Daptomicin Accord 350mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Daptomicin 350mg
Lek Daptomicin Accord je indikovan za lečenje sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1).
-
Odrasli i pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 1 do 17 godina) sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva.
-
Odrasli pacijenti sa desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus. Preporučuje se da se pri donošenju odluke o primeni daptomicina uzme u obzir antibakterijska osetljivost mikroorganizma i odluka mora da bude zasnovana na savetu stručnjaka. Videti odeljke 4.4 i 5.1.
-
Odrasli i pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 1 do 17 godina) sa bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus. Kod odraslih pacijenata, primenjuje se kada je bakterijemija udružena sa desnostranim infektivnim endokarditisom ili komplikovanom infekcijom kože i mekih tkiva, dok se kod pedijatrijskih pacijenata primenjuje kada je bakterijemija udružena sa komplikovanom infekcijom kože i mekih tkiva.
Daptomicin deluje samo na Gram-pozitivne bakterije (videti odeljak 5.1). Kod mešovitih infekcija kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, lek Daptomicin Accord treba primeniti uz odgovarajući antibakterijski lek/antibakterijske lekove.
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o adekvatnoj primeni antibakterijskih lekova.
U kliničkim studijama pacijenti su primali infuziju daptomicina tokom najmanje 30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa primenom daptomicina putem injekcije tokom 2 minuta. Ovaj način primene ispitan je samo kod zdravih ispitanika. Međutim, pri poređenju sa istim dozama primenjenim putem
1 od 21
intravenske infuzije tokom 30 minuta, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i bezbednosnom profilu daptomicina (videti odeljke 4.8 i 5.2).
Doziranje
Odrasli
-
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva bez istovremene bakterijemije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus: 4 mg/kg leka Daptomicin Accord se primenjuje jednom na svaka 24 sata tokom 7-14 dana ili dok se infekcija ne povuče (videti odeljak 5.1).
-
Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva sa istovremenom bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus: 6 mg/kg leka Daptomicin Accord se primenjuje jednom na svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega videti u nastavku. Možda će biti potrebno da terapija traje duže od 14 dana, zavisno od procenjenog rizika od komplikacija kod svakog pacijenta posebno.
-
Potvrđeni desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus ili sumnja na njega: 6 mg/kg leka Daptomicin Accord se primenjuje jednom na svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega videti u nastavku. Trajanje terapije treba da bude u skladu sa dostupnim zvaničnim preporukama.
Lek Daptomicin Accord se primenjuje intravenski u 0,9% rastvoru natrijum hlorida (videti odeljak 6.6). Lek Daptomicin Accord se ne sme primenjivati češće od jednom dnevno.
Vrednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK) moraju se meriti na početku i u redovnim intervalima (najmanje na nedeljnom nivou) tokom lečenja (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Daptomicin se prvenstveno eliminiše putem bubrega.
Zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti tabelu i napomene ispod tabele) daptomicin se sme primenjivati kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bilo kog stepena (CrCl < 80 mL/min) samo kada očekivana klinička korist prevazilazi potencijalni rizik. Odgovor na terapiju, funkciju bubrega i koncentraciju kreatin fosfokinaze (CPK) treba pažljivo pratiti kod svih pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2). Režim doziranja daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije utvrđen.
Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega prema indikaciji i klirensu kreatinina
| Indikacije za primenu | Klirens kreatinina | Preporučeno doziranje | Napomene |
| Komplikovaneinfekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) bez istovremene bakterijemije izazvane bakterijom S. Aureus(SAB) | ≥ 30 mL/min | 4 mg/kg jednom dnevno | Videti odeljak 5.1 |
| < 30 mL/min | 4 mg/kg svakih 48h | (1, 2) | |
| Desnostrani infektivni endokarditis ili komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) sa istovremenom bakterijemijomizazvanom bakterijom | ≥ 30 mL/min | 6 mg/kg jednom dnevno | Videti odeljak 5.1 |
2 od 21
| S. Aureus (SAB) | |||
| < 30 mL/min | 6 mg/kg svakih 48h | (1, 2) | |
| cSSTI = komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI); SAB = bakterijemija izazvana bakterijom Staphyloccocus aureus (engl. Staphyloccocus aureus bacteraemia, SAB).dobrovoljaca, uključujući i rezultate farmakokinetičkih modela. Kad god je to moguće, daptomicin treba primeniti na sam dan dijalize, nakon završetka dijalize (videti odeljak 5.2). | |||
-
Bezbednost i efikasnost prilagođavanja intervala doziranja nisu procenjene u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, a preporuke su zasnovane na rezultatima farmakokinetičkih studija i farmakokinetičkih modela (videti odeljke 4.4 i 5.2).
-
Odraslim pacijentima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi preporučuje se isto prilagođavanje doze, koje se zasniva na farmakokinetičkim podacima kod
Oštećenje funkcije jetre
Pri primeni daptomicina pacijentima sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B) nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2). Nisu dostupni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Stoga je potreban oprez ako se daptomicin primenjuje ovim pacijentima.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata treba primenjivati preporučene doze, izuzev kod onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti gore navedeno i odeljak 4.4).
Pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 1 do 17 godina)
Preporučeni režimi doziranja za pedijatrijske pacijente na osnovu uzrasta i indikacija prikazani su u nastavku.
| Uzrasna grupa | Indikacija | |||
| cSSTI bez SAB | cSSTI udružen sa SAB | |||
| Režim doziranja | Trajanje terapije | Režim doziranja | Trajanje terapije | |
| 12 do 17 godina | 5 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30minuta | Do 14 dana | 7 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30minuta | (1) |
| 7 do 11 godina | 7 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30minuta | 9 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 30minuta | ||
| 2 do 6 godina | 9 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom utrajanju od 60 minuta | 12 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom utrajanju od 60 minuta | ||
| 1 do < 2 godine | 10 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60minuta | 12 mg/kg jednomsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60minuta | ||
| cSSTI = komplikovane infekcije kože i mekih tkiva; SAB = bakterijemija izazvana bakterijom S. aureus;(1) Minimalno trajanje lečenja daptomicinom za SAB kod pedijatrijskih pacijenata treba da bude u skladu sa procenjenim rizikom od komplikacija kod pojedinačnog pacijenta. Možda će biti | ||||
3 od 21
| potrebno da lečenje daptomicinom traje duže od 14 dana u skladu sa procenjenim rizikom od komplikacija za svakog pojedinog pacijenta. U pedijatrijskoj studiji kod SAB, srednja vrednost trajanja intravenske primene daptomicina iznosila je 12 dana, sa opsegom od 1 do 44 dana.Trajanje terapije treba da bude u skladu sa dostupnim zvaničnim preporukama. |
Lek Daptomicin Accord se primenjuje intravenski u 0,9% rastvoru natrijum hlorida (videti odeljak 6.6). Lek Daptomicin Accord se ne sme primenjivati češće od jednom dnevno.
Vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se meriti na početku i u redovnim intervalima (najmanje na nedeljnom nivou) tokom lečenja (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijskim pacijentima uzrasta mlađi od godinu dana ne sme se primenjivati lek Daptomicin Accord zbog rizika od potencijalnih efekata na mišićni, neuromišićni i/ili nervni sistem (periferni i/ili centralni) koji su primećeni kod neonatalne štenadi (videti odeljak 5.3).
Način primene
Lek Daptomicin Accord se daje putem intravenske infuzije (videti odeljak 6.6) koja se primnjuje u trajanju od 30 minuta, ili putem intravenske injekcije (videti odeljak 6.6) koja se primenjuje u trajanju od 2 minuta.
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina lek Daptomicin Accord se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta (videti odeljak 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina lek Daptomicin Accord se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60 minuta (videti odeljak 6.6).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu (navedene u odeljku 6.1).
Opšta
Ako se posle početka terapije daptomicinom ustanovi drugo žarište infekcije, a ne komplikovana infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI) ili desnostrani infektivni endokarditis (DIE), treba uzeti u obzir uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja se pokazala efikasnom u terapiji prisutnih specifičnih tipova infekcije/infekcija.
Anafilaksa/hipersenzitivne reakcije
Anafilaksa/hipersenzitivne reakcije su prijavljene kod primene daptomicina. Ako se javi alergijska reakcija na daptomicin, treba prekinuti upotrebu i dati odgovarajuću terapiju.
Pneumonija
U kliničkim studijama je pokazano da daptomicin nije efikasan za terapiju pneumonije. Prema tome, daptomicin nije indikovan za terapiju pneumonije.
Desnostrani infektivni endokardititis (DIE) izazvan bakterijom Staphylococcus aureus
Klinički podaci o upotrebi daptomicina za terapiju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 odraslih pacijenata (videti „Informacije iz kliničkih studija“ u odeljku 5.1). Bezbednost i efikasnost primene daptomicina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina sa desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nisu pokazane.
Nije pokazana efikasnost daptomicina kod pacijenata sa infekcijama veštačkog zaliska ili sa levostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus.
4 od 21
Duboko smeštene infekcije
Pacijente sa duboko smeštenim infekcijama treba podvrgnuti neophodnoj hirurškoj intervenciji bez odlaganja (npr. debridman, uklanjanje veštačkog zaliska/proteze, operacija zamene zaliska).
Infekcije izazvane enterokokama
Nema dovoljno dokaza da bi se izveo zaključak o potencijalnoj kliničkoj efikasnosti daptomicina protiv infekcija izazvanih enterokokama, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Pored toga, nije utvrđen režim doziranja daptomicina koji bi bio adekvatan za terapiju enterokoknih infekcija, sa ili bez bakteriemije. Prijavljen je neuspeh terapije daptomicinom kod enterokoknih infekcija koje su uglavnom bile praćene bakteriemijom. U nekim slučajevima neuspeh terapije je bio povezan sa selekcijom mikroorganizama čija je osetljivost na daptomicin bila ili smanjena, ili su bili potpuno rezistentni na njega (videti odeljak 5.1).
Neosetljivi mikroorganizmi
Upotreba antibakterijskih lekova može da podstakne prekomerni rast neosetljivih mikroorganizama. Ako tokom terapije dođe do superinfekcije, treba preduzeti odgovarajuće mere.
Dijareja povezana sa bakterijom Clostridium difficile
Dijareja povezana sa bakterijom Clostridium difficile (CDAD) prijavljena je kod primene daptomicina (videti odeljak 4.8). Ako se posumnja na CDAD ili ako se potvrdi njeno prisustvo, možda će biti potrebno da se terapija daptomicinom obustavi i da se uvede adekvatna terapija prema kliničkim indikacijama.
