Tivicay® 50mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tivicay 50mg
Lek Tivicay, 50 mg, film tablete je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 6 godina ili više i telesne mase od najmanje 20 kg inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Napomena: Lek Tivicay je u Republici Srbiji registrovan kao film tablete u jačini od 50 mg. Lek Tivicay u obliku film tableta postoji i u jačini od 25 mg, ali one nisu registrovane u Republici Srbiji. Takođe, lek Tivicay postoji i u obliku film tablete i u jačini od 10 mg koje su namenjene pacijentima uzrasta 6 godina ili više i telesne mase od najmanje 14 kg, ali one nisu registrovane u Republici Srbiji.
Lek Tivicay moraju propisati lekari sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Odrasli pacijenti
Pacijenti inficirani HIV-1 virusom bez dokumentovane ili klinički suspektne rezistencije na klasu inhibitora integraze
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg oralnim putem, jednom dnevno.
Dolutegravir se mora primenjivati dva puta dnevno u ovoj populaciji kada se istovremeno primenjuje sa nekim lekovima (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Molimo vidite odeljak 4.5.
Pacijenti inficirani HIV-1 virusom sa rezistencijom na klasu inhibitora integraze (dokumentovanom ili klinički suspektnom)
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dva puta dnevno.
U slučaju dokumentovane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥ 2 mutacije, kao sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelovanje upućuje da se kod pacijenata koji imaju ograničene mogućnosti lečenja (manje od 2 efikasna leka) usled uznapredovale rezistencije na više klasa lekova (videti odeljak 5.2) može razmotriti povećanje doze.
Potrebno je da odluka o primeni dolutegravira kod navedenih pacijena bude zasnovana na modelu rezistencije integraze (videti odeljak 5.1)
Adolescenti uzrasta 12 ili više godina, do manje od 18 godina, i telesne mase najmanje 20 kg
Kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom bez rezistencije na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jednom dnevno. Alternativno, ako je poželjno, 25 mg* se može
uzimati dva puta dnevno (videti odeljak 5.2). U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka da bi se preporučila doza dolutegravira kod adolescenata.
Deca uzrasta 6 ili više godina, do manje od 12 godina, i telesne mase najmanje 14 kg
Kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom bez rezistencije na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira određuje se na osnovu telesne mase deteta (videti Tabelu 1 i odeljak 5.2).
Tabela 1 Preporuke za doziranje film tabletama u pedijatrijskoj populaciji
| Telesna masa (kg) | Doza |
| 14 do manje od 20 | 40 mg* jednom dnevno |
| 20 ili više | 50 mg jednom dnevno |
Alternativno, ukoliko je poželjno, doza se može podeliti na 2 jednake doze, od kojih se jedna uzima ujutru, a druga uveče (videti Tabelu 2 i odeljak 5.2).
Tabela 2 Preporuke za alternativno doziranje film tabletama u pedijatrijskoj populaciji
| Telesna masa (kg) | Doza |
| 14 do manje od 20 | 20 mg* dva puta dnevno |
| 20 ili više | 25 mg* dva puta dnevno |
U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka da bi se preporučila doza dolutegravira kod dece.
*U Republici Srbiji su registrovane film tablete leka Tivicay samo u jačini od 50 mg, kojim se ne mogu postići doze od 20 mg, 25 mg i 40 mg.
Disperzibilne tablete
Lek Tivicay je u Republici Srbiji dostupan kao film tablete u jačini od 50 mg koje su namenjene pacijentima uzrasta 6 ili više godina i telesne mase od najmanje 20 kg. Lek Tivicay u obliku film tableta postoji i u jačini od 25 mg, ali one nisu registrovane u Republici Srbiji. Takođe, lek Tivicay u obliku film tableta postoji i u jačini od 10 mg koje su namenjene pacijentima uzrasta 6 ili više godina i telesne mase od najmanje 14 kg, ali one nisu registrovane u Republici Srbiji.
Dodatno, lek Tivicay postoji i u obliku disperzibilnih tableta koje su namenjene pacijentima uzrasta 4 nedelje ili više i telesne mase od najmanje 3 kg ili pacijentima za koje film tablete nisu odgovarajuće, ali disperzibilne tablete nisu registrovane u Republici Srbiji.
Pacijenti mogu preći sa film tablete na diperzibilne tablete i obratno. Međutim, bioraspoloživost film tableta i disperzibilnih tableta nije uporediva, pa ove dve formulacije nisu međusobno zamenjive prema načelu miligram za miligram (videti odeljak 5.2). Na primer, preporučena doza za odrasle iznosi 50 mg za film tablete, a 30 mg za disperzibilne tablete. Pacijenti koji prelaze s film tableta na disperzibilne tablete i obratno, treba da prate preporuke za doziranje specifične za odabranu formulaciju.
Propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Tivicay, potrebno ju je primeniti što je pre moguće, pod uslovom da do primene naredne doze nije ostalo manje od 4 sata. Ukoliko je do primene naredne doze ostalo manje od 4 sata, pacijent ne bi trebalo da uzme propuštenu dozu, već da nastavi sa primenom leka prema uobičajenom rasporedu.
Stariji pacijenti
Podaci o primeni dolutegravira kod pacijenata starosti 65 ili više godina su ograničeni. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primena različite doza leka u odnosu na mlađe odrasle pacijente (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim (CrCl <30 mL/min, pacijenti koji nisu na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o ispitanicima na dijalizi, iako se u navedenoj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen A ili B). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C); zbog toga je neophodan oprez prilikom primene dolutegravira kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Dolutegravir postoji i u obliku disperzibilnih tableta koje su namenjene za decu uzrasta 4 nedelje ili više i telesne mase od najmanje 3 kg. Međutim, bezbednost i efikasnost dolutegravira kod dece mlađe od 4 nedelje ili telesne mase manje od 3 kg još uvek nisu utvrđene. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka da bi se preporučila doza dolutegravira kod dece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primene
Oralna upotreba.
Lek Tivicay se može primenjivati sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2). U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, lek Tivicay je poželjno primenjivati sa hranom u cilju poboljšanja izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148) (videti odeljak 5.2).
Kako bi se smanjio rizik od gušenja, pacijenti ne smeju progutati više od 1 tablete u isto vreme i gde je moguće, poželjno je da deca telesne mase od 14 do manje od 20 kg primenjuju formulaciju diperzibilne tablete.
Preosetljivost na dolutegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Lekovi uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera 2 (OCT2), što uključuje, ali nije ograničeno na fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; videti odeljak 4.5).
Posebna upozorenja kod rezistencije na klasu inhibitora integraze
Pri donošenju odluke o primeni dolutegravira u slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je dejstvo dolutegravira značajno kompromitovano kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2, kao sekundarnu mutaciju G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (videti odeljak 5.1). Nije poznato do koje mere dolutegravir ispoljava dodatnu efikasnost u slučaju navedene rezistencije na klasu inhibitora integraze (videti odeljak 5.2).
Reakcije preosetljivosti
Prilikom primene dolutegravira prijavljene su reakcije preosetljivosti koje su se manifestovale osipom, konstitucionalnim reakcijama, i ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške hepatičke reakcije. Neophodno je odmah prekinuti primenu dolutegravira i drugih suspektnih lekova u sklučaju pojave znakova ili simptoma reakcija preosetljivosti (uključujući, između ostalog, težak osip ili osip praćen povećanjem vrednosti hepatičkih enzima, povišenu telesnu temperaturu, opštu slabost i malaksalost, zamor, grčeve u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjuktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući vrednosti hepatičkih aminotransferaza i bilirubina. Odlaganje prekida primene terapije dolutegravirom ili drugim suspektnim lekovima nakon pojave preosetljivosti može imati za posledicu pojavu alergijske reakcije koja ugrožava život pacijenta.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti infalamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju. Takođe je prijavljena pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimunski hepatitis) u okviru imunske rekonstitucije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.
Kod pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, na početku primene terapije dolutegravirom primećene su povećane vrednosti rezultata biohemijskih analiza funkcije jetre, u vezi sa sindromom imunske rekonstitucije. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. Savetuje se poseban oprez kod započinjanja ili održavanja efikasne terapije hepatitisa B (u skladu sa terapijskim smernicama) prilikom započinjanja primene terapije dolutegravirom kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitisom B (videti odeljak 4.8).
Oportunističke infekcije
Pacijente je potrebno upozoriti da dolutegravir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lek ne leči HIV infekciju i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Zbog toga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.
Interakcije sa drugim lekovima
U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze potrebno je izbegavati faktore koji smanjuju izloženost dolutegraviru. Navedeno uključuje istovremenu primenu lekova koji smanjuju izloženost dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum, suplementi gvožđa i kalcijuma, multivitamini i indukujući lekovi, etravirin (bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze) tipranavir/ritonavir, rifampicin, kantarion i pojedini antiepileptici) (videti odeljak 4.5).
Kad se uzimaju sa hranom, lek Tivicay i dodaci ishrani ili multivitaminski proizvoidi koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu se uzeti istovremeno. Ako se lek Tivicay primenjuje natašte, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitaminski proizvoidi koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon ili 6 sati pre uzimanja leka Tivicay (videti odeljak 4.5).
Dolutegravir povećava koncentracije metformina. Treba razmotriti podešavanje doze metformina prilikom započinjanja ili prekidanja njihove istovremene primene, u cilju održavanja optimalne kontrole glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se eliminiše putem bubrega i zbog toga je značajno praćenje bubrežne funkcije, prilikom njegove istovremene primene sa dolutegravirom. Navedena kombinacija lekova može povećati rizik za pojavu laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (faza 3a; klirens kreatinina [CrCl] 45-59 mL/min), pa se preporučuje oprez. Potrebno je ozbiljno razmotriti smanjenje doze metformina.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanu pokretljivost.
