Tenofovir Emtricitabin SK 245mg+200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tenofovir 245mg+200mg
Terapija HIV-1 infekcije:
Lek Tenofovir Emtricitabin SK je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u terapiji kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom (videti odeljak 5.1).
Lek Tenofovir Emtricitabin SK je takođe indikovan za lečenje infekcije virusom HIV-1 kod adolescenata, koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Preekspoziciona profilaksa (PrEP):
Lek Tenofovir Emtricitabin SK je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednog seksualnog odnosa kao preekspoziciona profilaksa za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcija seksualnim putem kod odraslih i adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
Terapiju lekom Tenofovir Emtricitabin SK treba da započne lekar sa iskustvom u terapiji HIV infekcije. Doziranje
Terapija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.
Prevencija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.
Odvojene formulacije tenofovirdizoproksila i emtricitabina su dostupne za terapiju HIV-1 infekcije ako je potrebna obustava primene ili izmena doze jednog sastavnog dela leka Tenofovir Emtricitabin SK. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove.
Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Tenofovir Emtricitabin SK, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, lek treba uzeti što je pre moguće i nastaviti sa normalnim rasporedom doziranja. Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka u roku dužem od 12 sati, i uskoro bude vreme za sledeću dozu, preskočenu dozu ne treba uzimati i treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Ukoliko dođe do povraćanja u vremenskom intervalu od 1 sata od uzimanja leka Tenovofir Emtricitabin SK, pacijent bi trebalo da uzme još jednu dozu. Ukoliko dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka, nema potrebe za uzimanjem druge doze.
Posebne populacije
Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega: Tenofovir i emtricitabin se eliminišu izlučivanjem putem bubrega i izloženost tenofoviru i emtricitabinu se povećava kod osoba sa poremećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:
Lek Tenofovir Emtricitabin SK se sme koristiti samo kod osobe sa klirensom kreatinina (CrCl) <80 mL/min ako se smatra da je potencijalna korist veća od potencijalnih rizika. Videti Tabelu 1.
Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega
| Terapija HIV-1 infekcije | Preekspoziciona profilaksa | |
| Blago oštećenje | Ograničeni podaci iz kliničkih | Ograničeni podaci iz kliničkih |
| funkcije bubrega | istraživanja podržavaju doziranje | istraživanja podržavaju doziranje |
| (CrCl 50-80 mL/min) | jednom dnevno (videti odeljak 4.4). | jednom dnevno kod osoba bez HIV-1 |
| infekcije sa CrCl 60-80 mL/min. | ||
| Primena leka se ne preporučuje kod | ||
| osoba bez HIV-1 infekcije sa CrCl | ||
| <60 mL/min zato što nisu sprovedena | ||
| ispitivanja u ovoj populaciji (videti | ||
| odeljke 4.4 i 5.2). | ||
| Umereno oštećenje | Savetuje se primena leka na 48 sati na | Ne savetuje se primena leka u ovoj |
| funkcije bubrega | osnovu modelovanja podataka | populaciji. |
| (CrCl 30-49 mL/min) | farmakokinetike pojedinačnih doza za | |
| tenofovirdizoproksil i emtricitabin kod | ||
| ispitanika bez HIV-1 infekcije sa | ||
| različitim stepenima oštećenja bubrega | ||
| (videti odeljak 4.4). | ||
| Ozbiljno oštećenje | Ne savetuje se primena leka zato što se | Ne savetuje se primena leka u ovoj |
| funkcije bubrega | ne može postići odgovarajuće smanjenje | populaciji. |
| (CrCl <30mL/min) i | doze sa kombinovanom tabletom. | |
| pacijenti na | ||
| hemodijalizi |
Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:
Ne preporučuje se primena kod osoba mlađih od 18 godina koje imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2)
Pedijatrijska populacija:
Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene (videti odeljak 5.2).
Način primene
Za oralnu primenu. Poželjno je da se tablete leka Tenofovir Emtricitabin SK uzimaju sa hranom.
Tenofovir Emtricitabin SK film tablete se mogu rastvoriti u približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa; nakon rastvaranja tablete sadržaj čaše treba odmah popiti.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK kao preekspoziciona profilaksa kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.
Prenošenje HIV-a
Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od polno prenosivih bolesti, ne može se isključiti rezidualni rizik. Mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa se moraju preduzeti, u skladu sa nacionalnim smernicama.
Pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji nosi mutacije
Primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji nose mutaciju K65R, a koji su već bili na antiretrovirusnoj terapiji (videti odeljak 5.1).
Sveobuhvatna strategija prevencije HIV-1 infekcije
Lek Tenofovir Emtricitabin SK nije uvek efikasan u sprečavanju dobijanja HIV-1 infekcije. Vreme početka zaštite nakon započinjanja terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK nije poznato.
Lek Tenofovir Emtricitabin SK se sme primenjivati kao preekspoziciona profilaksa samo u sklopu sveobuhvatne strategije prevencije HIV-1 infekcije, koja uključuje i primenu drugih preventivnih mera za HIV-1 infekciju (npr. stalna i pravilna upotreba prezervativa, upućenost u HIV-1 status, redovno testiranje na druge polno prenosive infekcije).
Rizik od rezistencije kod pacijenata sa neotkrivenom HIV-1 infekcijom:
Lek Tenofovir Emtricitabin SK sme da se primenjuje samo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcije kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV-negativne (videti odeljak 4.3). Te osobe treba dovoljno često da ponovo potvrđuju HIV negativan status (npr. na svaka 3 meseca) pomoću kombinacije antigen-antitelo testa dok uzimaju lek Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.
Sam lek Tenofovir Emtricitabin SK ne predstavlja potpuni režim terapije za HIV-1 infekciju i kod osoba sa neotkrivenom HIV-1 infekcijom koje uzimaju samo ovaj lek su se pojavile mutacije povezane sa rezistencijom virusa HIV-a.
Ako su prisutni klinički simptomi koji odgovaraju akutnoj virusnoj infekciji, a sumnja se na nedavnu (< 1 mesec) izloženost HIV-1 virusu, treba odložiti primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK za najmanje mesec dana i ponovno proveriti HIV-1 status pre početka primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.
Važnost pridržavanja terapije:
Efektivnost leka Tenofovir Emtricitabin SK u smanjenju rizika od dobijanja HIV-1 infekcije tesno je povezana sa pridržavanjem terapije, kako je pokazano određivanjem koncentracije leka u krvi (videti odeljak 5.1). Osobe koje nisu zaražene HIV-1 virusom treba redovno savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog režima doziranja za lek Tenofovir Emtricitabin SK.
Pacijenti sa hepatitis B ili C infekcijom
Pacijenti sa HIV-1 infekcijom i sa hroničnim hepatitisom B ili C lečeni antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih neželjenih reakcija na nivou jetre. Lekari treba da se pridržavaju trenutno važećih smernica za lečenje HIV-1 infekcije kod pacijenata sa istovremenom hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV) infekcijom.
Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod pacijenata sa HBV ili HCV infekcijom nisu ustanovljene.
U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitati relevantne sažetke karakteristika leka za te lekove. Takođe pogledati informacije u daljem tekstu pod naslovom Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom.
Tenofovirdizoproksil je indikovan u terapiji HBV-a, dok su farmakodinamička ispitivanja pokazala da emtricitabin deluje protiv HBV-a, ali bezbednost i efikasnost leka Tenofovir Emtricitabin SK nisu posebno ustanovljeni kod pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom.
Prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK kod pacijenata sa HBV infekcijom može biti povezan sa ozbiljnom akutnom egzacerbacijom hepatitisa. Pacijente sa HBV infekcijom koji prestanu da uzimaju lek Tenofovir Emtricitabin SK treba pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu, najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ukoliko je potrebno, nastavak terapije hepatitisa B može biti opravdan. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije nije preporuljiv jer egzacerbacija hepatitisa nakon prekida može dovesti do dekompenzacije jetre.
Oboljenja jetre
Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK nisu utvrđene kod pacijenata sa postojećim značajnim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanja doze nisu potrebna kod ovih pacijenata. Farmakokinetika emtricitabina nije istraživana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljke 4.2 i 5.2).
HIV-1 pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili konačni prestanak terapije.
Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih
Uticaj na bubrege
Tenofovir i emtricitabin se primarno eliminišu putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećane vrednosti kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Preporučuje se da se vrednosti klirensa kreatinina izračunaju kod svih pacijenata pre početka terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK za lečenje HIV-1 infekcije ili za primenu u preekspozicionoj profilaksi.
Kod osoba bez faktora rizika za oboljenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i vrednosti fosfata u serumu) nakon dve do četiri nedelje primene, nakon tri meseca primene i nakon toga na svakih tri do šest meseci.
Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega potrebno je sprovoditi češće praćenje funkcije bubrega.
U daljem tekstu videti odeljak „Istovremena primena drugih lekova“. Kontrolisanje rada bubrega kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom
Ukoliko koncentracija fosfata u serumu ima vrednost <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je vrednost klirensa kreatinina smanjena na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima lek Tenofovir Emtricitabin SK, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje vrednosti glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK kod pacijenata sa smanjenjem vrednosti klirensa kreatinina na <50 mL/min ili smanjenjem vrednosti fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Takođe, treba razmotriti prekid terapije kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.
Bezbednost po bubrege sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK je proučavana u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i umanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min). Prilagođavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i klirensom kreatinina 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni klinički podaci pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neodgovarajućeg odgovora. Osim toga, malo kliničko ispitivanje, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su dobijali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zbog toga je neophodna pažljiva procena odnosa koristi i rizika kada se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <60 mL/min, a renalna funkcija se mora pažljivo pratiti. Pored toga, mora se pažljivo pratiti i klinički odgovor na terapiju kod pacijenata koji dobijaju lek Tenofovir Emtricitabin SK u produženim intervalima doziranja. Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, pošto se ne može postići odgovarajuće smanjenje doze sa kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Kontrola funkcije bubrega kod preekspozicione profilakse
Lek Tenofovir Emtricitabin SK nije proučavan kod osoba bez HIV-1 infekcije i klirensom kreatinina <60 mL/min i zbog toga se ne preporučuje kod ove populacije. Ako je vrednost fosfata u serumu <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na <60 mL/min kod bilo kog pojedinca koji dobija lek Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu, treba izvršiti ponovno procenjivanje funkcije bubrega, uključujući i određivanje vrednosti glukoze u krvi, kalijuma u krvi i koncentracije glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti i prekid primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na <60 mL/min ili sa smanjenom koncentracijom
fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene leka Tenofovir Emtricitabin SK treba razmotriti i u slučaju progresivnog pogoršanja funkcije bubrega bez drugog identifikovanog uzroka.
Uticaj na kosti
Abnormalnosti kostiju (koje ponekad doprinose nastanku fraktura) mogu biti posledica proksimalne renalne tubulopatije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju, treba tražiti odgovarajuću konsultaciju.
Lečenje HIV-1 infekcije
Tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 144 nedelje u kojem su upoređivani tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad gustine minerala u kostima ( engl. bone mineral density, BMD) kuka i kičme. Smanjenja BMD-a u kostima kičme i promene u vrednostima biomarkera kostiju u odnosu na početnu vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji. Smanjenja gustine minerala kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelje.
U drugim studijama (prospektivnim i ukrštenim) najviše izraženo smanjenje BMD-a uočeno je kod pacijenata koji primenjuju tenofovirdizoproksil u okviru terapijskog režima sa pojačanim inhibitorom proteaze. Drugi terapijski režimi bi trebalo da budu razmotreni kod pacijenata sa osteoporozom zbog visokog rizika od fraktura kostiju.
Preeekspoziciona profilaksa:
U kliničkim ispitivanjima osoba koje nisu zaražene virusom HIV-1, primećeno je malo smanjenje BMD-a. U ispitivanju koje je uključilo 498 muškaraca, srednja vrednost promene BMD-a u odnosu na početne vrednosti u 24. nedelji kretala se u opsegu od -0,4% do -1,0% na kuku, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su dobijalu profilaksu lekom Tenofovir Emtricitabin SK (n = 247) u odnosu na one koji su primali placebo (n = 251).
Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije
Postoje neizvesnosti povezane sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti tokom lečenja HIV-1 infekcije kod pedijatrijske populacije. Nema podataka o dugoročnim efektima leka Tenofovir Emtricitabin SK na bubrege i kosti kada se primenjuje za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji nisu inficirani virusom HIV-1 (videti odeljak 5.1). Uz to, ne može sa sigurnošću potvrditi reverzibilnost bubrežne toksičnosti nakon prekida terapije HIV-1 infekcije tenofovidizoproksilom ili nakon prekida uzimanja leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.
Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se procenio odnos koristi i rizika primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za lečenje HIV-1 infekcije ili za preekspozicionu profilaksu, te uspostavilo adekvatno praćenje tokom lečenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mera za svakog pojedinačnog pacijenta.
Kada se lek Tenofovir Emtricitabin SK koristi za preekspozicionu profilaksu, svaku osobu bi trebalo ponovno proceniti na svakom kontrolnom pregledu kako bi se potvrdilo da li i dalje imaju visok rizik od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na potencijalni uticaj dugoročne primene leka Tenofovir Emtricitabin SK na bubrege i kosti.
Uticaj na bubrege
U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivana su neželjena dejstva na bubrege koja odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji kod dece uzrasta 2 do <12 godina, sa HIV-1 infekcijom (videti odeljke 4.8 i 5.1).
Praćenje funkcije bubrega
Bubrežnu funkciju (vrednosti klirensa kreatinina i fosfata u serumu) bi trebalo proceniti pre početka lečenja HIV-1 infekcije ili preekspozicione profilakse lekom Emtricitabin Tenofovir SK i treba je proveravati tokom lečenja, isto kao i kod odraslih (videti u prethodnom delu teksta).
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko je potvrđeno da su vrednosti fosfata u serumu <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pacijenta pedijatrijske populacije koji je na terapiji lekom Tenofovir Emtricitabin SK, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući određivanje vrednosti glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja na bubrežne abnormalnosti ili se one potvrde, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK. Prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog uzročnika.
Istovremena terapija i rizik od bubrežne toksičnosti
Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti u daljem tekstu pod „Istovremena primena drugih lekova“).
Oštećenje funkcije bubrega
Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Lečenje lekom Tenofovir Emtricitabin SK ne treba započinjati kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba ga obustaviti ukoliko kod pedijatrijskog pacijenta tokom primene leka Tenofovir Emtricitabin SK dođe do oštećenja bubrežne funkcije.
Uticaj na kosti
Primena tenofovirdizoproksila može da dovede do smanjenja gustine minerala u kostima (BMD). Ovi efekti promene BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su trenutno nepoznati (videti odeljak 5.1).
Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju tokom primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.
Parametri telesne mase i metabolizma
Povećanje telesne mase kao i povećanje vrednosti lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz uticaja terapije, dok za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na uticaj bilo koje terapije. Za smernice o praćenju vrednosti lipida i glukoze u krvi konsultovati važeće terapijske vodiče za tretman HIV infekcije. Poremećaje u vrednostima lipida bi trebalo rešavati u skladu sa standardnom kliničkom praksom.