Interakcije lek/laboratorijski testovi
Lažno produženje protrombinskog vremena (PT) i povišene vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) zabeleženi su pri korišćenju određenih rekombinantnih tromboplastinskih reagenasa za testove (videti odeljak 4.5).
Kreatin fosfokinaza i miopatija
Tokom terapije daptomicinom zabeležena su povećanja koncentracije kreatin fosfokinaze u plazmi (CPK; MM izoenzim) udružena sa bolom i/ili slabošću u mišićima i slučajevima miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (videti odeljke 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim studijama, značajno povećanje koncentracije CPK u plazmi do 5 puta veće od gornje granice normale (GGN) bez mišićnih simptoma se javljalo češće kod pacijenata koji su primali daptomicin (1,9%) nego kod onih koji su primali poredbeni lek (0,5%). Prema tome, preporučuje se sledeće:
-
Koncentraciju CPK u plazmi treba meriti na početku terapije i potom u redovnim intervalima (najmanje jednom nedeljno) tokom terapije kod svih pacijenata.
-
CPK treba meriti češće (npr. Na svaka 2-3 dana barem tokom prve dve nedelje terapije) kod pacijenata sa povišenim rizikom od razvoja miopatije. Primera radi, kod pacijenata sa bilo kojim stepenom oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 ml/min; videti odeljak 4.2), uključujući i one na hemodijalizi ili CAPD, kao i kod pacijenata koji uzimaju druge lekove za koje se zna da su povezani sa miopatijom (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).
-
Ne može se isključiti da pacijenti koji imaju CPK 5 puta veću od gornje granice normale na početku terapije imaju povećan rizik od dodatnog porasta CPK tokom terapije daptomicinom. Ovo treba uzeti u obzir kada se započinje terapija daptomicinom, i ako se daptomicin daje, te pacijente treba kontrolisati češće od jednom nedeljno.
-
Daptomicin ne treba davati pacijentima koji uzimaju druge lekove povezane sa miopatijom, osim ako se ne smatra da očekivana korist za pacijente prevazilazi rizik.
-
Pacijente treba kontrolisati redovno dok su na terapiji zbog bilo kojih znakova ili simptoma koji mogu da ukazuju na miopatiju.
-
Svakom pacijentu kod koga se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima, bolna osetljivost, slabost ili grčevi treba kontrolisati nivoe CPK svaki drugi dan. Terapiju daptomicinom treba prekinuti u prisustvu neobjašnjivih mišićnih simptoma ako koncentracija CPK pređe vrednost koja je 5 puta veća od gornje granice normale.
Periferna neuropatija
5 od 21
Pacijente koji razviju znake ili simptome koji mogu da predstavljaju perifernu neuropatiju tokom terapije daptomicinom treba podvrgnuti ispitivanju i treba razmotriti obustavu terapije daptomicinom (videti odeljke 4.8 i 5.3).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijskim pacijentima mlađim od godinu dana ne sme se davati daptomicin zbog rizika od potencijalnih efekata na mišićni, neuromišićni i/ili nervni sistem (bilo periferni i/ili centralni) koji su primećeni kod neonatalne štenadi (videti odeljak 5.3).
Eozinofilna pneumonija
Eozinofilna pneumonija je prijavljena kod pacijenata koji primaju daptomicin (pogledati odeljak 4.8.). U većini zabeleženih slučajeva koji su povezani sa daptomicinom, kod pacijenata se razvila groznica, dispneja sa hipoksičnom respiratornom insuficijencijom, kao i difuzni plućni infiltrati ili organizovana pneumonija. Većina slučajeva je zabeležena posle terapije daptomicinom koja je trajala duže od dve nedelje i do poboljšanja je došlo posle obustave daptomicina i uvođenja terapija steroidima. Pri ponovnom izlaganju daptomicinu zabeležena je ponovna eozinofilna pneumonija. Pacijenti kod kojih se jave ovi znaci i simptomi dok primaju daptomicin moraju se podvrgnuti brzoj medicinskoj evaluaciji uključujući, ako je potrebno, bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lekovi). Treba odmah prekinuti terapiju daptomicinom i započeti terapiju sistemskim steroidima, kada je to potrebno.
Teške kožne neželjene reakcije
Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i vezikulobulozni osip sa ili bez zahvatanja sluzokože (engl. Stevens-Johnsonov Syndrom, SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (engl. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), koje mogu biti opasne po život ili fatalne, prijavljene su tokom primene daptomicina (videti odeljak 4.8). Prilikom propisivanja, pacijenti treba da budu upozoreni na znake i simptome teških kožnih reakcija i pažljivo praćeni. Ako se pojave znaci i simptomi sugestivni za ove reakcije, terapija lekom Daptomicin Accord mora se odmah prekinuti i razmotriti drugu odgovarajuču terapiju. Ako je pacijent razvio tešku kožnu neželjenu reakciju tokom primene daptomicina, terapija daptomicinom ne sme se ponovo započeti kod tog pacijenta u bilo kom trenutku.