Telesna masa i metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i vrednosti lipida i glukoze u krvi. Ove promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide i telesnu masu, u nekim slučajevima postoji dokaz o uticaju terapije. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je na odgovarajući način klinički lečiti.
Lamivudin i dolutegravir
U dva velika randomizovana i slepa klinička ispitivanja GEMINI 1 i GEMINI 2, ispitivana je terapijska primena dva leka, dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno i lamivudina u dozi od 300 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.1). Navedeni terapijski režim je pogodan samo za lečenje HIV infekcije u slučajevima kada nije poznata rezistencija ili nema sumnje na rezistenciju na grupu lekova inhibitora integraze ili na lamivudin.
Pomoćne supstance
Lek Tivicay sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.
Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira
U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je izbegavati sve faktore koji smanjuju izloženost dolutegravira.
Dolutegravir se najvećim delom eliminiše metabolizmom pomoću UGT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako smanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 3). Istovremena primena dolutegravira i drugih lekova koji inhibiraju navedene enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 3).
Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 3). Dejstvo dolutegravira na farmakokinetiku drugih lekova
U uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i Pgp (za dodatne informacije videti odeljak 5.2).
Dolutegravir je u in vitro uslovima inhibirao renalni transporter organskih katjona 2 (OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE 1). U in vivo uslovima kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 10-14% (udeo sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). U in vivo uslovima dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. fampridin, dalfampridine, metformin) (videti Tabelu 3).
U in vitro uslovima dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT1) i OAT3. S obzirom na to da u in vivo uslovima dolutegravir ne utiče na farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 u in vivo uslovima. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u in vivo uslovima. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.
Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 3.
Tabela interakcija
Interakcije između dolutegravira i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 3 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).
Tabela 3: Interakcije sa drugim lekovima
| Lekovi prema terapijskim oblastima | InterakcijaPromena geometrijske srednje vrednosti (%) | Preporuke za istovremenu primenu |
| Antivirusni lekovi za lečenje HIV-1 | ||
| Nenukleozidni inhibitori rezervne transkriptaze | ||
| Etravirin, bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze | Dolutegravir ↓PIK ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Etravirin ↔(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Etravirin bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi. Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa etravirinom bez pojačane aktivnosti inhibitora proteaze iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata bi dozu zasnovanu na telesnoj masi koja se uobičajeno uzima jednom dnevno, trebalo primeniti dva puta dnevno.Dolutregravir se ne sme primenjivati sa etravirinom bez istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom, darunavirom/ritonavirom ili lopinavirom/ritonavirom kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze (videti unastavku tabele). |
| Lopinavir/ritonavir + etravirin | Dolutegravir ↔PIK ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Darunavir/ritonavir + etravirin | Dolutegravir ↓PIK ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Efavirenz | Dolutegravir ↓PIK ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Efavirenz ↔ (kontrole iz prethodnih ispitivanja)(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa efavirenzom iznosi50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata dnevna doza zasnovana je na telesnoj masi koja se primenjuje jednom dnevno, treba je primeniti dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključujuefavirenz (videti odeljak 4.4). |
| Nevirapin | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira za |
| (interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje izloženosti, slično onome prilikom primene efavirenza) | odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa nevirapinom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata dnevnadoza zasnovana je na telesnoj masi koja se primenjuje jednom dnevno, treba je primeniti dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugihkombinacija koje ne uključuju nevirapin (videti odeljak 4.4). | |
| Rilpivirin | Dolutegravir ↔PIK ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22% Rilpivirin ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze | ||
| Tenofovir | Dolutegravir ↔PIK ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir | Dolutegravir ↑PIK ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Atazanavir ↔ (kontrole iz prethodnih ispitivanja)(inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze.Lek Tivicay ne treba primenjivati u dozama većim od 50 mg dva puta dnevno, prilikom kombinovanja sa atazanavirom (videti odeljak 5.2), usled nedovoljno podataka. |
| Atazanavir/ritonavir | Dolutegravir ↑PIK ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Atazanavir ↔Ritonavir ↔(inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze.Lek Tivicay ne treba primenjivati u dozama većim od 50 mg dva puta dnevno, prilikom kombinovanja sa atazanavirom (videti odeljak 5.2), usled nedovoljno podataka. |
| Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) | Dolutegravir ↓PIK ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Ukoliko nije prisutna rezistencija na grupu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata bi dozukoja je zasnovana na telesnoj masi |
| a koja se uzima jednom dnevno trebalo primeniti dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je izbegavati primenu navedenekombinacije (videti odeljak 4.4). | ||
| Fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV) | Dolutegravir ↓PIK ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Ukoliko nije prisutna rezistencija na grupu inhibitora integraze, nije potrebno prilagođavanje doze.U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugihkombinacija koje ne uključuju fosamprenavir/ritonavir. |
| Darunavir/ritonavir | Dolutegravir ↓PIK ↓ 22%Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Lopinavir/ritonavir | Dolutegravir ↔PIK ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Ostali antivirusni lekovi | ||
| Daklatasvir | Dolutegravir ↔PIK ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45% Daklatasvir ↔ | Daklatasvir nije uticao na koncentracije dolutegravira u plazmi u klinički značajnoj meri. Dolutegravir nije uticao na koncentracije daklatasvira u plazmi. Nije neophodno prilagođavanjedoze. |
| Ostali lekovi | ||
| Blokatori kalcijumovih kanala | ||
| Fampridin (takođe poznat kao dalfampridin) | Fampridin ↑ | Istovremena primena dolutegravira ima potencijal da izazove napade usled povećane koncentracije fampridina u plazmi putem inhibicije OCT2 transportera; istovremena primena nije ispitivana. Kontraindikovana je istovremena primena fampridina sadolutegravirom. |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin | Dolutegravir ↓PIK ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% | Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa karbamazepinom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata doza zasnovana na telesnoj masi treba dase uzima jednom dnevno. |
| Kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze treba, kada je moguće, koristiti zamenskuterapiju za karbamazepin. | ||
| Okskarbazepin Fenitoin Fenobarbitol | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitana; očekuje se smanjenje koncentracije usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekuje se smanjenje izloženosti, slično onome zapaženom kod karbamazepina) | Preporučena doza dolutegravira za odrasle osobe pri istovremenoj primeni sa navedenim induktorima enzima iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata bi dozu koja je zasnovana na telesnoj masi a koja se uzima jednom dnevno, trebalo primeniti dva puta dnevno. Kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze treba, kada je moguće, razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključujuinduktore enzima. |
| Azolni antimikotici | ||
| Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PosakonazolVorikonazol | Dolutegravir ↔(interakcija nije ispitana) | Nije potrebno prilagođavanje doze. Na osnovu podataka o ostalim inhibitorima CYP3A4, ne očekuje se značajno povećanje. |
| Biljni preparati | ||
| Kantarion | Dolutegravir ↓(interakcija nije ispitana; očekuje se smanjenje koncentracije usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A, očekuje se smanjenje izloženosti, slično onome zapaženom kod karbamazepina) | Preporučena doza dolutegravira za odrasle pri istovremenoj primeni sa kantarionom iznosi 50 mg dva puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata bi trebalo dozu koja je zasnovana na telesnoj masi a koja se uzima jednom dnevno primeniti dva puta dnevno. Kod pacijenata rezistentnih na grupu inhibitora integraze treba kada je moguće, razmotriti primenu drugihkombinacija koje ne uključuju kantarion. |
| Antacidi i suplementi | ||
| Antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum | Dolutegravir ↓PIK ↓ 74%Cmax ↓ 72%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | Antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum je potrebno primeniti u što dužem vremenskom intervalu u odnosu na primenu dolutegravira (najmanje2 sata nakon ili 6 sati pre primene dolutegravira). |
| Suplementi kalcijuma (kada se uzimaju natašte) | Dolutegravir ↓PIK ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | -Kad se uzimaju sa hranom, lek Tivicay, dodaci ishrani ili multivitaminski proizvoidi koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu se uzeti istovremeno.-Ukoliko se lek Tivicay uzima natašte, takve dodatke ishrani ili multivitaminske proizvoide koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum treba uzeti 2 sata nakon ili 6 sati pre uzimanja leka Tivicay.Navedena smanjenja izloženosti dolutegraviru opažena su kad su se dolutegravir i ti dodaci ishrani uzimali natašte. Kod uzimanja s hranom, na promene izloženosti dolutegraviru nakon njegovog uzimanja zajedno s suplementima kalcijuma ili gvožđa uticao je učinak hrane, što je dovelo do izloženosti slične onoj koja se postiže primenom dolutegraviranatašte. |
| Suplementi gvožđa (kada se uzimaju natašte) | Dolutegravir ↓PIK ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | |
| Multivitaminski preparati (koji sadrže kalcijum, gvožđe i magnezijum) (kada se uzimaju natašte) | Dolutegravir ↓PIK ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima) | |
| Kortikosteroidi | ||
| Prednizon | Dolutegravir ↔PIK ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Antidiabetici | ||
| Metformin | Metformin ↑Prilikom istovremene primene sa dolutegravirom u dozi od 50 mg jednom dnevno:Metformin PIK ↑ 79%Cmax ↑ 66%Prilikom istovremene primene sa dolutegravirom u dozi od 50 mg dva puta dnevno:Metformin PIK ↑ 145%Cmax ↑ 111% | Treba razmotriti prilagođavanje doze metformina prilikom započinjanja ili obustavljanja istovremene primene dolutegravira i metformina u cilju održavanja optimalne kontrole glikemije. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina prilikom istovremene primene sa dolutegravirom, zbog povećanog rizika za pojavu laktatne acidoze, usled povećanih koncentracija metformina (videti odeljak 4.4). |
| Antimikrobakterijski lekovi | ||
| Rifampicin | Dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira za |
| PIK ↓ 54%Cmax ↓ 43% Cτ ↓72%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | odrasle je 50 mg dva puta dnevno kada se primenjuje istovremeno sa rifampicinom u odsustvu rezistencije na integrazne lekove. Kod pedijatrijskih pacijenata dozu zasnovanu na telesnoj masi treba primenjivati tako da se jedna doza primeni dva puta dnevno. U prisustvu rezistencije na integrazne lekove, ovu kombinaciju trebaizbegavati (videti odeljak 4.4). | |
| Rifabutin | Dolutegravir ↔PIK ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30%(indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A) | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol (EE) i Norelgestromin (NGMN) | Dolutegravir ↔EE ↔PIK ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔PIK ↓ 2%Cmax ↓ 11% | Dolutegravir nije ispoljavao farmakodinamsko dejstvo na luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH) i progesteron. Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primeni sa dolutegravirom. |
| Analgetici | ||
| Metadon | Dolutegravir ↔ Metadon ↔ PIK ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% | Nije potrebno prilagođavanje doze ni jednog od navedenih lekova. |
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Trudnoća
Lek Tivicay se može primeniti tokom trudnoće ukoliko je to klinički potrebno.