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Analozi nukleozida i nukleotida mogu u varijabilnom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najviše izraženo kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovi izveštaji su se pretežno odnosili na terapijske režime koji sadrže zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja su bila prijavljena su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povećanje vrednosti lipaza u krvi). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba razmotriti u slučaju bilo kog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a kod kojeg je prisutna ozbiljna klinička slika nepoznate etiologije, posebno neurološke prirode. Ovi nalazi ne utiču na važeće nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju radi prevencije vertikalne transmisije HIV infekcije.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.
U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest ili autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu desiti i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.
Oportunističke infekcije
Kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji dobijaju lek Tenofovir Emtricitabin SK ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu da nastave da se razvijaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije, te zbog toga moraju biti pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa bolestima povezanim sa HIV-om.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-1 infekcijom i/ili sa dugoročnom izloženošću CART terapiji. Pacijente treba savetovati da zatraže savet lekara ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.
Istovremena primena drugih lekova
Primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati ako se istovremeno primenjuje ili je nedavno primenjivan neki nefrotoksični lek (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i nefrotoksičnog leka, funkciju bubrega treba nedeljno pratiti.
Zabeleženi su slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon uvođenja visoke doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (lekova NSAIL grupe) kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom lečenih tenofovirdizoproksilom koji su imali faktore rizika za disfunkciju bubrega. Ako se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje istovremeno sa lekovima NSAIL grupe, treba na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.
Veći rizik od oštećenja bubrega bio je zabeležen kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji su dobijali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa ritonavirom ili inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom. Obavezno je pažljivo praćenje funkcije bubrega kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i faktorima rizika za bubrege, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze se mora pažljivo proceniti.
Lek Tenofovir Emtricitabin SK se ne sme istovremeno primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofovir-alafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Lek Tenofovir Emtricitabin SK se ne sme primenjivati istovremeno sa adefovir- dipivoksilom.
Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom
Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentraciju
tenofovira u plazmi, naročito kad se primenjuje zajedno s HIV režimom koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).
Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje zajedno sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem nije utvrđena. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi od istovremene primene, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze treba pratiti neželjene reakcije vezane za tenofovirdizoproksil.
Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina
Ne preporučuje se istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina (videti odeljak 4.5). Trostruka terapija nukleozidima
Postoje izveštaji o visokoj stopi virusološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata HIV-1 infekcijom kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno. Postoji velika strukturna sličnost između lamivudina i emtricitabina, kao i sličnost u farmakokinetici i farmakodinamici ova dva leka. Zbog ovoga se mogu javiti isti problemi ukoliko se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje sa trećim analogom nukleozida.
Stariji pacijenti
Uticaj leka Tenofovir Emtricitabin SK nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata je verovatnije postojanje smanjene bubrežne funkcije, stoga je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata lekom Tenofovir Emtricitabin SK.
Pomoćne supstance
Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži tenofovirdizoproksil i emtricitabin, pa sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primeni tih lekova mogu se javiti i sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina u stanju ravnoteže (steady-state) nije se promenila kada su tenofovirdizoproksil i emtricitabin primenjeni zajedno, u odnosu na primenu svakog leka posebno.
In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovirdizoproksil i emtricitabin sa drugim lekovima nizak.
Istovremena primena koja se ne preporučuje
Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil, emtricitabin, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin
(videti odeljak 4.4). Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba istovremeno primenjivati sa adefovirdipivoksilom.
Didanozin: Istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).
Lekovi koji se izlučuju putem bubrega: Pošto se tenofovir i emtricitabin primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i lekova koji umanjuju funkciju bubrega ili su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira, emtricitabina i/ili istovremeno primenjivanog leka u serumu.
Upotrebu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).
Druge interakcije
Interakcije između leka Tenofovir Emtricitabin SK ili njenih pojednačnih komponenti i drugih lekova navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, odsustvo promena kao „↔”, dva puta dnvevno kao „b.i.d.” i jednom dnevno kao „q.d.”). Ako je dostupan, interval pouzdanosti od 90% je naznačen u zagradi.
Tabela 2: Interakcije između leka Tenofovir Emtricitabin SK ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lekova
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno (mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| ANTIINFEKTIVNI LEKOVI | ||
| Antiretrovirusni lekovi | ||
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Atazanavir:PIK: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofovir: PIK: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva povezana sa tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) | Darunavir: PIK: ↔Cmin: ↔Tenofovir: PIK: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva povezana sa tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti (videtiodeljak 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdizoproksil(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg | Lopinavir/Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanjedoze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| q.d.) | Cmin: ↔Tenofovir:PIK: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) | neželjena dejstva povezana sa tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) | ||
| Didanozin/Tenofovirdizoproksil | Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina dovodi do povećanja od 40-60%sistemske izloženosti didanozinu. | Istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).Povećanje sistemske izloženosti didanozinu može da poveća rizik od neželjenih reakcija vezanih za didanozin. Retko su zabeleženi pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg dnevno bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, verovatno zbog intracelularne interakcije koja povećava fosforilisan (tj. aktivni) didanozin. Smanjena doza od 250 mg didanozina primenjenog istovremeno sa terapijom tenofovirdizoproksilom bila je povezana sa izveštajima o većem stepenu virološkog neuspeha u nekoliko ispitivanih kombinacija zalečenje HIV-1 infekcije. |
| Didanozin/Emtricitabin | Interakcija nije ispitana. | |
| Lamivudin/Tenofovirdizoproksil | Lamivudin:PIK: ↓ 3% (od ↓ 8 do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (od ↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NITenofovir:PIK: ↓ 4% (od ↓ 15 do ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (od ↓ 96 do↑ 108)Cmin: NI | Ne treba istovremeno primenjivati lamivudin i lek Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljak 4.4). |
| Efavirenz/Tenofovirdizoproksil | Efavirenz:PIK: ↓ 4% (od ↓ 7 do ↓ 1)Cmax: ↓ 4% (od ↓ 9 do ↑ 2) Cmin: NITenofovir: | Nije potrebno prilagođavanje doze efavirenza. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| PIK: ↓ 1% (od ↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (od ↓ 6 do ↑ 22) Cmin: NI | ||
| ANTIINFEKTIVNI LEKOVI | ||
| Antivirusni lekovi za virus hepatitisa B (HBV) | ||
| Adefovirdipivoksil/ Tenofovirdizoproksil | Adefovirdipivoksil:PIK: ↓ 11% (od ↓ 14 do ↓ 7)Cmax: ↓ 7% (od ↓ 13 do ↓ 0) Cmin: NITenofovir:PIK: ↓ 2% (od ↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (od ↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NI | Ne treba istovremeno primenjivati adefovir dipivoksil i lek Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljak 4.4). |
| Antivirusni lekovi za virus hepatitisa C (HCV) | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.)1 | Ledipasvir:PIK: ↑ 96% (od ↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (od ↑ 54 do ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (od ↑ 91 do↑ 150)Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (od ↑ 34 do ↑ 49)Atazanavir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (od ↑ 45 do ↑ 84)Ritonavir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (od ↑ 27 do ↑ 64)Tenofovir:PIK: ↔Cmax: ↑ 47% (od ↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (od ↑ 38 do ↑ 57)Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ | Povećana koncentracija tenofovira u plazmi koja je rezultat istovremene primene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i atazanavira/ritonavira može da pojača neželjene reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući bubrežne poremećaje.Nije utvrđena bezbednost tenofovirdizoproksila kada se koristi sa ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavir ili kobicistat).Ovu kombinaciju bi trebalo pažljivo primenjivati uz često praćenje funkcije bubrega, ako druge alternative nisu moguće (videti odeljak 4.4). |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Cmin: ↔ | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.)1 | Ledipasvir:PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir:PIK: ↓ 27% (od ↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (od ↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Povećana koncentracija tenofovira u plazmi koja je rezultat istovremene primene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i darunavira/ritonavira može da pojača neželjene reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujuću bubrežne poremećaje. Nije utvrđena bezbednost tenofovirdizoproksila kada se koristi sa ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavir ili kobicistat). |
| Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ovu kombinaciju bi trebalo pažljivo primenjivati uz često praćenje funkcije bubrega, ako druge alternative nisu moguće (videtiodeljak 4.4). | |
| Ritonavir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (od ↑ 34 do ↑ 63) | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 50% (od ↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (od ↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (od ↑ 49 do ↑ 70) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/Tenofovirdizoproksil/ Emtricitabin(600 mg/245 mg/200 mg q.d.) | Ledipasvir:PIK: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (od ↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (od ↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Efavirenz: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 98% (od ↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (od ↑ 56 do ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (od ↑ 137 do↑ 197) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/ Emtricitabin/Rilpivirin(245 mg/200 mg/25 mg q.d.) | Ledipasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Funkciju bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 40% (od ↑ 31 do ↑ 50) Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (od ↑ 74 do ↑ 110) | ||
| Emtricitabin: |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Dolutegravir (50 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072 PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nije neophodno prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Ledipasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Dolutegravir PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Velpatasvir:PIK: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi usled istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/ velpatasavira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost primene tenofovirdizoproksila kada se primenjuje uz sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač (npr. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350) | ritonavir ili kobicistat) nijeutvrđena. | |
| Atazanavir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) | Ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez i često praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). | |
| Ritonavir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44) | ||
| Tenofovir:PIK: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Tenofovirdizsoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir:PIK: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:PIK: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) Cmin: ↔ | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi usled istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasavira i darunavira/ritonavira mogu pojačati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost primene tenofovirdizoproksila kada se primenjuje uz sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nijeutvrđena. |
| Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez i često praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). | |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) +Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir:PIK: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir:PIK: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi usled istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasavira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost primene tenofovirdizoproksila kada se primenjuje uz sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nijeutvrđena. |
| Lopinavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez i često praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). | |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir (400 mg b.i.d) +Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir:PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Tenofovirdizoproksi/Emtricitabin/ Efavirenz(245 mg/200 mg/600 mg q.d.) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Očekuje se da istovremena primena sofosbuvira/velpatasvira i efavirenza dovodi do smanjenja koncentracije velpatasvira u plazmi.Istovremena primena sofosbuvira/velpatasvira saterapijskim režimima koji sadrže efavirenz se ne preporučuje. |
| Velpatasvir:PIK: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔ |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Cmax: ↔ Cmin: ↔Efavirenz: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin/Rilpivirin/ (245 mg/200 mg/25 mg q.d.) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir:PIK: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin (245 mg/200 mg q.d.) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: NPGS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: NPVelpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Voksilaprevir: PIK: ↑ 143%Cmax: ↑ 72%Cmin: ↑ 300% | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi usled istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasavira/ voksilaprevira i darunavira/ritonavira mogu pojačati neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost primene tenofovirdizoproksila kada se primenjuje uz sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije utvrđena.Ovu kombinaciju treba koristiti uzoprez i često praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). |
| Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% | ||
| Ritonavir: PIK: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: PIK: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Tenofovirdizoproksil/ Emtricitabin/Efavirenz(245 mg/200 mg/600 mg q.d.) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↓ 19% (od ↓ 40 do ↑ 10) | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↓ 23% (od ↓ 30 do ↑ 16) | ||
| Tenofovir: PIK: ↔ |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Cmax: ↑ 25% (od ↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efavirenz: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Ribavirin/Tenofovirdizoproksil | Ribavirin:PIK: ↑ 26% (od ↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (od ↓ 11 do ↑ 1) Cmin: NI | Nije neophodno prilagođavanje doze ribavirina. |
| Antivirusni lekovi za virus herpesa | ||
| Famciklovir/Emtricitabin | Famciklovir:PIK: ↓ 9% (od ↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (od ↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NIEmtricitabin:PIK: ↓ 7% (od ↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (od ↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NI | Nije neophodno prilagođavanje doze famciklovira. |
| Antimikobakterijski lekovi | ||
| Rifampicin/Tenofovirdizoproksil | Tenofovir:PIK: ↓ 12% (od ↓ 16 do ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (od ↓ 22 do ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (od ↓ 12 do ↓ 9) | Nije neophodno prilagođavanje doze. |
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Norgestimat/Etinilestradiol/ Tenofovirdizoproksil | Norgestimat:PIK: ↓ 4% (od ↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (od ↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NIEtinilestradiol:PIK: ↓ 4% (od ↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (od ↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (od ↓ 9 do ↑ 6) | Nije neophodno prilagođavanje doze norgestimata/etinilestradiola. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Takrolimus/ Tenofovirdizoproksil/Emtricitabin | Takrolimus:PIK: ↑ 4% (od ↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (od ↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NITenofovir:PIK: ↑ 6% (od ↓ 1 do ↑ 13) | Nije neophodno prilagođavanje doze takrolimusa. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Uticaj na koncentraciju leka Prosečna promena PIK-a, Cmax, Cmin sa intervalom pouzdanosti od 90%,ako je dostupno(mehanizam) | Preporuke za istovremenu primenu sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil 245 mg,emtricitabin 200 mg) |
| Cmax: ↑ 13% (od ↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NIEmtricitabin:PIK: ↓ 5% (od ↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (od ↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NI | ||
| NARKOTIČKI ANALGETICI | ||
| Metadon/Tenofovirdizoproksil | Metadon:PIK: ↑ 5% (od ↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (od ↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NI | Nije neophodno prilagođavanje doze metadona. |
NI = nije izračunato.
NP = nije primenjivo.
1 Podaci generisani prilikom istovremene primene sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Primena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.
2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.
3 Studija sprovedena sa dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izloženost voksilapreviru kakva se očekuje kod pacijenata inficiranih HCV virusom.
Trudnoća
Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem na trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuju da tenofovirdizoproksil i emtricitabin nemaju malformativnu ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK tokom trudnoće može da se razmotri, ukoliko je neophodno.
U literaturi je pokazano da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od prenosa HBV virusa sa majke na novorođenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, uz dodatak hepatitis B imunoglobulina i vakcine protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.
U tri kontrolisane kliničke studije, ukupno 327 trudnica sa hroničnom infekcijom hepatitis B virusa primalo je tenofovirdizoproksil (245 mg) jednom dnevno od 28. do 32. nedelje trudnoće, kroz 1 do 2 meseca nakon porođaja; žene i njihova novorođenčad su praćeni do 12 meseci nakon porođaja. Nije se javio bezbednosni signal iz ovih podataka.
Dojenje
Dokazano je da se tenofovir i emtricitabin izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira i emtricitabina na novorođenče/odojče, usled čega lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba koristiti tokom dojenja.
Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane virusom HIV-a i HBV virusom ne doje svoju decu kako bi se sprečilo prenošenje infekcije izazvane virusom HIV-a i HBV virusom na odojče.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o uticaju leka Tenofovir Emtricitabin SK na plodnost. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksila ili emtricitabina na plodnost.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom prijavljivana vrtoglavica.