Tubulointersticijski nefritis
Tubulointersticijski nefritis (engl. Tubulointerstitial nephritis, TIN) prijavljen je u postmarketinškom periodu primene daptomicina. Pacijenti kod kojih se tokom terapije lekom Cubicin razviju povišena temperatura, osip, eozinofilija i/ili novo nastalo ili pogoršano oštećenje bubrežne funkcije, treba da budu podvrgnuti medicinskoj evaluaciji. Ako se sumnja na TIN, terapiju lekom Daptomicin Accord treba odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mere.
Oštećenje funkcije bubrega
Tokom terapije daptomicinom prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega. Teško oštećenje bubrežne funkcije samo po sebi može da dovede do povećanja nivoa daptomicina, što može da uveća rizik od razvoja miopatije (videti gore).
Potrebno je podešavanje doznog intervala daptomicina kod pacijenata čija je vrednost klirensa kreatinina <30 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Bezbednost i efikasnost podešenog intervala doziranja nisu procenjivani u kontrolisanim kliničkim studijama, a preporuke su uglavnom zasnovane na podacima farmakokinetičkog modeliranja. Daptomicin kod ovih pacijenata treba koristiti samo kada se smatra da očekivana klinička korist prevazilazi potencijalni rizik.
Savetuje se oprezna primena daptomicina kod pacijenata koji već imaju neki stepen bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <80 mL/min) pre započinjanja terapije daptomicinom. Savetuje se redovno praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2).
6 od 21
Pored ovoga, savetuje se redovno praćenje bubrežne funkcije kod istovremene primene potencijalno nefrotoksičnih lekova, bez obzira na to kakva je prethodno bila bubrežna funkcija tog pacijenta (videti odeljak 4.5).
Režim doziranja daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije utvrđen.
Gojaznost
Kod gojaznih ispitanika sa indeksom telesne mase (BMI) >40 kg/m2 ali sa klirensom kreatinina >70 ml/min, PIK0-∞ daptomicina bio je značajno povišen (prosečno za 42% viši) u poređenju sa negojaznim kontrolnim ispitanicima. Podaci o bezbednosti i efikasnosti primene daptomicina kod veoma gojaznih pacijenata su ograničeni, pa se stoga preporučuje opreznost. Međutim, trenutno nema dokaza da je neophodno smanjivanje doze (videti odeljak 5.2).
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, pa se praktično može smatrati da je bez natrijuma.
Daptomicin se slabo metaboliše preko citohroma P450 (CYP450). Malo je verovatno da će daptomicin inhibisati ili indukovati metabolizam lekova koji se odvija posredstvom sistema P450.
Studije interakcija daptomicina su izvedene sa aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i probenecidom. Daptomicin nije uticao na farmakokinetiku varfarina ili probenecida, niti su ovi lekovi menjali farmakokinetiku daptomicina. Farmakokinetiku daptomicina nije značajno promenio ni aztreonam.
Iako su primećene manje promene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tokom istovremenog primanja, kod primene doze od 2 mg/kg daptomicina intravenskom infuzijom tokom perioda od 30 minuta, promene nisu bile statistički značajne. Interakcija daptomicina i tobramicina sa odobrenom dozom daptomicina nije poznata. Savetuje se oprez kod istovremenog davanja daptomicina sa tobramicinom.
Iskustvo sa istovremenom primenom daptomicina i varfarina je ograničeno. Nisu izvedene studije interakcije daptomicina sa drugim antikoagulansima, osim sa varfarinom. Antikoagulantnu aktivnost kod pacijenata koji primaju daptomicin i varfarin treba pratiti tokom prvih nekoliko dana nakon započinjanja terapije daptomicinom.
Postoji ograničeno iskustvo sa istovremenom primenom daptomicina i drugih lekova koji mogu biti okidači miopatije (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, zabeleženo je nekoliko slučajeva značajnog porasta nivoa CPK i rabdomiolize kod pacijenata koji su primali jedan od ovih lekova u isto vreme sa daptomicinom. Preporučuje se da se davanje drugih lekova povezanih sa miopatijom, ako je moguće privremeno obustavi, dok traje terapija daptomicinom, osim ako korist od istovremene terapije ne prevazilazi rizik. Ako se istovremeno davanje ne može izbeći, nivoe CPK treba meriti češće od jednom nedeljno, a pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova ili simptoma koji mogu ukazivati na miopatiju. Videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.3.
Daptomicin se prvenstveno izlučuje bubrežnom filtracijom tako da nivoi u plazmi mogu da budu povišeni tokom istovremene primene sa lekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. NSAIL i inhibitori COX-2). Pored toga, postoji mogućnost pojave farmakodinamske interakcije tokom istovremenog davanja zbog aditivnog efekta na bubrege. Prema tome, savetuje se opreznost kod istovremene primene daptomicina sa drugim lekom za koji se zna da smanjuje bubrežnu filtraciju.
Tokom postmarketinškog posmatranja, prijavljeni su slučajevi međusobnog uticaja daptomicina i posebnih supstanci koje se koriste u nekim testovima za određivanje protrombinskog vremena/internacionalnog normalizovanog odnosa (PT/INR). Ova interferencija je dovela do lažnog produženja PT-a i povišenja INR-
a. Ako se pojave neobjašnjive abnormalnosti PT/INR kod pacijenata koji primaju daptomicin, treba uzeti u
7 od 21
obzir moguću in vitro interakciju sa laboratorijskim testom. Mogućnost pogrešnih rezultata može se svesti na minimum uzimanjem uzoraka za određivanje PT ili INR u vreme kad je u plazmi koncentracija daptomicina najniža (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni daptomicina tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).