Opsežni podaci kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da aktivna supstanca ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.
Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi porođaja (više od 14 000 ishoda trudnoća) sprovedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cevi nakon izlaganja dolutegraviru.
Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene dece (0,05 – 0,1%).
Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenci defekata neuralne cevi (0,11%) između odojčadi čije su majke u vreme začeća uzimale dolutegravir (više od 9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tokom začeća uzimale antiretrovirusne režime terapije koji nisu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,07%).
Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalencu defekata neuralne cevi (0,08%) kod odojčadi čije su majke u vreme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i odojčadi čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,08%).
Analizirani podaci o više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromesečju primenjivalo lečenje dolutegravirom iz Registra trudnica lečenih antiretrovirusnim lekovima ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu kod žena zaraženih HIV-om.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod životinja nisu primećeni štetni razvojni ishodi, uključujući defekte neuralne cevi (videti odeljak 5.3).
Dolutegravir prolazi kroz placentu kod ljudi. Kod trudnica koje žive s HIV-om medijana koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci ploda bila je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.
Nema dovoljno podataka o dejstvima dolutegravira na novorođenčad. Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u majčino mleko u malim količinama (utvrđen je srednji odnos koncentracija dolutegravira u majčinom mleku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad/odojčad.
Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovima ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV infekcije.
Plodnost
Nema podataka o efektima dolutegravira na plodnost kod muškaraca i žena.
Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na efekte dolutegravira na plodnost ženki i mužjaka (videti odeljak 5.3).
Pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija dolutegravira.
Sažetak bezbednosnog profila
Najteža neželjena reakcija, koja se javila kod jednog pacijenta, bila je reakcija preosetljivosti, koja je uključivala osip i teška neželjena dejstva vezana za jetru (videti odeljak 4.4). Najčešće prijavljene neželjene reakcije udružene sa primenom terapije bile su mučnina (13%), dijareja (18%) i glavobolja (13%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom dolutegravira su navedene prema klasama sistemima organa, i učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), veoma retko (< 1/10 000).
Tabela 4: Neželjene reakcije
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Preosetljivost (videti odeljak 4.4.) |
| Povremeno | Sindrom imunske rekonstitucije (videti odeljak 4.4)** | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Insomnija |
| Često | Neuobičajeni snovi | |
| Često | Depresija | |
| Često | Anksioznost | |
| Povremeno | Napad panike | |
| Povremeno | Suicidalne ideje*, suicidalni pokušaji**posebno kod pacijenata sa postojećom istorijom depresije ili psihijatrijskih oboljenja | |
| Retko | Izvršen suicid**posebno kod pacijenata sa postojećom istorijom depresije ili psihijatrijskih oboljenja | |
| Poremećaji nervnogsistema | Veoma često | Glavobolja |
| Često | Vrtoglavica | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina |
| Veoma često | Dijareja | |
| Često | Povraćanje | |
| Često | Flatulencija | |
| Često | Bol u gornjem delu stomaka | |
| Često | Bol u stomaku | |
| Često | Osećaj nelagodnosti u stomaku | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povećane vrednosti aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
| Povremeno | Hepatitis | |
| Retko | Akutna insuficijencija jetre, povećane vrednostibilirubina*** | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Često | Osip |
| Često | Pruritus | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Povremeno | Artralgija |
| Povremeno | Mialgija |
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | Često | Zamor |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanjetelesne mase |
* videti u daljem tekstu, u okviru dela Opis odabranih neželjenih reakcija
*** u kombinaciji sa povećanim vrednostima transaminaza Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza
Povećanje koncentracije kreatinina u serumu javlja se u toku prve nedelje primene terapije dolutegravirom i održavale se u toku 48 nedelja. Nakon 48 nedelja primene terapije uočena je srednja promena od 9,96 mikromola/L u odnosu na početnu vrednost. Povećane vrednosti kreatinina bile su uporedive za različite osnovne terapijske režime. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim, jer nisu posledica promene u brzini glomerularne filtracije.
Istovremena infekcija hepatitisom B ili C
U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta veći u odnosu na gornju granicu vrednosti (GGRV). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C bezbednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju hepatitisom B i/ili C, iako su učestalosti poremećaja vrednosti AST-a i ALT-a bile veće u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa. Na početku primene terapije dolutegravirom, kod pojedinih ispitanika sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C primećene su povećane vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre, koji odgovaraju sindromu imunske1 rekonstitucije, posebno kod pacijenata kod kojih je prekinuta primena terapije anti- hepatitisa B (videti odeljak 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe, prijavljena je pojava autoimunskih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimunski hepatitis); međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4).
Metabolički parametri
Telesna masa i vrednosti lipida i koncentracija glukoze u krvi mogu se povećavati tokom primene antiretrovirusne terapije.
Pedijatrijska populacija
Na osnovu ograničenih dostupnih podataka iz ispitivanja P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) koja su u toku kod 172 odojčeta, dece i adolescenata (uzrasta 4 nedelje ili više, do manje od 18 godina i telesne mase od najmanje 3 kg), koji su primili preporučene doze film tableta ili disperzibilnih tableta jednom dnevno, nisu uočene dodatne vrste neželjenih reakcija u odnosu na one primećene u populaciji odraslih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Postojeće iskustvo sa predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.
Ograničeno iskustvo sa primenom pojedinačnih većih doza (najviše 250 mg kod zdravih ispitanika) nije pokazalo specifične simptome ili znakove, osim navedenih kao neželjene reakcije.
Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude u skladu sa kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja dolutegravirom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijetu je potrebno primeniti suportivnu terapiju uz odgovarajuće praćenje. S obzirom da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da će značajno biti uklonjen primenom dijalize.
Farmakološki podaci - Tivicay 50mg
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu, ostali antivirusni lekovi
ATC šifra: J05AJ03 Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka transfera prenosa lanca u okviru integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji predstavlja ključni korak u ciklusu replikacije HIV virusa.
Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) iznosio je 0,5 mikromola, a kod MT-4 ćelija kretao se u opsegu od 0,7-2 mikromola. Slične vrednosti IC50 zapažene su kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podtipovima; u okviru grupe od 24 izolata HIV-1 virusa podtipa A, B, C, D, E, F i G i grupe O, srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 mikromola (opseg: 0,02-2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 virusa iznosila je 0,18 mikromola (opseg: 0,09-0,61).
Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima
Nisu uočena antagonistička dejstva u in vitro uslovima kod primene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirusnih lekova: stavudina, abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Dodatno, nisu uočena antagonistička dejstva kod primene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije vidno uticao na aktivnost dolutegravira.
Dejstvo humanog seruma
U 100%-tnom ljudskom serumu, srednja vrednost promene ekspresije proteina iznosila je 75 puta, sa posledičnim prilagođavanjem vrednosti IC90 za proteine od 0,064 mikrograma/mL.
Rezistencija
Rezistencija in vitro
Za ispitivanje razvoja rezistencije u in vitro uslovima korišćena je metoda serijske pasaže. Prilikom primene laboratorijskog soja HIV-1 IIIB u toku pasaže u trajanju od 112 dana, izabrane mutacije javljale su se postepeno, sa supstitucijama na pozicijama S153Y i F, sa posledičnom maksimalnom promenom osetljivosti (engl. fold change, FC) od 4 (opseg: 2-4). Navedene mutacije nisu izdvojene kod pacijenata kojima je u toku kliničkih ispitivanja primenjen dolutegravir. Primenom soja NL432, izdvojene su mutacije E92Q (FC 3) i G193E (takođe FC 3). Mutacija E92Q izdvojena je kod pacijenata sa već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su lečeni dolutegravirom (navedena kao sekundarna mutacija dolutegravira).
U daljim selekcionim eksperimentima na kliničkim izolatima podtipa B, primećena je mutacija R263K kod svih pet izolata (od 20. nedelje, nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), na jednom izolatu izolovana je supstitucija R263 na integrazi a supstitucija G118R u dva izolata. U kliničkom programu prijavljena je mutacija R263K kod dva pacijenta sa podtipovima B i C, kod kojih je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija, ali ne i inhibitori integraze, ali navedena mutacija nije imala uticaja na osetljivost na dolutegravir u in vitro uslovima. Mutacija G118R smanjuje osetljivost izolata sa ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali ista nije utvrđena kod pacijenata kojima je primenjen dolutegravir u programu ispitivanja faze III.
Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utiču na osetljivost na dolutegravir u in vitro uslovima. Kada se u eksperimentima na izolatima sa ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije udružene sa primenom inhibitora integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osetljivost na dolutegravir ostaje nepromenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju mutacija Q148, gde je u kombinacijama sa izvesnim sekundarnim mutacijama zabeležena FC od 5-10 ili veća. Navedeno dejstvo mutacija Q148 (H/R/K) je takođe potvrđeno u eksperimentima pasaže na izolatima sa ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži sojem NL432, koja je započeta izolatima sa ciljanom mutagenezom i mutacijom N155H ili E92Q, nije zapažena dalja selekcija rezistencije (FC nepromenjena od približno 1). Suprotno, ukoliko je pasaža započeta mutantima sa mutacijom Q148H (FC 1), zabeležen je niz sekundarnih mutacija sa posedičnim povećanjem vrednosti FC >10.
Nije utvrđena klinički značajna fenotipska granična vrednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa); genotipska rezistencija je bila bolji pokazatelj ishoda.
Osetljivost na dolutegravir analizirana je kod 705 izolata rezistentnih na raltegravir dobijenih kod pacijenata kojima je prethodno primenjen dolutegravir. Vrednost FC dolutegravira iznosila je manje ili jednako 10 kod 94% od 705 kliničkih izolata.
Rezistencija in vivo
Kod prethodno nelečenih pacijenata kojima je u okviru ispitivanja faze IIb i faze III primenjen dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije zabeležen razvoj rezistencije na grupu inhibitora integraze ili na grupu NRTI lekova (n=1118, period praćenja tokom 48-96 nedelja). Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali dolutegravir i lamivudin u kliničkim ispitivanjima GEMINI tokom 144 nedelje (n=716), nije primećen razvoj rezistencije na klasu integraza, kao ni na klasu lekova NRTI.
Kod pacijenata sa prethodnim terapijskim neuspehom, ali kojima nisu primenjivani lekovi iz grupe inhibitora integraze (kliničko ispitivanje SAILING), kod 4/354 pacijenta su zapažene supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze (period praćenja 48 nedelja) lečenih dolutegravirom, primenjenim u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom po izboru ispitivača. Od navedena četiri ispitanika, dva ispitanika su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93 jedan ispitanik je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, jedan ispitanik je imao ranije postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su mu prethodno primenjeni inhibitori integraze ili da je bio inficiran virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K je takođe bila izolovana u in vitro uslovima (videti prethodni tekst).
U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze (kliničko ispitivanje VIKING-3), izolovane su sledeće mutacije kod 32 pacijenta sa virusološkim neuspehom terapije koji je definisan protokolom (PDVF) tokom 24 nedelje i uparenim genotipovima (svi su lečeni dolutegravirom u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa optimimalnim osnovnim terapijskim režimom): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) i E157E/Q
(n=1). Rezistencija na inhibitore integraze uzrokovana lečenjem obično se javljala kod pacijenata sa mutacijom Q148 u anamnezi (na početku lečenja ili ranije). Dodatnih pet ispitanika doživelo je virusološki neuspeh terapije koji je definisan protokolom (PDVF) između 24. i 48. nedelje, a 2 od tih 5 ispitanika imala su mutacije uzrokovane lečenjem. Primećene mutacije uzrokovane lečenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).
U kliničkom ispitivanju VIKING-4 proučavana je primena dolutegravira (uz optimiziranu osnovnu terapiju) kod 30 ispitanika sa primarnom genotipskom rezistencijom na klasu inhibitora integraze. Uočene mutacije uzrokovane primenom lekova su u skladu sa onima zabeleženim u kliničkom ispitivanju VIKING-3.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodnim neuspešnim terapijama, ali koji prethodno nisu primali lekove iz klase inhibitora integraze, supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore intregraze, primećena je kod 5/159 pacijenata lečenih dolutegravirom, koji je primenjivan u kombinaciji sa osnovnim terapijskim režimom lečenja koji je odabrao istraživač. Od ovih pet ispitanika, njih 4 je imalo sledeće dodatne supstitucije povezane sa integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Za četiri od 5 ispitanika kod kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni fenotipski podaci. Kod ova četiri ispitanika FC (faktor promene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao se od 6 do 25.
Dejstva na elektrokardiogram
Nisu zapažena značajna dejstva na QTc interval pri primeni doza približno trostruko većih od kliničke doze. Klinička efikasnost i bezbednost
Pacijenti koji prethodno nisu lečeni
Efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nisu lečeni se zasniva na analizi podataka dobijenih iz dva randomizovana, internacionalna, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana ispitivanja, SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467) u trajanju od 96 nedelja. Navedeni podaci su podržani i rezultatima dobijenim u otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915) u trajanju od 96 nedelja i dodatnim rezultatima dobijenim u otvorenoj fazi kliničkog ispitivanja SINGLE u trajanju od 144 nedelje. Efikasnost dolutegravira u kombinaciji sa lamivudinom kod odraslih pacijenata je podržana podacima primarnih ishoda nakon 48 nedelja iz dva identična randomizovana, multicentrična, duplo slepa klinička ispitivanja neinferiornosti u trajanju od 148 nedelja, GEMINI 1 (204861) i GEMINI 2 (205543).
U okviru SPRING-2 kliničkog ispitivanja 822 odrasla pacijenta su randomizovana u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir (RAL) u dozi od 400 mg dva puta dnevno; oba leka su primenjena uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 36 godina, 14% pacijenata je bilo ženskog pola, 15% nisu bili bele rase, 11% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 2% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.
U okviru SINGLE kliničkog ispitivanja 833 ispitanika randomizovano je u grupu u kojoj je primenjena najmanje jedna doza dolutegravira od 50 mg jednom dnevno u kombinaciji sa fiksnom dozom abakavira-lamivudina (dolutegravir + ABC/3TC) ili fiksna doza efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 35 godina, 16% pacijenata je bilo ženskog pola, 32% nisu bili bele rase, 7% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom C, a 4% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike su bile slične u okviru terapijskih grupa.
Primarni cilj i ostali rezultati nakon 48 nedelja (uključujući rezultate prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanja SPRING-2 i SINGLE prikazani su u Tabeli 5.
Tabela 5 Odgovor u okviru ispitivanja SPRING-2 i SINGLE nakon 48 nedelja (Snapshot (engl.
snapshot algorithm) < 50 kopija/mL)
| SPRING-2 | SINGLE | |||
| Dolutegravir 50 mg jednomdnevno + 2 NRTI N=411 | RAL 400 mgdva puta dnevno + 2 NRTI N=411 | Dolutegravir 50 mg + ABC/3TCjednom dnevnoN=414 | EFV/TDF/FTCjednom dnevno N=419 | |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mL | 88% | 85% | 88% | 81% |
| Terapijska razlika* | 2,5% (95% CI: -2,2%; 7,1%) | 7,4% (95% CI: 2,5%; 12,3%) | ||
| Izostanak virusološkog odgovora† | 5% | 8% | 5% | 6% |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mL prema kovarijantama na početku ispitivanja | ||||
| Broj virusnih kopija napočetku lečenja (kopija/mL) | ||||
| ≤100 000>100 000 | 267/297 (90%)94/114 (82%) | 264/295 (89%)87/116 (75%) | 253/280 (90%)111/134 (83%) | 238/288 (83%)100/131 (76%) |
| CD4+ na početku lečenja (ćelije/mm3) | ||||
| < 200200 do <350≥350 | 43/55 (78%)128/144 (89%)190/212 (90%) | 34/50 (68%)118/139 (85%)199/222 (90%) | 45/57 (79%)143/163 (88%)176/194 (91%) | 48/62 (77%)126/159 (79%)164/198 (83%) |
| Osnovna NRTI terapija | ||||
| ABC/3TC | 145/169 (86%)216/242 (89%) | 142/164 (87%)209/247 (85%) | N/AN/A | N/AN/A |
| TDF/FTC | ||||
| Pol | ||||
| MuškiŽenski | 308/348 (89%)53/63 (84%) | 305/355 (86%)46/56 (82%) | 307/347 (88%)57/67 (85%) | 291/356 (82%)47/63 (75%) |
| Rasa | ||||
| BelaAfro-američka/afrička/ostale | 306/346 (88%)55/65 (85%) | 301/352 (86%)50/59 (85%) | 255/284 (90%)109/130 (84%) | 238/285 (84%)99/133 (74%) |
| Starost (godine) | ||||
| < 50≥50 | 324/370 (88%)37/41 (90%) | 312/365 (85%)39/46 (85%) | 319/361 (88%)45/53 (85%) | 302/375 (81%)36/44 (82%) |
| Medijana promena CD4 ćelijau odnosu na početnu vrednost | 230 | 230 | 246‡ | 187‡ |
| * Prilagođeno početnim faktorima stratifikacije.† Uključuje ispitanike koji su pre 48. nedelje prešli sa osnovnog terapijskog režima na novu grupu lekova ili su promenili osnovni terapijski režim koji nije bio odobren protokolom ili nije bio efikasan (za ispitivanje SPRING-2), ispitanike koji su prekinuli terapiju pre 48. nedelje usled nedostatka ili gubitka efikasnosti i ispitanike sa ≥ 50 kopija u toku 48 nedelja.‡ Prilagođena srednja terapijska razlika je bila statistički značajna (p<0,001) | ||||
U 48. nedelji dolutegravir nije bio inferioran u odnosu na raltegravir u ispitivanju SPRING-2, dok je u ispitivanju SINGLE kombinacija dolutegravir + ABC/3TC bila superiorna u odnosu na efavirenz/TDF/FTC (p=0 003), kao što je prikazano u Tabeli 5 iznad. U ispitivanju SINGLE, srednje vreme do virusne supresije bilo je kraće kod pacijenata lečenih dolutegravirom (28 prema 84 dana (p<0 0001; analiza je bila unapred određena i prilagođena za multiplicitet)).