Sažetak bezbednosnog profila
HIV-1 infekcija: Najčešće prijavljivane neželjene reakcije za koje se smatralo da su moguće ili verovatno povezane sa tenofovirdizoproksilom i/ili emtricitabinom su bile su mučnina (12%) i dijareja (7%) u otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju na odraslim osobama (GS-01-934, videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila i emtricitabina u ovom ispitivanju bio je u skladu sa prethodnim iskustvom sa ovim lekovima kad se svaki od njih primenjivao sa drugim antiretrovirusnim lekovima.
Preekspoziciona profilaksa: Nisu identifikovane nove neželjene reakcije fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u dva randomizovana ispitivanja kontrolisana placebom (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih osoba bez HIV-1 infekcije dobijalo fiksnu kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu. Medijana vremena praćenja pacijenata je bila 71 nedelju i 87 nedelja, ovim redom. Najčešće prijavljena neželjena reakcija u grupi sa kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin u iPrEx ispitivanju bila je glavobolja (1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa pojedinačnim komponentama leka Tenofovir Emtricitabin SK na osnovu kliničkog ispitivanja ili postmarketinškog praćenja leka kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom navedene su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti u Tabeli 3. U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) ili retko (≥1/10 000 do 1/1000).
Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa pojedinačnim komponentama leka Tenofovir Emtricitabin SK na osnovu kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
| Učestalost | Tenofovirdizoproksil | Emtricitabin |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: | ||
| Često: | neutropenija | |
| Povremeno: | anemija2 | |
| Poremećaji imunskog sistema: | ||
| Često: | alergijske reakcije | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane: | ||
| Veoma često: | hipofosfatemija1 | |
| Često: | hiperglikemija, hipertrigliceridemija | |
| Povremeno: | hipokalemija1 | |
| Retko: | laktatna acidoza | |
| Psihijatrijski poremećaji: | ||
| Često: | nesanica, abnormalni snovi | |
| Poremećaji nervnog sistema: | ||
| Veoma često: | vrtoglavica | glavobolja |
| Često: | glavobolja | vrtoglavica |
| Gastrointestinalni poremećaji: | ||
| Veoma često: | proliv, povraćanje, mučnina | proliv, mučnina |
| Često: | bol u trbuhu, distenzija trbuha, flatulencija | povišene vrednosti amilaze uključujući povišenu vrednost pankreasne amilazu, povišena vrednost lipaze u serumu, povraćanje, bol u trbuhu,dispepsija |
| Povremeno: | pankreatitis | |
| Hepatobilijarni poremećaji: | ||
| Često: | povišene vrednosti transaminaza | povišene vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) u serumu i/ili povišene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)u serumu, hiperbilirubinemija |
| Retko: | steatoza jetre, hepatitis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | ||
| Veoma često: | osip | |
| Često: | vezikulobulozni osip, pustularni osip, makulopapularni osip, osip, pruritus, urtikarija, poremećaj boje kože (pojačana pigmentacija)2 | |
| Povremeno: | angioedem3 | |
| Retko: | angioedem | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||
| Veoma često: | povišena vrednost kreatin kinaze | |
| Povremeno: | rabdomioliza1, mišićna slabost1 | |
| Retko: | osteomalacija (manifestovana kao bol u kostima i neretko faktor koji doprinosi frakturama)1,3,miopatija1 | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||
| Povremeno: | povišena vrednost kreatinina, proteinurija, proksimalna renalnatubulopatija (uključujući Falkonijev sindrom) | |
| Retko: | bubrežna insuficijencija (akutna i hronična), akutna tubularna nekroza, nefritis (uključujući akutni intersticijalni nefritis)3,nefrogeni dijabetes insipidus | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: | ||
| Veoma često: | astenija | |
| Često: | bol, astenija | |
1 Ove neželjene reakcije mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ove reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog oboljenja.
2 Anemija je bila česta, a poremećaj boje kože (pojačana pigmentacija) bio je veoma čest kad se emtricitabin davao pedijatrijskim pacijentima.
3 Ova neželjena reakcija je utvrđena u postmarketinškom praćenju leka, ali nije primećena u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa odraslim ili pedijatrijskim pacijentima sa HIV-om za emtricitabin niti u randomizovanim kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksil u programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilu. Kategorija učestalosti procenjena je iz statističkog proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa (n=7319).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Oštećenje funkcije bubrega: S obzirom na to da lek Tenofovir Emtricitabin SK može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.4). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno, povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata sa HIV-1 infekcijom, smanjenje vrednosti klirensa kreatinina nije u potpunosti razrešeno i pored prekida primene tenofovirdizoproksila. Pacijenti koji su pod rizikom od oštećenja bubrežne funkcije (kao što su pacijenti sa postojećim faktorima rizika za bubrege, uznapredovalom HIV-1 infekcijom ili oni koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).
Laktatna acidoza: Zabeleženi su slučajevi laktatne acidoze nakon primene samog tenofovirdizoproksila ili nakon primene tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da izazivaju lakatatnu acidozu, su izloženi povećanom riziku od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.
Metabolički parametri: Telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu da se dese i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza: Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću CART terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom se zasniva se na tri studije sprovedene na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 4 meseca do 18 godina sa HIV-1 infekcijom (n=169), u kojima su pacijenti koji prethodno nisu primalu terapiju (n=123) i prethodno lečeni pacijenti (n=46) primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pored neželjenih reakcija zabeleženih kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) su se javile češće u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“).
Procena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom se zasniva na dve randomizovane studije (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) sa 184 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom (uzrasta od 2 do <18 godina), koji su primali tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivnu kontrolu (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su uzimali tenofovirdizoproksil bile su u skladu sa neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim studijama na odraslima (videti odeljke 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1 „Farmakodinamski podaci“).
Smanjenja gustine minerala u kostima (BMD) su prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata sa HIV-1 infekcijom (uzrasta od 2 do <18 godina), BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom nego u placebo grupi. Kod dece inficirane HIV virusom (uzrasta od 2 do 15 godina), BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata prebačenih na terapiju tenofovirdizoproksilom u odnosu na vrednosti kod dece koja su ostala na režimu sa stavudinom ili zidovudinom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom i medijanom uzasta od 7 godina (u opsegu 2 do 15 godina) bili su izloženi tenofovordizoproksilu u vremenskom periodu čija je medijana
iznosila 331 nedelju. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prekinuli su terapiju ispitivanim lekom zbog neželjenih dejstava na nivou bubrega. Pet pacijenata (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji su klinički odgovarali proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, pri čemu je 4 od ovih pacijenata prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjen stepen glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su doživela klinički značajan pad u procenjenoj GFR koja se poboljšala nakon prekida primene tenofovirdizoproksila.
Druge posebne populacije
Osobe sa oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom na to da tenofovirdizoproksil može da izazove renalnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na terapiji lekom Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om ili HCV-om: Profil neželjenih reakcija tenofovirdizoproksila i emtricitabina na ograničenom broju pacijenata sa HIV-om u ispitivanju GS-01-934 koji su bili inficirani i HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26) bio je sličan onom zabeleženom kod pacijenata inficiranim virusom HIV-a bez koinfekcije. Međutim, kao što je bio i očekivano u ovoj populaciji pacijenata, porast vrednosti AST i ALT bio je češći nego u opštoj populaciji zaraženoj HIV-om.
Pogoršanja hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata sa HBV infekcijom, klinički i laboratorijski dokaz hepatitisa javio se nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je praćenje znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i primena standardnih suportivnih mera, po potrebi.
Hemodijalizom se može ukloniti približno 10% doze tenofovira i do 30% doze emtricitabina. Nije poznato da li tenofovir i emtricitabin mogu da se eliminišu peritonealnom dijalizom.