Daptomicin Accord ne treba koristiti tokom trudnoće osim ako ne postoji jasna potreba, tj. samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik.
Dojenje
U studiji jednog slučaja na ljudima, daptomicin je davan intravenski jednom dnevno tokom 28 dana majci dojilji u dozi od 500 mg/dan, a uzorci njenog mleka su prikupljani dvadesetsedmog dana, tokom 24 h. Najveća izmerena koncentracija daptomicina u mleku majke iznosila je 0,045 mcg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne stekne više iskustva, dojenje treba obustaviti tokom primene leka Daptomicin Accord kod dojilje.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o uticaju daptomicina na plodnost. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva koja se odnose na plodnost (videti odeljak 5.3).
Nisu izvedene studije o dejstvu na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Na osnovu zabeleženih neželjenih dejstava, za lek Daptomicin Accord se pretpostavlja da je malo verovatno da će uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U kliničkim studijama daptomicin je primilo 2011 ispitanika. U tim studijama, 1221 ispitanik je primao dnevnu dozu od 4 mg/kg, od kojih su 1108 bili pacijenti, a 113 zdravi dobrovoljci; 460 ispitanika je primalo dnevnu dozu od 6 mg/kg, od kojih su 304 bili pacijenti, a 156 zdravi dobrovoljci. U pedijatrijskim studijama, 372 pacijenta su primila daptomicin, od kojih je 61 ispitanik dobio samo jednu dozu, a 311 terapeutski režim za cSSTI ili SAB (dnevne doze su se kretale od 4 mg/kg do 12 mg/kg). Neželjene reakcije (tj. one za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili definitivno povezane sa ovim lekom) zabeležene su sa sličnom učestalošću za daptomicin i terapije sa kojima se poredi.
Najčešće izveštavane neželjene reakcije (učestalost česta (≥1/100 do <1/10)) su: gljivične infekcije, infekcije urinarnog trakta, infekcije kandidom, anemija, anksioznost, nesanica, vrtoglavica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bol, mučnina, povraćanje, opstipacija, dijareja, flatulencija, nadimanje i distenzija, abnormalni funkcionalni testovi jetre (povišena alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) ili alkalna fosfataza (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišena serumska kreatin foskfokinaza (CPK), reakcija na mestu infuzije, pireksija, astenija.
Ređe izveštavane, ali ozbiljnije neželjene reakcije uključuju reakcije preosetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se često javljala kao organizovana pneumonija), osip na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.
8 od 21
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom terapije i perioda praćenja sa učestalostima definisanim kao: česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka):
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj težini.
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije | |||
| Infekcije i infestacije | Često:Povremeno: Nepoznato*: | Gljivične infekcije, infekcije urinarnog trakta, infekcije kandidomFungemijaClostridium difficile-povezana dijareja** | |||
| Poremećaji sistema | krvi i limfnog | Često: Povremeno:Retko: Nepoznato*: | AnemijaTrombocitemija, eozinofilija, povišeni internacionalni normalizovani odnos (INR), leukocitozaProduženo protrombinsko vreme (PT) Trombocitopenija | ||
| Poremećaji imunog sistema | Nepoznato*: | Hipersenzitivnost**, koja se manifestovala u izolovanim spontanim izveštajima, uključujući ali ne ograničavajući se na angioedem, osip na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), plućnu eozinofiliju, vezikobuloznu ospu sa zahvaćenim mukoznim membranama i osećajem orofaringealnog otoka, anafilaksa**, reakcije na mestu infuzije koje uključuju sledeće simptome: tahikardija, čujno disanje,pireksija, rigor, sistemski talasi crvenila, vrtoglavica, sinkopa i metalni ukus | |||
| Poremećajiishrane | metabolizma | i | Povremeno: | Smanjen apetit, hiperglikemija,elektrolitne ravnoteže | poremećaj |
| Psihijatrijski poremećaji | Često: | Anksioznost, nesanica | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Često: Povremeno:Nepoznato*: | Vrtoglavica, glavoboljaParestezija, poremećaj čula ukusa, tremor, iritacija okaPeriferna neuropatija** | |||
| Poremećaji uva i centra za Povremeno:ravnotežu | Vertigo | ||||
| Kardiološki poremećaji | Povremeno: | Supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole | |||
| Vaskularni poremećaji | Često: Povremeno: | Hipertenzija, hipotenzija Talasi crvenila | |||
| Respiratorni, medijastinalniporemećaji grudnog koša | i | Nepoznato*: | Eozionofilna pneumonija1**, kašalj | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Povremeno:Često: | Gastrointestinalni i abdominalni bol, mučnina, povraćanje, opstipacija, dijareja, flatulencija, naduvenost i distenzijaDispepsija, glositis | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | Često:Retko: | Poremećaji funkcionalnih testova jetre2 (povišene vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP))Žutica | |||
| Poremećajitkiva | kože i potkožnog | Često:Povremeno: | Osip, svrabUrtikarija | ||
9 od 21
| Nepoznato*: | Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), vezikulobulozni osip sa ili bezzahvatanja sluzokože (SJS ili TEN). | |
| Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva | Često: Povremeno:Nepoznato*: | Bol u udovima, povišenje serumske kreatin fosfokinaze (CPK)2Miozitis, povišeni mioglobin, mišićna slabost, bol u mišićima, artralgija, povišena serumska laktat dehidrogenaza (LDH), grčevi u mišićimaRabdomioliza3** |
| Bubrežni i urinarni poremećaji | Povremeno:Nepoznato*: | Bubrežna insuficijencija, uključujući oštećenje bubrega i otkazivanje bubrega, povišeni nivo serumskog kreatininaTubulointersticijski nefritis (TIN)** |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Povremeno: | Vaginitis |
| Opšti poremećaji i stanja namestu primene | Često:Povremeno: | Reakcije na mestu primene, pireksija, astenijaZamor, bol |
*Zasnovano na postmarketinškim izveštajima. S obzirom da su ove reakcije dobrovoljno prijavljivane od strane populacije neprecizne veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost tako da su one kategorisane kao nepoznate.