Rezultati u 96. nedelji bili su u skladu sa rezultatima prikazanim u 48. nedelji. U ispitivanju SPRING-2, dolutegravir je i dalje bio neinferioran u odnosu na raltegravir (virusna supresija je postignuta u 81% prema 76% pacijenata), uz medijanu promenu broja CD4 ćelija od 276 ćelija/mm3 (dolutegravir) prema 264 ćelija/mm3 (raltegravir). U ispitivanju SINGLE, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC je i dalje bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (virusna supresija postignuta je u 80% prema 72% pacijenata), uz razliku između lečenja od 8,0% (2,3; 13,8), p=0 006 i prilagođene medijani promene broja CD4 ćelija od 325 ćelija/mm3 (dolutegravir + ABC/3TC) prema 281 ćelije/mm3 (EFV/TDF/FTC). U 144. nedelji otvorene faze kliničkog ispitivanja SINGLE, virusna supresija je održavana, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (63%), a razlika između lečenja je bila 8,3% (2,0; 14,6).
U otvorenom, randomizovanom i aktivno kontrolisanom ispitivanju FLAMINGO (ING114915), 484 odrasla pacijenta sa HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu bile lečene antiretrovirusnim lekovima primile su jednu dozu dolutegravira od 50 mg jednom dnevno (n=242) ili darunavir/ritonavir (DVR/r) u dozi od 800 mg/100 mg jednom dnevno (n=242); oba režima su se primenjivala uz ABC/3TC ili TDF/FTC. Na početku ispitivanja medijana starosti pacijenata iznosila je 34 godine, 15% pacijenata je bilo ženskog pola, 28% nisu bili bele rase, 10% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, i 3% pacijenata imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; navedene karakteristike bile su slične kod obe grupe lečenih pacijenata. U 48. nedelji je virusološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) postignuta u grupi
lečenoj dolutegravirom (90%) bila superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi lečenoj kombinacijom DRV/r (83%). Prilagođena razlika u procentima uz 95% CI iznosila je 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. U 96. nedelji virusna supresija u grupi lečenoj dolutegravirom (80%) bila je superiorna u odnosu na onu postignutu u grupi lečenoj kombinacijom DRV/r (68%), (prilagođena razlika između lečenja [Dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2].
U identičnim, randomizovanim, duplo slepim kliničim ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), koja su trajala 148 nedelja, 1433 odrasla ispitanika inficirana HIV-1 virusom, koja prethodno nisu lečena antiretrovirusnom terapijom, bila su randomizovana u grupu sa terapijskim režimom od dva leka, dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, ili u grupu sa terapijskim režimom od tri leka, dolutegravir u dozi od 50mg jednom dnevno i fiksnom dozom TDF/FTC. Ispitanici su bili uključeni sa plazma skriningom HIV-1 RNK od 1000 kopija/mL do ≤ 500 000 kopija/mL. Kao osnovna vrednost, u objedinjenim analizama, sa medijanom vrednosti od 33 godine, 15% su bile žene, 32% osobe koje nisu bele rase, 6% ispitanici istovremeno inficirani hepatitisom C i 9% ispitanika je bilo u CDC stadijumu 3. Prosečno jedna trećina pacijenata je bila inficirana sa HIV virusom koji nije B podtipa; navedene osobine su bile slične između ispitivanih grupa. Virusološka supresija (HIV-1 RNK<50 kopija/mL) u grupi sa terapijom dolutegravir i lamivudin nije bila neinferiorna u odnosu na grupu sa terapijom dolutegravir i TDF/FTC nakon 48 nedelja, kao što je prikazano u tabeli 5. Rezultati objedinjene analize bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih kliničkih ispitivanja, za koje je primarni ishod terapije postignut (razlika u procentu <50 kopija/mL HIV -1 RNK u plazmi nakon 48 nedelja, zasnovano na Snapshot algoritmu). Prilagođena razlika je bila -2,6% (95% IP: -6.7; 1,5) za GEMINI-1 i -0,7% (95% IP: -4,3; 2,9) za GEMINI-2 sa prethodno određenom granicom neinferiornosti od 10%.
Tabela 6. Odgovor u okviru kliničkih ispitivanja GEMINI 1+2 (<50 kopija/mL, Snapshot algoritam), objedinjeni podaci u 48. nedelji
| Dolutegravir + 3TC (N=716)n/N (%) | Dolutegravir + TDF/FTC (N=717)n/N (%) | |
| Svi pacijenti | 655/716 (91) | 669/717 (93) |
| Prilagođena razlika -1,7% (IP 95-4,4; 1,1) a | ||
| Prema početnoj vrednosti HIV-1 RNK | ||
| ≤100 000 kopija/mL | 526/576 (91) | 531/564 (94) |
| >100 000 kopija/mL | 129/140 (92) | 138/153 (90) |
| Prema broju CD4+ ćelija | ||
| ≤200 ćelija/ mm3 | 50/63 (79) | 51/55 (93) |
| >200 ćelija/ mm3 | 605/653 (93) | 618/662 (93) |
| Prema podvrsti virusa HIV-1 | ||
| B | 424/467 (91) | 452/488 (93) |
| ne-B | 231/249 (93) | 217/229 (95) |
| Ponovno povećanje virusnog opterećenja do 48 nedeljab | 6 (<1) | 4 (<1) |
| Medijana vrednost promena u broju CD4+ ćelija u odnosu na početnu vrednost i nakon 48 nedelja, ćelija/mm3 | 224 | 217 |
| a prilagođeno za početne faktore stratifikacije: Plazma HIV-1 RNK (≤100 000 kopija/mL prema >100 000 kopija/mL) iCD4+ broj ćelija (≤200 ćelija/mm3 prema >200 ćelija/mm3).b Potvrđene vrednosti HIV-1 RNK u plazmi od ≥ 200 kopija/mL nakon primarno potvrđene supresije na <200 kopija/mL. | ||
U 96. nedelji i 144. nedelji kliničkih ispitivanja GEMINI, donja granica 95%-tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku između lečenja u vidu procenta ispitanika sa HIV-1 RNK <50 kopija/mL (Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrednosti za neinferiornost od -10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu objedinjenih podataka, videti Tabelu 7.
Tabela 7 Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju GEMINI 1+2 (objedinjeni podaci za
96. i 144. nedelju (Snapshot algoritam)
| Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2* | ||||
| DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | DTG + 3TCN=716 | DTG + TDF/FTCN=717 | |
| 96. nedelja | 144. nedelja | |||
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Razlika između lečenja †(intervali pouzdanosti od 95%) | -3,4% (-6.7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) | ||
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Razlozi | ||||
| Podaci u posmatranom periodu,≥ 50 kopija/mL | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Prekid lečenja, nedostatak efikasnosti | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Prekid lečenja, drugi razlozi,≥50 kopija/mL | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Promena antiretrovirusne terapije | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Nema virusoloških podataka unutar | 11% | 9% | 15% | 14% |
| 96. nedelje/144. nedelje | ||||
| Razlozi | ||||
| Prekid ispitivanja zbog neželjenih dejstava | 3% | 3% | 4% | 4% |
| ili smrti | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Prekid ispitivanja zbog drugih razloga | 3% | 1% | 3% | 3% |
| Gubitak praćenja | 3% | 2% | 4% | 3% |
| Povlačenje pristanka | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Odstupanje od plana ispitivanja | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Odluka lekara | 0% | <1% | <1% | <1% |
| Nema podataka za posmatran period, ali | ||||
| pacijent učestvuje u ispitivanju | ||||
| DTG=Dolutegravir* Rezultati analize objedinjenih podataka bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja.† Na osnovu analize stratifikovane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sledeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/mL prema > 100 000 kopija/mL) i broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm3 prema > 200 ćelija/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratifikovana je i prema ispitivanju. Za ocenu je korišćena granica neinferiornosti od 10%N = broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi | ||||
Srednja vrednost povećanja CD4+ T-ćelija do 144. nedelje iznosila je 302 ćelije/mm3 u grupi lečenoj kombinacijom lamivudinom i dolutegravirom i 300 ćelija/mm3 u grupi lečenoj kombinacijom dolutegravirom i fiksnim dozama tenofovira/emtricitabina.
Pojava rezistencije kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, a doživeli su neuspeh terapije
Tokom 96 nedelja u ispitivanjima SPRING-2 i FLAMINGO i 144 nedelja u ispitivanju SINGLE, u grupama koje su primale dolutegravir nisu primećeni slučajevi primarne rezistencije uzrokovane primenom lekova iz grupe inhibitora integraze niti na NRTI. Među poređenim grupama je isti izostanak razvoja rezistencije uzrokovane lečenjem primećen i kod pacijenata lečenih kombinacijom darunavir/r u ispitivanju FLAMINGO. U ispitivanju SPRING-2, četiri ispitanika koja su primala RAL nisu uspešno odgovorila na lečenje pa su imala značajne NRTI mutacije, a kod jednog ispitanika se razvila rezistencija na raltegravir; u ispitivanju SINGLE, šest ispitanika koji su primali EFV/TDF/FTC nisu uspešno odgovorili na lečenje pa su imali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI, dok se kod jednog ispitanika razvila značajna NRTI mutacija. Nisu primećeni slučajevi iznenadne rezistencije na grupu inhibitora integraze ili grupu lekova
NRTI uzrokovane primenom DTG+3TC terapije, kao ni primenom poredbene terapije DTG+TDF/FTC tokom 144 nedelje kliničkih ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2.
