (sa mučninom i povraćanjem ili bez njih); ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem respiratorne funkcije ili bez njega) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata sa alergijama, i izbegavati kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenom obustavom ACE inhibitora najmanje 24 sata pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata koji zahtevaju i ACE inhibitore i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^®) uz istovremenu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata, treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima

koji imaju utvrđen bezbednosni profil za korišćenje u trudnoći. Terapija ACE inhibitorima se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Hepatična encefalopatija

Kod oštećene funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu uzrokovati, posebno u slučaju elektolitnog disbalansa, hepatičnu encefalopatiju, koja može progredirati u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, potrebno je odmah prekinuti primenu diuretika.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, preporučuje se da se zaštitite izloženi delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Mere opreza pri upotrebi

Funkcija bubrega

• U slučajevima teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.

• Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Coaramlessa koji sadrži kombinaciju perindopril/indapamid u dozama od 10 mg/2,5 mg (odnosno Coaramlessa 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

• Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu insuficijenciju bubrega, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

  Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Oštećenje bubrega je uglavnom prijavljeno kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije.

  Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemom i ascitesom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve primene i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka. U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti sa manjim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle). Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina u plazmi treba da bude prilagođene tako da se uzme u obzir životna dob, telesna masa i pol pacijenta.

  Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije izaziva smanjenje glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova

  prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

  Pacijenti koji boluju od insuficijencije bubrega mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.

• Dejstvo leka Coaramlessa nije testirano kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega. Kod oštećenja funkcije bubrega, doze leka Coaramlessa treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

  Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga, treba sprovesti sistematsko testiranje na kliničke znake gubitka vode i elektrolita, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi.

  Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora.

  Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak terapije. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.

• Smanjenje koncentracija natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

  Koncentracije kalijuma

• Kombinacija indapamida sa perindoprilom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracija kalijuma u plazmi.

• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočena je povećana koncentracija kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju zato što oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituenata soli koji sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore, a treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih lekova neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

• Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom povezani sa teškom hipokalemijom. Rizik smanjenja koncentracija kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenti sa cirozom praćenom

edemom i ascitesom, kao i kod pacijenta sa koronarnom bolešću i kod pacijenta sa insuficijencijom srca. U ovim slučajevima, hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma. Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni. Hipokalemija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno pojavu torsade de pointes, što može imati smrtni ishod. U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti u prvoj nedelji nakon početka terapije. Ako je utvrđena mala koncentracija kalijuma, neophodno je korigovati. Hipokalemija povezana sa malom koncentracijom magnezijuma u serumu može biti rezistentna na terapiju, osim, ako se ne koriguje magnezijum u serumu.

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Dokazano je da tiazidi i tiazidima slični diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može rezultirati hipomagnezemijom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Koncentracija kalcijuma

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili kod pacijenata kod kojih hirurška intervencija nije moguća.

Ako je lek Coaramlessa propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima sa malom dozom, dok bi funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se terapija prekine.

Kašalj

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima prijavljeni su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave plućnog edema je bila veća u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo prekidati terapiju beta-blokatorima: samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/Hipertofična kardiomiopatija

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanje koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Praćenje koncentracije glukoze u krvi je značajno za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma mala.

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego onih koji nisu crne rase, verovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod populacije crne rase sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija/Anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik primenjuje lek sa hipotenzivnim potencijalom.

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje funkcije jetre

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičnu nekrozu, a (ponekad) i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije razjašnjen. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do izraženog povećanja enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti odgovarajuće medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin zato kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljivo praćenje.

Dejstvo leka Coaramlessa kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Coaramlessa je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba davati uz oprez.

Mokraćna kiselina

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Starije osobe

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata, dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Horoidalna efuzija, akutna miopatija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratičnu reakciju koja može dovesti do horoidalne efuzije uz oštećenje vidnog polja, prolazne miopatije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedelja od početka uzimanja leka. Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti lečenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili hirurškim zahvatom. Faktori rizika za

razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti anamnestički podataci o alergijama na sulfonamide ili peniciline.

Sportisti

Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dovesti do pozitivne reakcije kod testiranja na doping testu.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primena sakubitrila/valsartana se može započeti tek 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila.

Ako se lečenje sakubitrilom/valsartanom prekida, lečenje perindoprilom mora se započeti tek 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Iako kalijum u serumu obično ostaje u referentnim vrednostima, kod nekih pacijenata lečenih lekom Coaramlessa može se pojaviti hiperkalemija. Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparin, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik za nastanak hiperkalemije. Shodno tome, ne preporučuje se istovremena primena leka Coaramlessa sa gore navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primena, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

• antiaritmici klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);

• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);

• neki neuroleptici: fenotiazini (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), ostali neuroleptici (npr. pimozid);

• drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje: Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Coaramlessa je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Coaramlessa mora se doneti uzimajući u obzir korist od terapije za ženu.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).

Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće).

Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta. Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Primena leka Coaramlessa se ne preporučuje tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodpina na odojče nije poznato.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Coaramlessa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Perindopril i indapamid nemaju uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa padom krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent boluje od vrtoglavice, glavobolje, zamora, slabosti ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena.

Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje,

promene u ritmu pražnjenja creva), hipokalemija, pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, oticanje zglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Opis odabranih neželjenih reakcija:

Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala dozno-zavisno dejstvo indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: Kalijum u plazmi <3,2 mmol/L kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,23 mmol/L.

• Indapamid 2,5 mg: Kalijum u plazmi <3,2 mmol/L kod 10% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Posle 12 nedelja terapije, srednji pad kalijuma u plazmi je bio 0,41 mmol/L.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje podaci o predoziranju lekom Coaramlessa kod ljudi.

Kombinacija perindopril/indapamid

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemije). Mogu se javiti poremećaji elektrolita i vode (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka(ova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate na normalne vrednosti. Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može

primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustvo sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi je ograničeno.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala. Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom primene 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.