**Pogledati odeljak 4.4.
1 Tačna učestalost eozinofilne pneumonije koja je povezana sa daptomicinom je nepoznata, do danas stopa spontanih prijava je veoma niska (< 1/10.000).
2 U nekim slučajevima miopatije koja uključuje povišeni nivo CPK i mišićne simptome, pacijenti su takođe imali i povišene transaminaze. Ovo povišenje transaminaza je verovatno povezano sa dejstvima na skeletne mišiće. Većina slučajeva povišenih transaminaza bili su toksičnost gradusa 1-3, i povlačili su se po prestanku terapije.
3 Kada su kliničke informacije o pacijentima bile dostupne za donošenje procene, približno 50% ovih slučajeva javilo se kod pacijenata sa postojećim oštećenjem funkcije bubrega, ili kod onih koji su istovremeno primali druge lekove za koje se zna da izazivaju rabdomiolizu.
Podaci o bezbednosti davanja daptomicina intravenskom injekcijom u trajanju od 2 minuta prikupljeni su iz dve farmakokinetske studije na zdravim dobrovoljcima. Na osnovu rezultata ovih studija, obe metode davanja daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imaju sličan profil bezbednosti i podnošenja. Nije bilo relevantnih razlika u lokalnom podnošenju ili prirodi i učestalosti neželjenih reakcija.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Daptomicin 350mg
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lek za sistemsku upotrebu. Drugi antibakterijski lekovi,
ATC šifra: J01XX09 Mehanizam delovanja
Daptomicin je ciklični prirodni lipopeptid koji je aktivan samo na Gram-pozitivne bakterija.
Mehanizam delovanja uključuje vezivanje (u prisustvu kalcijumovih jona) za membrane bakterijskih ćelija i u fazi rasta i u stacionarnoj fazi, izazivajući depolarizaciju, koja vodi ka brzoj inhibiciji sinteze proteina, DNK i RNK. Ovo dovodi do smrti bakterijske ćelije uz zanemarljivu lizu ćelije.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike (FK/FD)
Daptomicin ispoljava brzo, koncentracijski-zavisno, baktericidno dejstvo prema Gram-pozitivnim organizmima in vitro i u životinjskim modelima in vivo. Na životinjskim modelima odnosi PIK/MIK i Cmax/MIK su u korelaciji sa efikasnošću i očekivanom smrću bakterija in vivo pri pojedinačnim dozama koje su ekvivalentne dozama za odrasle od 4 mg/kg i 6 mg/kg, primenjenim jednom dnevno.
Mehanizmi rezistencije
Prijavljeni su sojevi sa smanjenom osetljivošću na daptomicin posebno tokom lečenja pacijenata sa infekcijama koje se teško leče i/ili nakon perioda produžene primene. Konkretno, postojali su izveštaji o neuspehu lečenja kod pacijenata inficiranih bakterijama Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ili Enterococcus faecium, uključujući pacijente sa bakterijemijom, a koji su povezani sa selekcijom mikroorganizama sa smanjenom osetljivošću ili očiglednom rezistencijom na daptomicin tokom terapije.
Mehanizam/mehanizmi rezistencije na daptomicin nije/nisu u potpunosti razjašnjen(i). Granične koncentracije
Granične vrednosti minimalnih inhibitornih koncentracija (engl. minimum inhibitory concentration, MIC) utvrđene od strane Evropskog Komiteta za Testiranje Antimikrobne Osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) za stafilokoke i streptokoke (izuzev S. pneumoniae) iznose ≤ 1 mg/L za senzitivne i > 1 mg/L za rezistentne.