Pacijenti sa prethodnim neuspehom terapije, koji nisu bili izloženi grupi inhibitora integraze
U okviru internacionalnog, multicentričnog, dvostruko slepog kliničkog ispitivanja SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1 kojima je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija (ART) randomizovano je u grupu u kojoj je primenjen ili dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno ili raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno sa osnovnim terapijskim režimom po izboru istraživača, koji se sastojao od najviše 2 leka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lek). Na početku ispitivanja prosečna starost pacijenata je iznosila 43 godine, 32% pacijenata je bilo ženskog pola, 50% nisu bili bele rase, 16% je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C, a 46% pacijenata je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji. Svi pacijenti su na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dve grupe antiretrovirotika, a 49% ispitanika imalo je rezistenciju na najmanje 3 grupe antiretrovirotika.
Rezultati nakon 48 nedelja (uključujući rezultate prema ključnim kovarijantama na početku ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8 Odgovor u okviru ispitivanja SAILING nakon 48 nedelja (Snapshot algoritam
< 50 kopija/mL)
| Dolutegravir 50 mg jednom dnevno + osnovni terapijski režim N=354§ | RAL 400 mg dva puta dnevno + osnovni terapijski režimN=361§ | |
| HIV-1 RNK < 50 kopija/mL | 71% | 64% |
| Prilagođena terapijska razlika ‡ | 7,4% (95% CI: 0,7%; 14,2%) | |
| Izostanak virusološkog odgovora | 20% | 28% |
| HIV-1 RNK < 50 kopija /mL prema početnim kovarijantama | ||
| Virusno opterećenje na početku lečenja(kopija/mL) | ||
| ≤ 50 000 kopija/mL | 186/249 (75%) | 180/254 (71%) |
| > 50 000 kopija/mL | 65/105 (62%) | 50/107 (47%) |
| CD4+ na početku lečenja (ćelije/mm3) | ||
| < 50 | 33/62 (53%) | 30/59 (51%) |
| 50 do < 200 | 77/111 (69%) | 76/125 (61%) |
| 200 do < 350 | 64/82 (78%) | 53/79 (67%) |
| ≥ 350 | 77/99 (78%) | 71/98 (72%) |
| Osnovni terapijski režim | ||
| Rezultat genotipske osetljivosti* < 2 | 155/216 (72%) | 129/192 (67%) |
| Rezultat genotipske osetljivosti* = 2 | 96/138 (70%) | 101/169 (60%) |
| Primena DRV u osnovnom terapijskom režimu | ||
| Bez primene DRV | 143/214 (67%) | 126/209 (60%) |
| Primena DRV sa primarnim PI mutacijama | 58/68 (85%) | 50/75 (67%) |
| Primena DRV bez primarnih PI mutacija | 50/72 (69%) | 54/77 (70%) |
| Pol | ||
| Muški | 172/247 (70%) | 156/238 (66%) |
| Ženski | 79/107 (74%) | 74/123 (60%) |
| Rasa | ||
| Bela | 133/178 (75%) | 125/175 (71%) |
| Afro-američka/afrička/ostale | 118/175 (67%) | 105/185 (57%) |
| Starost (godine) | ||
| < 50 | 196/269 (73%) | 172/277 (62%) |
| ≥ 50 | 55/85 (65%) | 58/84 (69%) |
| Podtip HIV virusa | ||
| Podtip B | 173/241 (72%) | 159/246 (65%) |
| Podtip C | 34/55 (62%) | 29/48 (60%) |
| Ostalo† | 43/57 (75%) | 42/67 (63%) |
| Srednje povećanje CD4+ T ćelija (ćelija/mm3) | 162 | 153 |
| ‡ Prilagođeno početnim faktorima stratifikacije.§ 4 ispitanika su bila isključena iz analize efikasnosti zbog integriteta podataka na jednom mestu ispitivanja*Rezultat genotipske osetljivosti (Genotypic Susceptibility Score, GSS) definisan je kao ukupan broj antiretrovirotika u osnovnom terapijskom režimu na koje je ispitanikov izolat virusa pokazao osetljivost na početku ispitivanja a na osnovu ispitivanja genotipske rezistencije.†Ostali podtipovi su uključivali: kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), sve ostale <10. | ||
U okviru SAILING kliničkog ispitivanja virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u grupi u kojoj je primenjen lek Tivicay (71%) je nakon 48 nedelja bila statistički superiorna u odnosu na grupu u kojoj je primenjen raltegravir (64%) (p=0,03).
Neuspeh terapije uzrokovan rezistencijom integraze usled primene terapije zabeležen je kod statistički manjeg broja ispitanika lečenih lekom Tivicay (4/354, 1%) u odnosu na raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija videti odeljak „Rezistencija in vivo“ u prethodnom tekstu).
Pacijenti sa prethodnim neuspehom terapije, koja je uključivala inhibitor integraze (i rezistencija na klasu inhibitora integraze)
U okviru multicentričnog, otvorenog ispitivanja VIKING-3 (ING112574) sa jednom grupom odraslih ispitanika inficiranih HIV-1 virusom, prethodno lečenih antriretroviroticima sa virusološkim neuspehom terapije i trenutno ili anamnestički dokazanom rezistencijom na raltegravir i/ili elvitegravir u anamnezi, primenjen je lek Tivicay u dozi od 50 mg dva puta dnevno sa trenutnim neuspešnim osnovnim terapijskim režimom, u toku prvih 7 dana u kombinaciji, a od 8. dana sa optimalnom osnovnom terapijom antiretroviroticima..U ispitivanje je uključeno 183 ispitanika, od kojih je u toku skrining ispitivanja 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je ostalih 50 ispitanika imalo samo anamnestički dokaz o rezistenciji (ali ne i rezistenciju pri skrining ispitivanju). Raltegravir/elvitegravir je bio deo trenutnog neuspešnog terapijskog režima kod 98/183 ispitanika (deo prethodno nespešnih terapija kod ostalih ispitanika). Na početku ispitivanja prosečna starost ispitanika je iznosila 48 godina, 23% ispitanika je bilo ženskog pola, 29% nisu bili bele rase, a 20% pacijenata je bilo istovremeno inficirano hepatitisom B i/ili C. Medijana vrednosti CD4+ ćelija na početku ispitivanja iznosila je 140 ćelija/mm3, prosečno trajanje prethodne terapije antiretroviroticima iznosilo je 14 godina a 56% ispitanika je pripadalo kategoriji C prema CDC klasifikaciji. Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više grupa antiretroviroticima: 79% je imalo ≥ 2 NRTI mutacije, 75% ≥ 1značajne NNRTI mutacije a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% ispitanika je imalo virus koji nije bio R5.
Srednja vrednost promena HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu vrednost (primarna mera rezultata) iznosila je -1,4 log10 kopija/mL (95% CI -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Odgovor je bio udružen sa putem INI mutacije na početku lečenja, kako je prikazano u Tabeli 9.
Tabela 9 Virusološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije kod pacijenata kojima je primenjena terapija RAL/EVG kao deo trenutno neuspešnog terapijskog režima, VIKING 3
| Parametri na početku ispitivanja | Dolutegravir 50 mg dva puta dnevnoN=88* | ||
| n | Srednja vrednost (SD) HIV-1 RNK u plazmi log10kopija/mL | Medijana | |
| Dobijena grupa mutacija integraze napočetku ispitivanja pri kontinuiranoj primeni RAL/EVG | |||
| Primarna mutacija bez Q148H/K/Ra | 48 | -1,59 (0,47) | -1,64 |
| Q148+1 sekundarna mutacijab | 26 | -1,14 (0,61) | -1,08 |
| Q148+≥2 sekundarne mutacijeb | 14 | -0,75 (0,84) | -0,45 |
| * Od 98 ispitanika koji su primali RAL/EVG kao deo trenutnog neuspešnog terapijskog režima, njih88 je imalo merljive primarne INI mutacije na početku lečenja i rezultat za HIV-1 RNK u plazmi 8. dana dostupan za procenua Uključujući primarne mutacije uzrokovane rezistencijom integraze N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. | |||
Kod pacijenata kod kojih na početku ispitivanja nisu utvrđene primarne mutacije (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio deo trenutne neuspešne terapije) zabeleženo je smanjenje broja virusnih kopija za 1,63 log10 nakon 8 dana.
Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog terapijskog režima, kada je bilo moguće. Ukupna stopa odgovora u toku 24 nedelje lečenja, 69% (126/183), uglavnom se održala i u toku 48 nedelja kod 116/183 (63%) pacijenata koji su imali HIV-1 RNK < 50 kopija/mL (ITT-E, Snapshot algoritam). Nakon isključivanja pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog neefikasnosti i pacijenata kod kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu (nepravilno doziranje dolutegravira, primena nedozvoljenih lekova), odnosno “populacije sa virusološkim odgovorom (VO)”, odgovarajuće stope odgovora iznosile su 75% (120/161, nakon 24 nedelje) i 69% (111/160, nakon 48 nedelja).
Odgovor je bio manji kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, posebno ukoliko su uz nju bile prisutne ≥ 2 sekundarne mutacije, Tabela 8. Rezultat ukupne osetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimalni osnovni terpijski režim (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio udružen sa odgovorom nakon 24 nedelje, niti sa odgovorom nakon 48 nedelja.
