Siofor® 500 500mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod kojih primena samo dijetetskog režima ishrane i fizičkih aktivnosti ne daje adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih lek Siofor se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

• Kod dece uzrasta od 10 i više godina i adolescenata lek Siofor se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

  Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što je dijetetski režim bio neuspešan, došlo do smanjenja komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1.).

Doziranje

Odrasli sa očuvanon funkcijom bubrega (GFR≥90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili posle obroka.

Nakon 10 do 15 dana, potrebno je prilagoditi dozu, na osnovu izmerenih vrednosti koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, podeljena u tri pojedinačne doze.

Ukoliko se namerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika: potrebno je prekinuti upotrebu leka koji se trenutno koristi i započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom:

Metformin i insulin mogu se koristiti kao kombinovana terapija da bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin-hidrohlorid se daje pri uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se insulin dozira prema izmerenoj koncentraciji glukoze u krvi.

Stariji pacijenti:

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega:

Potrebno je ispitati glomerularnu filtraciju pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, potrebno je renalnu funkciju proveravati i češće, npr. na svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija:

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Metformin mogu da koriste deca uzrasta od 10 i više godina i adolescenti.

• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

  Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno podeljeno na 2 do 3 pojedinačne doze.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)

• Dijabetesna pre-koma

• Teška renalna insuficijencija (GFR<30mL/min)

• Akutna stanja sa potencijalom da promene bubrežnu funkciju kao što su: dehidratacija, teške infekcije, šok

• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva kao što su (naročito akutna bolest ili pogoršanje hroničnih bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana isuficijencija, respiratorna insuficijencija,

  nedavni infarkt miokarda, šok

• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza:

Laktatna acidoza je veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija koja najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primenu metformina i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu da akutno oštete renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i druga stanja povezana sa hipoksijom, kao i sa istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 do 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku za nastanak laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i da potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjen pH krvi (<7,35), povećana koncentracija laktata u plazmi (>5 mmol/L), povećan anjonski gap i odnos laktata i piruvata.

Renalna funkcija:

GFR je potrebno utvrditi pre početka terapije i redovno nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR<30mL/min i njegovu primenu je potrebno privremeno prekinuiti ako su prisutna stanja koja menjaju funkciju bubrega, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficijencije.

Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i bubrežne funkcije.

Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3.).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom:

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanog rizika od laktatne acidoze. Upotrebu metformina treba prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati posle primene kontrastnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Operacija:

Primena metformina mora se prekinuti u vreme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata prošlo najmanje 48 sati ili nakon potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem i pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza dijabetes melitus tipa 2 mora biti potvrđena pre početka terapije metforminom.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od 1 godine nije uočen uticaj upotrebe metformina na rast i pubertet, ali podaci o uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome preporučuje se pažljivo praćenje uticaja metformina na navedene parametre, naročito kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrasta od 10 i 12 godina:

Samo 15-oro dece uzrasta između 10 i 12 godina bilo je uključeno u kontrolisana klinička ispitivanja sprovedena kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost metformina kod ove dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti kod starije dece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave svoj režim ishrane s pravilnom raspodelom unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskim režimom ishrane.

Uobičajene laboratorijske testove za praćenje dijabetesa tipa 2 treba redovno sprovoditi.

Metformin kada se primenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se primenjuje u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima ( npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima).

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje:

Alkohol:

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, naročito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod:

Upotreba metformina se mora prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja sa kontrastnim sredstvom ne treba ponovo započeti terapiju najmanje 48 sati posle snimanja, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno je da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija upotreba zahteva oprez

Neki lekovi mogu negativno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim lekovima ili se primenjuju u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), i simpatomimetici).

Može biti potrebna češća kontrola koncentracije šećera u krvi, posebno na početku lečenja. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije ovim lekovima i nakon obustave terapije.

Transporteri organskih jona (engl. organic cation transporters, OCT)

Metformin je supstrat oba transportera OCT 1 i OCT 2. Istovremena primena metformina sa:

• inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina;

• induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resporpciju i efikasnost metformina;

• inhibitorima OCT2 (kao što su: cimetidin, dolutegavir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i tako prouzrokovati povećanu koncentraciju metformina u plazmi;

• inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Tokom istovremene primene metformina sa ovim lekovima, savetuje se oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer inhibitori/induktori OCT-a mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od: kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrti. Tokom trudnoće je važno održavati koncentraciju glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima kako bi se smanjio rizik od neželjenih ishoda izazvanih hiperglikemijom po majku i njeno dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iz kohortne studije sprovedene korištenjem registara i objavljenih podataka (meta analize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija ili toksičnosti po fetus/neonatus nakon izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Ograničeni su neuverljivi dokazi o dugoročnim efektima metformina na telesnu masu dece koja su mu bila izložena in-utero. Igleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj do četvrte godine života kod dece koja su bila izložena tokom trudnoće iako su ograničeni podaci o ishodima nakon dugoročne primene.

Ako je klinički potrebno, upotreba metformina tokom trudnoće i u fazi perikoncepcije se može razmotriti kao dodatak ili kao alternativa insulinu.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstva za dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne preporučene dnevne doze za upotrebu kod ljudi, računato prema telesnoj površini.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr.derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidima).

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeća neželjena dejstva su moguća tokom terapije metforminom. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma česta: ≥ 1/10; često ≥ 1/100 i <1/10; povremena ≥1/1000 i <1/100; retka ≥1/10000 i <1/1000 veoma retka < 1/10 000; nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Poremećaji metabolizma i ishrane:

Veoma retki :

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4.)

• Smanjena resorpcija vitamina B12 sa smanjenom koncentracijom u serumu tokom dugotrajne upotrebe metformina. Ovu etiologiju treba uzeti u obzir ukoliko pacijent dobije megaloblastnu anemiju.

  Poremećaji nervnog sistema:

  Česti:

• Poremećaj čula ukusa.

  Gastrointestinalni poremećaji

  Veoma česti:

• gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi sprečila pojava ovih neželjenih dejstava, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

  Hepatobilijarni poremećaji

  Veoma retki:

• izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon obustave terapije metforminom.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Veoma retki:

• Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin hidrohlorida do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Izraženo predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji metod za uklanjanje laktata i metformina je hemodijaliza.