Senzitivnost
Prevalenca rezistencije određenih vrsta može varirati geografski i tokom vremena, pa su poželjne lokalne informacije o rezistenciji, posebno za lečenje teških infekcija. Po potrebi, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da se korist od primene leka bar kod nekih vrsta infekcija dovodi u pitanje, treba potražiti savet stručnjaka.
| Uobičajeno osetljive vrste |
| Staphylococcus aureus * |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Koagulaza negativne stafilokoke |
| Streptococcus agalactiae* |
| Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptokoke grupe G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp |
11 od 21
| Prirodno rezistentni organizmi |
| Gram-negativni organizmi |
* označava vrste za koje se smatra da je aktivnost zadovoljavajuće dokazana u kliničkim studijama. Klinička efikasnost kod odraslih
U dve kliničke studije u kojima su učestvovali odrasli pacijenti sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva, 36% pacijenata lečenih daptomicinom ispunjavalo je kriterijume za sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrom, SIRS). Najčešća vrsta infekcije koja je bila lečena bila je infekcija rane (38% pacijenata), dok je 21% imalo veći apscese. Prilikom odlučivanja o primeni daptomicina treba uzeti u obzir i ta ograničenja u populaciji do sada lečenih pacijenata.
U jednoj randomizovanoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji sa 235 odraslih pacijenata sa bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus (tj. sa najmanje jednom kulturom krvi pozitivnom na Staphylococcus aureus pre dobijanja prve doze leka) 19 od 120 pacijenata lečenih daptomicinom ispunilo je kriterijume za desnostrani infektivni endokarditis. Od ovih 19 pacijenata, 11 je imalo infekciju izazvanu bakterijom Staphylococcus aureus osetljivom na meticilin, a 8 pacijenata je imalo infekciju izazvanu bakterijom Staphylococcus aureus rezistentnom na meticilin. Stope uspeha kod pacijenata sa desnostranim infektivnim endokarditisom prikazane su u tabeli ispod.
| Populacija | Daptomicin | Poredbeni lek | Razlike u uspehu |
| n/N (%) | n/N (%) | Stope (95% CI) | |
| Populacija predviđena zalečenje (engl. intention to treat, ITT) | |||
| Desnostrani infektivniendokarditis | 8/19 (42,1%) | 7/16 (43,8%) | -1,6% (-34,6, 31,3) |
| Populacija po protokolu (PP) | |||
| Desnostrani infektivniendokarditis | 6/12 (50,0%) | 4/8 (50,0%) | 0,0% (-44,7, 44,7) |
Neuspeh u lečenju zbog upornih ili ponavljajućih infekcija izazvanih bakterijom Staphylococcus aureus uočen je kod 19/120 (15,8%) pacijenata lečenih daptomicinom, 9/53 (16,7%) pacijenata lečenih vankomicinom i 2/62 (3,2%) pacijenata lečenih polusintetskim anti-stafilokoknim penicilinom. Od ovih neuspešnih slučajeva, šest pacijenata lečenih daptomicinom i jedan pacijent lečen vankomicinom imali su infekcije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus kod kojih se povećala vrednost MIC za daptomicin u toku ili posle terapije (videti "Mehanizmi rezistencije" iznad). Većina pacijenata kod kojih je neuspeh bio zbog perzistentne ili relapsne infekcije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus, imala je duboko lokalizovanu infekciju i nije bila podvrgnuta adekvatnoj hirurškoj intervenciji.
Klinička efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata
Bezbednost i efikasnost daptomicina procenjene su kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina (studija DAP-PEDS-07-03) sa komplikovanom infekcijom kože i mekog tkiva uzrokovanom Gram-pozitivnim patogenima. Pacijenti su bili postepeno uključeni u dobro definisane starosne grupe i primali su doze, u zavisnosti od uzrasta, jednom dnevno tokom perioda od 14 dana, na sledeći način:
-
Uzrasna grupa 1 (n=113): pacijenti od 12 do 17 godina lečeni daptomicinom u dozi od 5 mg/kg ili standardom terapijom (engl. standard-of-care, SOC) kao poredbenim lekom;
-
Uzrasna grupa 2 (n=113): pacijenti od 7 do 11 godina lečeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC;
-
Uzrasna grupa 3 (n=125): pacijenti od 2 do 6 godina lečeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;
-
Uzrasna grupa 4 (n=45): pacijenti od 1 do < 2 godine lečeni daptomicinom u dozi od 10 mg/kg ili SOC.
12 od 21
Primarni cilj studije DAP-PEDS-07-03 bio je procena bezbednosti terapije. Sekundarni ciljevi bili su procena efikasnosti doza intravenski primenjenog daptomicina zavisno od uzrasta u poređenju sa standardnom terapijom. Ključni parametar praćenja efikasnosti bio je klinički ishod prema definiciji sponzora studije kod utvrđivanja izlečenja, koji je definisao medicinski direktor slepim načinom ocenjivanja. U studiji je lečeno ukupno 389 ispitanika, uključujući 256 ispitanika koji su primali daptomicin i 133 ispitanika koji su primali standardnu terapiju. U svim populacijama stope kliničkog uspeha bile su uporedive između grupe lečene daptomicinom i standardnom terapijom, što podržava primarnu analizu efikasnosti u populaciji predviđenoj za lečenje.
Sažetak kliničkog ishoda prema definiciji sponzora studije kod utvrđivanja izlečenja:
Klinički uspeh kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanom infekcijom kože i mekih tkiva
Daptomicin n/N (%) Poredbeni lek n/N (%) %razlike Populacija predviđena za lečenje 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Modifikovana populacija predviđena za lečenje 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Klinički ocenjiva populacija 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Mikrobiološki ocenjiva populacija (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8 Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je slična i za grupe lečene daptomicinom i standardnom terapijom za infekcije uzrokovane bakterijom Staphylococcus aureus rezistentnom na meticilin (engl. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), bakterijom Staphylococcus aureus osetljivom na meticilin (engl. methicillin susceptible Staphylococcus aureus, MSSA) i bakterojom Streptococcus pyogenes (videti tabelu ispod; mikrobiološki ocenjiva populacija); stope odgovora bile su > 94% za obe lečene grupe za sve ove uobičajene patogene.