Farmakološki podaci - Tenofovir 245mg+200mg
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu; antivirusni lekovi za lečenje HIV infekcije, kombinacije
ATC šifra: J05AR03
Mehanizam dejstva
Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil se in vivo konvertuje u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tenofovir i emtricitabin imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV- 1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.
Tenofovir i emtricitabin se fosforilišu pomoću ćelijskih enzima u tenofovir-difosfat, odnosno emtricitabin- trifosfat. Prilikom in vitro ispitivanja je pokazano da i tenofovir i emtricitabin mogu biti u potpunosti fosforilisani kada se kombinuju zajedno unutar ćelija. Tenofovir difosfat i emtricitabin trifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.
I tenofovir-difosfat i emtricitabin-trifosfat su slabi inhibitori DNK polimeraze sisara, a toksično dejstvo na mitohondrije in vitro i in vivo, nije potvrđeno.
In vitro antivirusna aktivnost
Kod kombinacije tenofovira i emtricitabina in vitro je primećena sinergistička antivirusna aktivnost. Dodatni sinergistički efekti su zapaženi u kombinovanim ispitivanjima s inhibitorima proteaze i s nukleozidnim i ne- nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a.
Rezistencija
In vitro: Rezistencija je zabeležena u in vitro uslovima i kod nekih pacijenata inficiranim virusom HIV-1 zbog razvoja K65R mutacije sa tenofovirom ili M184V/I mutacije sa emtricitabinom. Virusi rezistentni na emtricitabin sa M184V/I mutacijom bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. K65R mutacija se takođe može izazvati abakavirom ili didanozinom, a dovodi do smanjenja osetljivosti na ove lekove i lamivudin, emtricitabin i tenofovir.
Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata sa virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Osim toga, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što je dovelo do blagog smanjenja osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Pacijenti sa virusom HIV-1 koji je pokazao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAM), koje su uključivale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali su smanjenu osetljivost na tenofovir dizoproksil.
In vivo – terapija za HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) sa pacijentima koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, izvršena je genotipizacija na HIV-1 izolatima iz plazme za sve pacijente koji su imali potvrđeno >400 kopija/mL HIV RNK u 48, 96 ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog obustavljanja ispitivanog leka. Nakon 144. nedelje:
-
M184V/I mutacija se razvila u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih od pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom/efavirenzom i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih iz grupe sa lamivudinom/zidovudinom/efavirenzom (p vrednost <0,05, Fisher´s Exact test verovatnoće kojim je poređena grupa sa tenofovirdizoproksilom+emtricitabinom i grupa sa lamivudinom+zidovudinom između svih ispitanika).
-
Nijedan analizirani virus nije imao K65R ili K70E mutaciju.
-
Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se u virusima kod 13/19 (68%) pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom/efavirenzom i u virusima kod 21/29 (72%) pacijenata u komparativnoj grupi.
In vivo preekspoziciona profilaksa: U uzorcima plazme iz 2 klinička ispitivanja sa ispitanicima bez HIV-1 infekcije, iPrEx i Partners PrEP, bile su ispitivane 4 HIV-1 varijante koje odražavaju supstituciju aminokiseline (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), a koje mogu da izazovu rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkom ispitivanju iPrEx nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili nakon uključivanja u ispitivanje. Kod 3 od 10 ispitanika koji su imali akutnu HIV infekciju prilikom
uključivanja u ispitivanje, mutacije M184I i M184V su otkrivene na HIV virusu kod 2 od 2 ispitanika u grupi sa emtricitabinom/tenofovir dizoproksilom i kod 1 od 8 ispitanika u placebo grupi.
U kliničkom ispitivanju Partners PrEP nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili tokom ispitivanja. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-1 infekciju prilikom uključivanja u ispitivanje, mutacija K65R je bila otkrivena na HIV virusi kod 1 od 5 ispitanika u grupi sa tenofovirdizoproksilom od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) je bila otkrivena na HIV virusu kod 1 od 3 ispitanika u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom.
Klinički podaci
Terapija HIV-1 infekcije: U otvorenom randomizovanom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, primali su ili tenofovirdizoproksil, emtricitabin i efavirenz u režimu doziranja jednom dnevno (n=255) ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijentima u grupi sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom davani su tenofovirdizoproksil/emtricitabin i efavirenz od 96. do
144. nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu medijanu HIV-1 RNK u plazmi (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3). Primarna krajnja tačka efikasnosti za ovo ispitivanje bila je postizanje i održavanje potvrđenih koncentracija HIV-1 RNK <400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelja su obuhvatile udeo pacijenata sa koncentracijama HIV-1 RNK <400 ili <50 kopija/mL, kao i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početnu vrednost.
Podaci o primarnim parametrima efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija tenofovirdizoproksila, emtricitabina i efavirenza imala superiornu antivirusnu efikasnost u poređenju s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom kako je prikazano na Tabeli 4. Podaci o sekundarnom parametru efikasnosti nakon 144 nedelje su takođe prikazani na Tabeli 4.
Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji iz ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz primenjivani kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju
| GS-01-93448 nedelja terapije | GS-01-934144 nedelja terapije | |||
| Emtricitabin + tenofovirdizoproksil + efavirenz | Lamivudin + zidovudin + efavirenz | Emtricitabin + tenofovirdizoproksil + efavirenz* | Lamivudin + zidovudin + efavirenz | |
| HIV-1 RNK < 400kopija/mL (VGVO) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| p-vrednost | 0,002** | 0,004** | ||
| % razlike (95% CI) | 11% (4% do 19%) | 13% (4% do 22%) | ||
| HIV-1 RNK < 50kopija/mL (VGVO) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| p-vrednost | 0.021** | 0.082** | ||
| % razlike (95% CI) | 9% (2% do 17%) | 8% (-1% do 17%) | ||
| Srednja promena u broju CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti (ćelija/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| p-vrednost | 0,002a | 0,089a | ||
| Razlika (95% CI) | 32 (9 do 55) | 41 (4 do 79) | ||
* Pacijentima koji su dobijali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz dati su emtricitabin/tenofovirdizoproksil plus efavirenz od
96. do 144. nedelje.
** p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszelovom testu stratifikovano na osnovu početnog broja CD4 ćelija VGVO=vreme gubitka virološkog odgovora
a: Van Elteren-ov test
U randomizovanom kliničkom ispitivanju (M02-418), 190 odraslih osoba koje ranije nisu primale antiretrovirusnu terapiju je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom jednom dnevno u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom davanim jednom ili dva puta dnevno. U 48. nedelji 70%, odnosno 64% pacijenata, imalo je rezultat HIV-1 RNK <50 kopija/mL uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jednom, odnosno, dva puta dnevno. Srednje promene broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti bile su
+185 ćelija/mm3 i +196 ćelija/mm3, tim redom.
Ograničeno kliničko iskustvo sa pacijentima koinficiranim HIV-om i HBV-om ukazuje na to da terapija tenofovirdizoproksilom ili emtricitabinom u okviru kombinovane antiretrovirusne terapije u cilju kontrole HIV-1 infekcije dovodi i do smanjenja HBV DNK (smanjenje od 3 log10 ili smanjenje 4 do 5 log10, tim redom) (videti odeljak 4.4).
Preekspoziciona profilaksa: U ispitivanju iPrEx (CO-US-104-0288) istraživan je tenofovirdizoproksil/ emtricitabin u odnosu na placebo kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) bez HIV-1 infekcije koji su imali seksualne odnose sa muškarcima i za koje se smatra da imaju visok rizik od HIV-1 infekcije. Ispitanici su praćeni 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjene u Tabeli 5.