Tabela 10 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, VIKING-3, populacija sa virusološkim odgovorom (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL, Snapshot algoritam)
| Nakon 24 nedelje (N=161) | Nakon 48nedelja (N= 160) | |||||
| Dobijena grupa mutacija integraze | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Ukupno | Ukupno |
| Bez primarne mutacije integraze1 | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | 45/55 (82%) | 38/55 (69%) |
| Primarna mutacija bez Q148H/K/R2 | 2/2 (100%) | 20/20 (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | 51/59 (86%) | 50/58 (86%) |
| Q148 + 1 sekundarna mutacija3 | 2/2 (100%) | 8/12 (67%) | 10/17 (59%) | - | 20/31 (65%) | 19/31 (61%) |
| Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije3 | 1/2 (50%) | 2/11 (18%) | 1/3 (33%) | - | 4/16 (25%) | 4/16 (25%) |
| 1 Prethodno postojeća ili fenotipska rezistencija samo na inhibitore integraze.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: kombinovana genotipska i fenotipska rezistencija (ukupna procena Monogram Biosciences) | ||||||
Na osnovu dobijenih podataka pokazano je da je u ispitivanju VIKING-3 srednja promena broja CD4+
T ćelija od početne vrednosti iznosila 61 ćeliju/mm3 nakon 24 nedelje i 110 ćelija/mm3 nakon 48 nedelja.
U okviru dvostruko slepog, placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja VIKING-4 (ING116529), 30 odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom, kojima je prethodno primenjena antiretrovirusna terapija i kojima je u toku skrininga utvrđena primarna genotipska rezistencija na inhibitore integraze, randomizovano je u grupu u kojoj je u toku 7 dana primenjen dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta dnevno ili u grupu u kojoj je primenjen placebo u kombinaciji sa trenutno neuspešnim terapijskim režimom; uz prateću otvorenu fazu u kojoj je svim ispitanicima primenjen dolutegravir. Na početku lečenja, srednja vrednost godina pacijenata iznosila je 49 godina, 20% ispitanika bili su ženskog roda, 58% ispitanika nisu bili bele rase i 23% je istovremeno imalo infekciju hepatitisom B i/ili C. Početna medijana vrednost CD4+ bila je 160 ćelija/mm3, medijana trajanja prethodne antiretrovirusne terapije bila je 13 godina i 63% ispitanika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Na početku ispitivanja ispitanici su ispoljili rezistenciju na više grupa antiretrovirusnih lekova: 80% je imalo ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI i 67% ≥2 PI značajne mutacije; 83% imalo je virus koji nije bio R5. Šesnaest od 30 ispitanika (53%) imalo je virus sa mutacijom Q148 na početku ispitivanja. Primarni cilj odgovora nakon 8 dana je pokazalo da je dolutegravir u dozi od 50 mg dva puta na dan superioran u odnosu na primenu placeba, uz prilagođenu srednju terapijsku razliku sa obzirom na promenu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi od -1,2 log10 kopija/mL u odnosu na početnu vrednost (95% CI -1,5 – -0,8 log10 kopija/mL, p<0,001). U okviru navedenog placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja odgovori na terapiju nakon 8 dana bili su u potpunosti u skladu sa odgovorima zabeleženim u ispitivanju VIKING-3 (koje nije bilo placebo kontrolisano), uključujući odgovore prema kategorijama rezistencije na inhibitore integraze, utvrđene na početku ispitivanja. U 48. nedelji 12 od 30 ispitanika (40%) imalo je HIV-1 RNK <50 kopija/ml (ITT-E, Snapshot algorithm).
U zajedničkoj analizi ispitivanja VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacija sa virološkim odgovorom - VO), deo ispitanika sa HIV RNK <50 kopija/mL u 48. nedelji bio je 123 od 186 ispitanika (66%). Udeo ispitanika sa HIV RNK <50 kopija/mL bio je 96 od 126 ispitanika (76%) za ispitanike bez Q148 mutacije, 22 od 41 ispitanika (54%) za Q148+1 i 5 od 19 ispitanika (26%) za Q148+≥2 sekundarne mutacije.
Pedijatrijska populacija
U 48-nedeljnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II koje je u toku (P1093/ING112578) procenjivani su farmakokinetički parametri, bezbednost, podnošljivost i efikasnost dolutegravir film tableta i disperzibilnih tableta nakon primene jednom dnevno u kombinovanim terapijskim režimima kod odojčadi, dece i adolescenata uzrasta ≥ 4 nedelja do < 18 godina inficiranih sa HIV-1, od kojih je većina prethodno već bila lečena.
Rezultati efikasnosti (Tabela 11) uključuju pacijente koji su primali preporučenu dozu ili film tableta ili disperzibilna tableta, jednom dnevno.
Tabela 11. Antivirusna i imunološka aktivnost tokom 24. i 48. nedelje kod pedijatrijskih pacijenata
| 24. nedelja | 48. nedelja |
| N=75 | N=66 | |||
| n/N | % (95% CI) | n/N | % (95% CI) | |
| Procenat ispitanika sa HIV RNK<50 c/mLa,b | 42/75 | 56(44,1; 67,5) | 43/66 | 65,2(52,4; 76,5) |
| Procenat ispitanika sa HIV RNK<400 c/mLb | 62/75 | 82,7(72,2; 90,4) | 53/66 | 80,3(68,7; 89,1) |
| Medijana (n) | (K1,K3) | Medijana (n) | (K1,K3) | |
| Promena broja CD4+ ćelija u odnosu na početne vrednosti(ćelije/mm3 ) | 145 (72) | (-64; 489) | 184 (62) | (-179; 665) |
| Promena procenta CD4+ ćelija u odnosu na početnevrednosti | 6 (72) | (2,5; 10) | 8 (62) | (0,4; 11) |
| K1, K3 = prvi odnosno treći kvartal.a U ovoj analizi, rezultati < 200 kopija/mL dobijeni testiranjem na HIV-1 RNK uz donju granicu detekcije od 200 kopija/mL cenzurisani su na > 50 kopija/mLb Snapshot algoritam je korišćen u analizima | ||||
Među ispitanicima s virološkim neuspehom, kod 5/36 pojavila se supstitucija G118R, koja uzrokuje rezistenciju na inhibitore integraze. Od tih pet ispitanika, njih 4 je imalo sledeće dodatne supstitucije povezane sa integrazom: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Za četiri od 5 ispitanika kod kojih se pojavila supstitucija G118R bili su dostupni fenotipski podaci. Kod ova četiri ispitanika FC (faktor promene u odnosu na virus divljeg tipa) za dolutegravir kretao se od 6 do 25.
Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata kliničkih ispitivanja za lek Tivicay kod pedijatrijskih pacijenata starosti 4 nedelje do 6 godina života sa HIV infekcijom (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2).
Nema dostupnih podataka o primeni dolutegravira sa lamivudinom kao terapijskog režima sa dva leka kod pedijatrijskih pacijenata.
Farmakokinetika dolutegravira slična je kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV infekcijom. Varijabilnost farmakokinetike dolutegravira je niska do umerena. U okviru ispitivanja faze I kod zdravih ispitanika, individualna vrednost CVb% za PIK i Cmax između ispitanika se kretala unutar opsega od ~20 do 40%, a za Cτ od 30 do 65% u okviru svih ispitivanja. Individualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira između ispitanika bila je veća kod ispitanika sa HIV infekcijom u odnosu na zdrave ispitanike. Individualna varijabilnost ispitanika (CVw%) je manja od individualne varijabilnosti između ispitanika.
Film tablete i disperzibilne tablete nemaju istu bioraspoloživost. Relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta je približno 1,6 puta veća u poređenju sa onom kod film tableta. Zbog toga, doza od 50 mg dolutegravira primenjena kao film tableta(e) će imati sličnu izloženost kao i doza od 30 mg dolutegravira primenjena kao šest disperzibilnih tableta od 5 mg. Slično tome, doza od 40 mg dolutegravira primenjena kao četiri film tablete od 10
mg pruža izloženost uporedivu sa onom koja se postiže dozom od 25 mg dolutegravira primenjenom kao pet disperzibilnih tableta od 5 mg.
Resorpcija
Dolutegravir se jako brzo resorbuje nakon oralne primene, pri čemu se srednja Tmax postiže 1 do 3 sata nakon primene doze u obliku tablete.
Hrana je povećala opseg i smanjila brzinu resorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od sadržaja obroka: obroci sa niskim, umerenim odnosno visokim procentom masti povećali su vrednoszi PIK(0-
∞) dolutegravira za 33%, 41% i 66%, Cmax za 46%, 52% i 67% i produžili Tmax na 3, 4 i 5 sati u odnosu na Tmax od 2 sata zabeleženog kod primene leka natašte. Navedena povećanja mogu bili klinički relevantna u slučaju rezistencije na pojedine grupe inhibitora integraze. Iz navedenog razloga se kod pacijenata sa HIV infekcijom i rezistencijom na grupu inhibitora integraze preporučuje primena leka Tivicay istovremeno sa hranom (videti odeljak 4.2).
Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost dolutegravira. Distribucija
Na osnovu podataka u in vitro uslovima, dolutegravir se u visokoj meri (> 99%) vezuje za proteine humane plazme. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije kod pacijenata sa HIV infekcijom se kreće u opsegu od 17 L do 20 L. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme je nezavisno od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnosi koncentracije radioaktivnosti leka u krvi i u plazmi u proseku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Deo slobodnog dolutegravira u plazmi se povećava pri niskom nivou albumina u serumu (< 35 g/L), kako je zapaženo kod ispitanika sa umrenim oštećenjem funkcije jetre.
Dolutegravir je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (CST). Kod 13 ispitanika kod kojih prethodno nije primenjena terapija i kod kojih je primenjen stabilni terapijski režim dolutegravirom u kombinaciji sa abakaviriom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti su u proseku iznosile 18 nanograma/mL (uporedivo sa koncentracijama slobodnog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50).
