Tefor® 850mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod kojih dijetetski režim i vežbe ne daju adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih, lek Tefor može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

• Kod dece uzrasta od 10 godina i adolescenata, lek Tefor se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

  Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultat, došlo do redukcije komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR≥90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno, koja se uzima za vreme ili posle obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, primenjena u tri pojedinačne doze. Ukoliko se namerava prelazak sa drugog oralnog antidijabetika: prekinuti sa upotrebom oralnog antidijabetika koji se trenutno koristi i započeti sa prethodno navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji kako bi se postigla bolja kontrola glikemije. Metformin-hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg dva ili tri puta dnevno, dok se doza insulina prilagođava prema vrednostima koncentracije glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti oslabljena, doziranje metformina treba prilagođavati na osnovu procene funkcije bubrega. Neophodna je redovna procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju pre započinjanja terapije lekovima koje sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja funkcije bubrega i kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba proveravati i češće, npr. svakih 3- 6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Lek Tefor mogu da koriste deca uzrasta od 10 godina i adolescenti.

• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin- hidrohlorida je 2 g dnevno, podeljena u 2 ili 3 pojedinačne doze.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)

• Dijabetesna prekoma

• Teška insuficijencija bubrega (GFR <30 mL/min)

• Akutna stanja sa potencijalom da promene funkciju bubrega kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok;

• Oboljenje koje može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutne bolesti ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok;

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja pri aktunom pogoršanju funkcije bubrega i povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), metformin treba privremeno isključiti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu akutno da oštete funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL), treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Laboratorijski nalazi su smanjeni pH krvi (< 7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Pacijenti sa poznatim ili suspektnim mitohondrijalnim bolestima

Kod pacijenata sa poznatim mitohondrijalnim bolestima, kao što su sindrom mitohondrijalne encefalopatije sa laktatnom acidozom i epizodama sličnim moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i dijabetes nasleđen od majke i gubitak sluha (engl.

Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), primena metformina se ne preporučuje zbog rizika od pogoršanja laktatne acidoze i neuroloških komplikacija što može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti.

U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na MELAS sindrom ili MIDD nakon primene metformina, terapiju metforminom treba odmah prekinuti i sprovesti hitnu dijagnostičku procenu.

Funkcija bubrega

GFR treba odrediti pre početka terapije i redovno ga pratiti nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR< 30 mL/min i terapiju treba privremeno prekinuti u slučaju pojave stanja koja ukazuju na oštećenje funkcije bubrega, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i insuficijencije bubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvane primenom kontrastnih sredstava sa jodom, koja dovodi do nagomilavanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Upotrebu metformina treba prekinuti pre procedure snimanja ili u vreme snimanja i s njegovom primenom ne treba započeti najmanje 48 sati nakon, ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurška intervencija

Upotrebu metformina treba prekinuti u vreme hirurške intervencije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle hirurške intervencije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem ukoliko je renalna funkcija ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tipa 2.

Tokom kontrolisane kliničke studije u trajanju od jedne godine nije ustanovljen uticaj metformina na rast i pubertet, ali podaci o dejstvu metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome, preporučuje se pažljivo praćenje dejstva metformina na rast i pubertet kod dece na terapiji metforminom, posebno kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrasta od 10 do 12 godina

Svega 15-oro dece uzrasta između 10 i 12 godina je učestvovalo u kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je sprovedena kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost primene metformina kod ove dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti upotrebe metformina kod starije dece i adolescenata, posebnu pažnju treba obratiti kada se propisuje metformin deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamina B12 se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za deficit vitamina B12, može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi i dok nije kontraindikovana, kao i dok je odgovarajuča korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa važećim kliničkim vodičima.

Metformin sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanje, neuhranjenost ili oštećenje funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Terapija metforminom mora se prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja sa kontrastnim sredstvom i ne treba ga ponovo uvesti u terapiju najmanje 48 sati posle ispitivanja, tek pošto je funkcija bubrega ponovo ispitana i utvrđeno da je stabilna (videti odeljke 4.2. i 4.4).

Kombinacije čija primena zahteva oprez

Neki lekovi mogu nepovoljno uticati na funkciju bubrega što može povećati rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henelove petlje. Kada se započinje terapija ili se takvi lekovi koriste u kombinaciji sa metforminom, pažljivo praćenje funkcije bubrega je neophodno.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) i simpatomimetici)

Potrebna je češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije sa ostalim lekovima, ali i nakon prestanka njihove primene.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat oba transportera OCT1 i OCT2. Istovremena primena metformina sa:

• inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina

• induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina

• inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib i isavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

• inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i eliminaciju metformina putem bubrega.

Savetuje se oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina s obzirom na to da OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u periodu začeća i tokom trudnoće, povezana je sa povećanim rizikom od pojave kongenitalnih anomalija, prekida trudnoće, hipertenzije u trudnoći, pre-eklampsije i perinatalne smrti. Važno je da se tokom trudnoće koncentracija glukoze u krvi održava što je moguće bliže referetnim vrednostima, kako bi se kod majke i deteta umanjio rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa hiperglikemijom.

Metformin prolazi kroz placentu, pri čemu se postižu koncentracije koje mogu biti u nivou koncentracija u krvi majke.

Veliki broj podataka o primeni leka kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženih leku) iz kohortne studije sprovedene korištenjem registara i objavljenih podataka (meta analize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija ili toksičnosti po fetus/neonatus nakon izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugoročnom efektu metformina na telesnu masu dece koja su mu bila izložena in-utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj do četvrte godine života kod dece koja su mu bila izložena tokom trudnoće, iako su podaci o ishodima nakon dugoročne primene ograničeni.

Ukoliko postoji klinička potreba, može se razmotriti primena metformina tokom trudnoće ili u periodu začeća, kao dodatna terapija ili alternativa primeni insulina.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba doneti uzimajući u obzir važnost dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstava na dete.

Plodnost

Plodnost mužjaka i ženki pacova nije bila promenjena u slučaju primene velikih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih preporučenih dnevnih doza kod ljudi, računato prema telesnoj površini.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidima).

Tokom uvođenja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeće neželjene reakcije se mogu pojaviti tokom terapije metforminom. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često: (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često

• Smanjenje koncentracije/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4)

  Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema

  Često:

• Poremećaj čula ukusa.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji

  Veoma retko:

• Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji se povlače nakon obustave terapije metforminom.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retko:

• Reakcije na koži kao što su eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su, po prirodi i težini, bila slična kao i ona prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidize. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefektivniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.