Tabela 5: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo (n = 1248) | Tenofovir- dizoproksil/ emtricitabin (n = 1251) | |
| Starost (godine), prosečno (standardna devijacija – SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Rasa, N (%) | ||
| Crna | 97 (8) | 117 (9) |
| Bela | 208 (17) | 223 (18) |
| Mešana/druga | 878 (70) | 849 (68) |
| Azijska | 65 (5) | 62 (5) |
| Hispano/Latinoameričko poreklo, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Seksualni faktori rizika prilikom skrininga | ||
| Broj partnera u prethodnih 12 nedelja, prosečno (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| NRAO u prethodnih 12 nedelja, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| NRAO sa HIV+ (ili nepoznatog statusa) partnerima u prethodnih 6 meseci, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Uključenost u transakcioni seks u poslednjih 6 meseci, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Poznati HIV+ partneri u poslednjih 6 meseci, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Seroreaktivnost na sifilis, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| Infekcija virusom Herpes simplex tipa 2 u serumu, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Pozitivna leukocitna esteraza u urinu, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
NRAO = nezaštićen receptivni analni odnos
Incidenca serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila veoma povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno utvrđivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija u ispitivanju parova (Tabela 7).
Tabela 6: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Placebo | Tenofovirdizoproksil/ Emtricitabin245 mg/200 mg tablete | P-vrednosta,b | |
| Analiza modifikovane populacije predviđene za lečenje (mITT) | |||
| Serokonverzije / N | 83 / 1217 | 48 / 1224 | 0,002 |
| Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b | 42% (18%, 60%) | ||
| NRAO tokom 12 nedelja pre skrininga, mITT analiza | |||
| Serokonverzije / N | 72 / 753 | 34 / 732 | 0,0349 |
| Smanjenje relativnog rizika (95% CI)b | 52% (28%, 68%) | ||
a P-vrednosti prema log-rang testu. P-vrednosti za NRAO odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (NRAO, bez NRAO).
b Smanjenje relativnog rizika izračunati za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one do koje je došlo u periodu nakon početka ispitivanja do prve kontrole nakon početka lečenja (približno 1 mesec nakon zadnjeg izdavanja ispitivanog leka).
Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza usklađenih parova)
| Kohorta | Otkriven lek | Neotkriven lek | Smanjenje relativnog rizika(dvostrani CI od 95%)b |
| HIV-pozitivni ispitanici | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| HIV-negativni podudarni kontrolniispitanici | 63 (44%) | 81 (56%) | — |
a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka ispitivanja) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom perioda praćenja od 8 nedelja. Merljive koncentracije tenofovirdizoproksila-DP-a u plazmi ili unutar ćelija bile su procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomiziranih da primaju emtricitabin/tenfovirdizoproksil.
U kliničkom ispitivanju Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivane su tenfovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tablete, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika bez HIV-1 infekcije iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su praćeni 7830 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjene u Tabeli 8.
Tabela 8: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo (n = 1584) | Tenofovirdizoproksil 245 mg (kao fumarat) (n = 1584) | Tenofovir- dizoproksil/ emtricitabin 245 mg/200 mg tablete(n = 1579) | |
| Starost (godine), medijana (Q1, Q3) | 34 (28; 40) | 33 (28; 39) | 33 (28; 40) |
| Pol, N (%) | |||
| Muški | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Ženski | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| Ključne karakteristike para, N (%) ili medijana (Q1, Q3) | |||
| U braku sa ispitivanim partnerom | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| Godine zajedničkog života sa ispitivanim partnerom | 7,1 (3,0; 14,0) | 7,0 (3,0; 13,5) | 7,1 (3,0; 14,0) |
| Godine znanja o različitom serološkom statusu | 0,4 (0,1; 2,0) | 0,5 (0,1; 2,0) | 0,4 (0,1; 2,0) |
Incidenca serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tabletama, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tabletama. Efikasnost je bila čvrsto povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno otkrivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija i bila je viša među ispitanicima u podispitivanju koji su imali aktivno savetovanje o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.
Tabela 9: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Placebo | Tenofovirdizoproksil 245 mg | Tenofovirdizoproksil/ emtricitabin | |
| Serokonverzije / Na | 52 / 1578 | 17 / 1579 | 13 / 1576 |
| Incidenca na 100 osoba-godina (95% CI) | 1,99 (1,49; 2,62) | 0,65 (0,38; 1,05) | 0,50 (0,27; 0,85) |
| Smanjenje relativnog rizika (95% CI) | — | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na osnovu incidentne serokonverzije (nakon početka ispitivanja). Ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.
Tabela 10: Efikasnost pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
| Kvantifikacija ispitivanog leka | Broj uzoraka sa otkrivenim tenofovirom / ukupni broj uzoraka (%) | Procena rizika za zaštitu od virusa HIV-1:Otkriven naspram neotkriven tenofovir | ||
| Slučaj | Kohorta | Smanjenje relativnog rizika (95% CI) | p- vrednost | |
| Grupa koja je dobijalaFTC/tenofovirdizoproksila | 3 / 12(25%) | 375 / 465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| Grupa koja je dobijalatenofovirdizoproksila | 6 / 17(35%) | 363 / 437 (83%) | 86% (67%, 95%) | <0,001 |
| Podispitivanje pridržavanja terapije | Ispitanici u podispitivanju pridržavanjaterapijeb | Smanjenje relativnog rizika (95% CI) | p-vrednost | |
| Placebo | Tenofovirdizoproksil od 245 mg (kao fumarat)+tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tablete | |||
| Serokonverzije / Nb | 14 / 404(3,5%) | 0 / 745 (0%) | 100% (87%, 100%) | < 0,001 |
a „Slučaj“ = HIV osoba sa serokonverzijom; „kohorta“ = 100 nasumično odabranih ispitanika iz grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil od 245 mg i grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitane samo u uzorcima „slučajeva“ i „kohorte“ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200mg tablete.
b Kod ispitanika u podispitivanju aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, kao i savetovanja radi poboljšanja pridržavanja terapije sa ispitivanim lekom.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod dece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene.
Terapija HIV-1 infekcije kod pedijatrijske populacije
Nisu sprovedene kliničke studije za fiksnu kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin na pedijatrijskoj populaciji sa HIV-1 infekcijom.
Klinička efikasnost i bezbednost leka Tenofovir Emtricitabin SK utvrđene su na osnovu studija sprovedenih sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom kao pojedinačnim lekovima.
Ispitivanja sa emtricitabinom
Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju HIV-1 RNK u plazmi tokom 48 nedelja (89% je postiglo ≤400 kopija/mL, a 77% je postiglo ≤50 kopija/mL).
Ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom
U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 12 do <18 godina, inficiranih virusom HIV-1, bilo je na terapiji tenofovirdizoproksilom (n=45) ili placebom (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim pozadinskim režimom lečenja (engl. optimized background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu vrednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Ipak, korist se očekuje među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije odraslih i uporedivih farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).
Kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom ili placebom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je iznosio -1,004, odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor celog tela bio je -0,866, odnosno -0,584, na početku studije. Srednje promene u 48. nedelji (na kraju dvostruko slepe faze) su bile -0,215, odnosno -0,165 za Z- skor lumbalnog dela kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za Z-skor celog tela. Srednji rast BMD je bio manji u grupi sa tenofovirdizoproksilom, nego sa placebom. U 48. nedelji, šest adolescenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i jedan iz placebo grupe je imalo značajan gubitak BMD lumbalnog dela kičme (definisano kao gubitak >4%). Među 28 pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, smanjenje BMD Z-skora je bilo -0,341 za lumbalni deo kičme i -0,458 za celo telo.