Dolutegravir je prisutan u genitalnom sistemu kod žena i muškaraca. U cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu vrednost PIK je iznosio 6-10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. U semenoj tečnosti vrednost PIK je iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi, u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše glukuronidacijom, putem UGT1A1, a u manjem obimu putem CYP3A. Dolutegravir je dominantna cirkulišuća komponenta u plazmi; renalna eliminacija nepromenjene aktivne supstance je mala (< 1% doze). Od ukupne oralne doze 53% se izlučuje u nepromenjenom obliku fecesom. Nije poznato da li je navedeno u celosti ili delimično posledica neresorbovane aktivne supstance ili bilijarne ekskrecije glukurovanog konjugata, koji se dalje može razgraditi u lumenu creva do osnovnih komponenti. Od ukupne oralne doze 32% se izlučuje putem mokraće u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), N-dealkil metabolita (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom benzilnog ugljenika (3,0% ukupne doze).
Interakcije sa lekovima
U in vitro ispitivanjima, dolutegravir nije pokazao ni direktnu niti slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikromol) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti transportera Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu navedenih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).
U in vitro ispitivanjima, dolutegravir nije bio supstrat humanih transportera OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1. Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, vidljivi klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/sat.
Linearnost/nelinearnost
Linearnost farmakokinetike dolutegravira zavisi od doze i formulacije leka. Nakon oralne primene leka u obliku film tablete dolutegravir je generalno ispoljavao nelinearnu farmakokinetiku sa manjim povećanjem izloženosti u plazmi od vrednosti koja je proporcionalna dozi, kada se doza poveća sa 2 na 100 mg; međutim, čini se da je povećanje izloženosti dolutegraviru proporcionalno dozi kod primene film tableta opsega doze 25 mg do 50 mg. Kod primene film tableta u dozi od 50 mg dva puta dnevno, izloženost leku u toku 24 sata se približno udvostručila u odnosu na primenu film tableta u dozi od 50 mg jednom dnevno.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U okviru randomizovanog kliničkog ispitivanja primene opsega doza kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) pokazana je brza i dozno zavisna antivirusna aktivnost, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon primene poslednje doze u grupi u koja je primala film tablete u dozi od 50 mg.
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje, koje koristi objedinjene podatke iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata rezistentnih na inhibitore integraze, ukazuje da povećanje doze film tableta sa 50 mg dva puta dnevno na 100 mg dva puta dnevno može povećati efikasnost dolutegravira kod pacijenata sa rezistencijom na grupu inhibitora integraze i ograničenim mogućnostima lečenja usled uznapredovale rezistencije na više grupa lekova. Bilo je predviđeno da će se deo pacijenata koji reaguju na lečenje (HIV-1 RNK <50 kopija/mL) u 24. nedelji povećati za oko 4-18% kod ispitanika sa Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Iako navedeni simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, navedena visoka doza može se razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I kod pacijenata sa sveobuhvatnim ograničenim terapijskim mogućnostima usled uznapredovale rezistencije na više klasa lekova. Ne postoje klinički podaci o bezbednosti i efikasnosti doze film tableta od 100 mg dva puta dnevno. Istovremeno lečenje atazanavirom značajno povećava izloženost dolutegraviru i ne sme se uzimati u kombinaciji sa navedenom velikom dozom, jer bezbednost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.
Posebne populacije pacijenata
Deca
Farmakokinetika dolutegravira primenjenog jednom dnevno u obliku film tableta ili disperzibilnih tableta kod odjčadi, dece i adolescenata sa HIV-1 infekcijom uzrasta od ≥ 4 nedelje do < 18 godina procenjivana je
u dva ispitivanja (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296) koja su u toku. U Tabeli 12 sažeto je prikazana simulirana izloženost u plazmi u stanju ravnoteže pri primeni jednom dnevno u dozama određenim u skladu sa kategorijom telesne mase.
Tabela 12 Sažetak simuliranih farmakokinetičkih parametra dolutegravira pri primeni
jednom dnevno u dozama određenim u skladu sa kategorijom telesne mase među pedijatrijskim ispitanicima sa HIV-1 infekcijom
| Kategorija telesne mase (kg) | Farmaceutski oblik dolutegraviraa | Doza primenjena jednom dnveno (mg) | Farmakokinetički parametar Geometrijska srednja vrednost (90% CI) | ||
| Cmax (mikrogram/ mL) | AUC0-24h(mikrogra m*h/mL) | C24h(nanogram/mL) | |||
| 3 do <6 | DT | 5 | 4,02(2,12; 7,96) | 49,4(21,6; 115) | 1070(247; 3830) |
| 6 do <10b | DT | 10 | 5,90(3,23; 10,9) | 67,4(30,4; 151) | 1240(257; 4580) |
| 6 do <10c | DT | 15 | 6,67(3,75; 12,1) | 68,4(30,6; 154) | 964(158; 4150) |
| 10 do <14 | DT | 20 | 6,61(3,80; 11,5) | 63,1(28,9; 136) | 719(102; 3340) |
| 14 do <20 | DTFT | 2540 | 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) | 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) | 824(122; 3780)972(150; 4260) |
| 20 do <25 | DTFT | 3050 | 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) | 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) | 881(137; 3960)1080(178; 4690) |
| 25 do <30 | FT | 50 | 6,74(3,73; 12,1) | 71,4(33,2; 154) | 997(162; 4250) |
| 30 do <35 | FT | 50 | 6,20(3,45; 11,1) | 66,6(30,5; 141) | 944(154; 4020) |
| ≥35 | FT | 50 | 4,93(2,66; 9,08) | 54,0(24,4; 118) | 814(142; 3310) |
| Cilj: geometrijska srednja vrijednost | 46 (37-134) | 995 (697-2260) | |||
| DT=disperzibilna tableta FT=film tableta | |||||
-
Bioraspoloživost dolutegravir DT je ~1,6 puta veća od bioraspoloživosti dolutegravir FT.
-
Uzrast <6 meseci
-
Uzrast ≥6 meseci
U Tabeli 13 sažeto je prikazana simulirana izloženost u plazmi u stanju ravnoteže uz alternativni režim primene dva puta dnevno u dozama određenim u skladu sa kategorijom telesne mase za razliku od primene jednom dnevno, simulirani podaci za alternativni režim primene dva puta dnevno nisu potvrđeni u kliničkim studijama.
Tabela 13 Sažetak simuliranih farmakokinetičkih parametra dolutegravira uz alternativni
režim primene dva puta dnevno u dozama određenim u skladu s kategorijom telesne mase među pedijatrijskim ispitanicima sa HIV-1 infekcijom
| Kategorija telesne mase (kg) | Formulacija dolutegraviraa | Doza primenjena dva put dnevno (mg) | Farmakokinetički parametar Geometrijska srednja vrednost (90% CI) | ||
| Cmax (µg/mL) | AUC0-12h(µg*h/mL) | C12h(ng/mL) | |||
| 6 do <10b | DT | 5 | 4,28(2,10; 9,01) | 31,6(14,6; 71,4) | 1760(509; 5330) |
| 6 do <10c | DT | 10 | 6,19(3,15; 12,6) | 43,6(19,4; 96,9) | 2190(565; 6960) |
| 10 do <14 | DT | 10 | 4,40(2,27; 8,68) | 30,0(13,5; 66,0) | 1400(351; 4480) |
| 14 do <20 | DTFT | 1520 | 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) | 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) | 1890(482; 6070)1840(496; 5650) |
| 20 do <25 | DTFT | 1525 | 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) | 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) | 1690(455; 5360)2040(567; 6250) |
| 25 do <30 | DTFT | 1525 | 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) | 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) | 1580(414; 4930)1910(530; 5760) |
| 30 do <35 | FT | 25 | 4,54(2,31; 9,10) | 33,3(15,3; 72,4) | 1770(494; 5400) |
| ≥35 | FT | 25 | 3,59(1,76; 7,36) | 26,8(12,1; 58,3) | 1470(425; 4400) |
| DT = disperzibilna tableta FT=film tablete | |||||
-
Bioraspoloživost dolutegravir DT je ~1,6 puta veća od bioraspoloživosti dolutegravir FT.
-
Uzrast <6 meseci
-
Uzrast ≥6 meseci
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka dobijenih kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom pokazala je da starost nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci o primeni dolutegravira kod ispitanika starijih od 65 godina života su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromenjenu obliku predstavlja sporedni metabolički put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike pojedinačne doze od 50 mg dolutegravir film tableta sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) i rezultati su bili u skladu sa rezultatima zdrave kontrolne grupe. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije ispitana primena leka Tivicay kod pacijenata na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Dolutegravir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen B) primenjena je jedna doza dolutegravira od 50 mg i kod 8 zdravih odraslih kontrolnih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem jetre izloženost slobodnom dolutegraviru je iznosila 1,5 do 2 puta veću vrednost u poređenju sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije ispitano dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku leka Tivicay.
Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove utiču na farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnom obimu. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka dobijenih u okviru kliničkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca, ispitanici sa UGT1A1 (n=7) genotipima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veće vrednosti PIK, u poređenju sa ispitanicima sa genotipovima udruženim sa fiziološkim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).
Pol
Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan uticaj pola na izloženost dolutegraviru.
Rasa
Populaciona farmakokinetička analiza zbirnih podataka ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajn uticaj rase na izloženost dolutegraviru. Nakon oralne primene pojedinačne doze kod ispitanika japanskog porekla farmakokinetika dolutegravira čini se sličnom zabeleženim parametrima kod ispitanika sa zapada (SAD).
Istovremena infekcija hepatitisom B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Ograničeni su podaci o ispitanicima sa istovremenom infekcijom hepatitisom B.
Farmaceutski podaci - Tivicay 50mg
Jezgro tablete
Manitol (E421)
Celuloza, mikrokristalna Povidon
Natrijum–skrobglikolat Natrijum–stearilfumarat
Film (obloga) tablete Opadry® Yellow 85F92461:
Polivinil alkohol, delimično hidrolizovani
Titan-dioksid (E171) Makrogol
Talk
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)
Unutrašnje pakovanje leka je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa navojem i polietilenskom indukcijski zatopljenom zaštitnom folijom.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.