U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečene dece uzrasta od 2 do <12 godina sa stabilnom virusološkom supresijom, koja su prethodno bila lečena terapijom koja je sadržala stavudin ili zidovudin, bilo je randomizovano u grupe kojima se stavudin ili zidovudin zamenjivao tenofovirdizoproksilom (n=48) ili u grupu u kojoj su pacijenti nastavili po starom režimu (n=49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i 92% pacijenata u grupi sa stavudinom ili zidovudinom je imalo HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL. Razlika u odnosu je mahom poticala od većeg broja prekida terapije u grupi lečenih tenofovirdizoproksilom. Kada se ovi pacijenti isključe iz proračuna, 91% u tenofovirdizoproksil grupi i 94% u stavudin ili zidovudin grupi su imali HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL u 48. nedelji.
Kod pedijatrijskih pacijenata su prijavljena smanjenja BMD-a. Na početku studije, kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je bio -1,034, odnosno -0,498, a srednji Z-skor celog tela -0,471, odnosno -0,386. Srednje promene BMD Z- skora u 48. nedelji (kraj faze randomizacije) su bile 0,032, odnosno 0,087 za lumbalni deo kičme, i -0,184, odnosno -0,027 za celo telo. Srednji rast BMD za lubalni deo kičme u 48. nedelji je bio sličan između pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i onih u grupi sa stavudinom ili zidovudinom. Srednji rast BMD-a za celo telo je bio manji u grupi pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u odnosu na grupu pacijenata lečenih stavudinom ili zidovudinom. Jedan pacijent lečen tenofovirdizoproksilom (i nijedan lečen stavudinom ili zidovudinom) je imao značajno smanjenje (>4%) BMD-a lumbalnog dela kičme u 48. nedelji. Kod 64 pacijenta lečenih tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, BMD Z-skor je opao za -0,012 za lumbalni deo kičme, odnosno -0,038 za celo telo. Nije vršeno prilagođavanje BMD Z-skora za telesnu masu i visinu.
U studiji GS-US-104-0352, 4 od 89 pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu je obustavilo lečenje zbog neželjenih reakcija koje su bile konzistentne sa proksimalnom renalnom tubulopatijom (medijana vremena izloženosti tenofovirdizoproksilu bila je 104 nedelje).
Preekspoziciona profilaksa kod pedijatrijske populacije
Očekuje se da su efikasnost i bezbednost leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji se pridržavaju režimu doziranja slične onima kod odraslih koji imaju isti stepen adherence. Potencijalni uticaji na bubrege i kosti pri dugotrajnoj upotrebi leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata su nepoznati (videti odeljak 4.4).
Resorpcija
Bioekvivalencija jedne film tablete fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg sa jednom film tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg i jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg, utvrđena je nakon primene pojedinačne doze kod zdravih ispitanika na prazan stomak. Nakon peroralne
primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod zdravih ispitanika, tenofovirdizoproksil i emtricitabin se vrlo brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil prelazi u tenofovir. Maksimalne koncentracije tenofovira i emtricitabina primećene su u serumu u periodu od 0,5 do 3,0 h nakon doziranja na prazan stomak. Uzimanje kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg sa hranom dovelo je do odlaganja od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porasta vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek uziman sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem na prazan stomak. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa hranom.
Distribucija
Nakon intravenske primene, volumen distribucije tenofovira i emtricitabina je bio približno 1,4 L/kg, odnosno, 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila ili emtricitabina, tenofovir i emtricitabin se opsežno distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane proteine plazme je bilo
<4% i nije zavisilo od koncentracije u opsegu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7, odnosno, 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.
Biotransformacija
Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina obuhvata oksidaciju tiolske strukture čime nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze) i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom kojom nastaje 2'-O glukuronid (približno 4% doze). In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Ni tenofovir, ni emtricitabin nisu in vitro doveli do inhibicije metabolizma lekova koji je posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP450 koje su inače uključene u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'- difosfoglukuronil transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.
Eliminacija
Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega pri čemu se kompletna doza izlučuje urinom (približno 86%) i fecesom (približno 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina se javlja u urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina je u proseku bio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je približno oko 10 časova.
Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene približno 70-80% doze izluči u urin nepromenjeno. Evidentirani klirens tenofovira je približno iznosio 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens približno oko 210 mL/min, što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira je približno 12 do 18 sati.
Starije osobe
Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) ili emtricitabina kod starijih osoba (iznad 65 godina starosti).
Pol
Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola. Etnička pripadnost
Nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke razlike emtricitabina vezane za etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička ispitivanja sa tenofovirdizoproksil/emtricitabinom nisu vršena kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bila je ispitivana kod 8 adolescentnih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do <18 godina) telesne mase ≥35 kg i kod 23 dece zaražene virusom HIV-1 uzrasta od 2 do <12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pedijatrijskih pacijenta koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg, bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su dobijali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu sprovedena kod dece mlađe od 2 godine. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (uzrasta od 4 meseca do 18 godina) slična je onoj koja je zabeležena kod odraslih osoba.
Na osnovu slične izloženosti tenofoviru i emtricitabinu kod adolescenata i odraslih sa HIV-1 infekcijom kao i slične izloženosti tenofoviru i emtricitabinu kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom i neinficiranih odraslih osoba, očekuje se da je farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) i emtricitabina slična kod adolescenata sa HIV-1 infekcijom i neinficiranih adolescenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetički podaci dostupni za tenofovir i emtricitabin nakon istovremene primene odvojenih lekova ili u obliku fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene pojedinačnih doza od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 200 mg emtricitabina kod ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom HIV- a, a imali su različiti stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnoj vrednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl >80 mL/min; blago oštećenje sa CrCl = 50-79 mL/min; umereno oštećenje sa CrCl = 30-49 mL/min i teško oštećenje sa CrCl = 10-29 mL/min).
Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla je sa 12 (25%) mikrogram∙h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrogram∙h/mL, 25 (23%) mikrogram∙h/mL i 34 (6%) mikrogram∙h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru porasla je sa 2185 (12%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 3064 (30%) nanogram∙h/mL, 6009 (42%) nanogram∙h/mL i 15985 (45%) mikrogram∙h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega.
Očekuje se da će povećan interval između doza tenofovirdizoproksil/emtricitabina kod pacijenta sa HIV-1 infekcijom i sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do viših maksimalnih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza značajno se povećala tokom 48 sati na 42857 (29%) nanogram∙h/mL tenofovira, a tokom 72 sata na 53 (19%) mikrogram∙h/mL emtricitabina.
Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procenila bezbednost, antivirusna aktivnost i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenta sa HIV-1 infekcijom i oštećenjem funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su imali doziranje jednom dnevno, imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.
Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) i emtricitabina kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi mogla da se preporuči doza (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika fiksne kombijacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije proučavana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.
Farmakokinetika emtricitabina nije proučavana kod ispitanika koji nisu imali HBV infekciju sa različitim stadijumima insuficijencije jetre. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod ispitanika inficiranih HBV virusom je bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom.
Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika bez HIV-1 infekcije sa različitim stadijumima oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmenila kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Kod normalnih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanogram/mL, odnosno 2050 (50,8%) nanogram∙h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanogram/mL i 2310 (43,5%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, odnosno 305 (24,8%) nanogram/mL i 2740 (44,0%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Tenofovir 245mg+200mg
Jezgro tablete:
Kroskarmeloza-natrijum; Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (PH 101); Celuloza, mikrokristalna (PH 102); Magnezijum-stearat;
Skrob, preželatinizovan.
Film omotač tablete:
Opadry II blue 32K505035, koja se sastoji od:
Hipromeloza;
Laktoza, monohidrat;
Titan-dioksid (E171);
Triacetin;
Boja indigo carmine aluminium lake (E132).
Unutrašnje pakovanje gotovog leka je OPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.