Sažetak ukupnog terapijskog odgovora prema vrsti početnog patogena (mikrobiološki ocenjiva populacija):
Patogen Ukupna stopaa uspeha kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanom infekcijom kože i mekih tkivan/N (%) Daptomicin Poredbeni lek Staphylococcus aureus osetljivna meticilin (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%) Staphylococcus aureusrezistentan na meticilin (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%) Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) aIspitanici koji su postigli klinički uspeh (Klinički odgovor "Izlečenje" ili "Poboljšanje") i mikrobiološki uspeh (odgovor "Iskorenjen" ili "Pretpostavka iskorenjivanja" za patogen) klasifikovani su kao ukupni terapijski uspeh.
Bezbednost i efikasnost daptomicina bile su procenjene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina (studija DAP-PEDBAC-11-02) sa bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u sledeće uzrasne grupe i dobijali su doze leka zavisno od uzrasta jednom dnevno u trajanju do 42 dana, na sledeći način:
-
Uzrasna grupa 1 (n=21): pacijenti od 12 do 17 godina lečeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC kao poredbenim lekom;
-
Uzrasna grupa 2 (n=28): pacijenti od 7 do 11 godina lečeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;
-
Uzrasna grupa 3 (n=32): pacijenti od 1 do 6 godina lečeni daptomicinom u dozi od 12 mg/kg ili SOC;
13 od 21
Primarni cilj studije DAP-PEDBAC-11-02 bio je procena bezbednosti intravenske primene daptomicina u odnosu na SOC antibiotike. Sekundarni ciljevi uključivali su: klinički ishod na osnovu kliničkog odgovora prema slepoj proceni ocenjivača (uspeh [izlečenje, poboljšanje], neuspeh ili ne može se oceniti) prilikom dolaska zbog utvrđivanja izlečenja; i mikrobiološkog odgovora (uspeh, neuspeh, ne može se oceniti) na osnovu procene zaraznog patogena sa početka ispitivanja prilikom utvrđivanja izlečenja.
U studiji je bio lečen ukupno 81 ispitanik, uključujući 55 ispitanika koji su primili daptomicin i 26 ispitanika koji su primili standarnu terapiju. U studiju nisu bili uključeni pacijenti uzrasta od 1 do < 2 godine.
U svim populacijama stope kliničkog uspeha u grupi lečenoj daptomicina je bila slična kao u grupi lečenoj standardnom terapijom.
Sažeti prikaz kliničkog ishoda prema slepoj proceni ocenjivača pri utvrđivanju izlečenja:
Klinički uspeh kod pedijatrijskih pacijenata sa bakterijemijom izazvanom bakterijom S.Aureus
Modifikovana populacija predviđena za
Daptomicin n/N (%)
Poredbeni lek n/N (%)
% razlike
lečenje (MITT) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3%
Mikrobiološki modifikovana populacija predviđena za lečenje (mMITT)
45/51 (88,2%) 17/22 (77,3%) 11,0%
Klinički ocenjiva populacija 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%
Mikrobiološki ishod kod utvrđivanja izlečenja infekcija uzrokovanih bakterijama MRSA ili MSSA u grupama lečenim daptomicinom i standardnom terapijom prikazan je u tabeli ispod (mMITT populacija).
| Patogen | Mikrobiološka stopa uspeha kod pedijatrijskih pacijenata sa bakterijemijom izazvanom bakterijom S.Aureusn/N (%) | |
| Daptomicin | Poredbeni lek | |
| Staphylococcus aureus osetljivna meticilin (MSSA) | 43/44 (97,7%) | 19/19 (100,0%) |
| Staphylococcus aureusrezistentan na meticilin (MRSA) | 6/7 (85,7%) | 3/3 (100,0%) |
Farmakokinetika daptomicina je obično linearna i vremenski nezavisna pri dozama od 4 do 12 mg/kg primenjenim kao pojedinačna dnevna doza putem 30-minutne intravenske infuzije zdravim odraslim dobrovoljcima u trajanju do 14 dana. Ravnotežne koncentracije postižu se sa trećom dnevnom dozom.
Daptomicin primenjen putem 2-minutne intravenske injekcije takođe pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi u odobrenom terapijskom opsegu doza od 4 do 6 mg/kg. Kod zdravih odraslih ispitanika nakon primene daptomicina putem 30-minutne intravenske infuzije ili putem 2-minutne intravenske injekcije dokazana je uporediva izloženost (PIK i Cmax).
Studije na životinjama su pokazale da se daptomicin nakon oralne primene ne resorbuje u značajnoj meri. Distribucija
14 od 21
Volumen distribucije daptomicina u stanju ravnoteže bio je kod zdravih odraslih ispitanika približno 0,1 L/kg i nije zavisio od doze. Studije distribucije u tkiva kod pacova pokazale su da daptomicin samo minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru i placentnu barijeru posle pojedinačne doze i višestrukih doza.
Daptomicin se reverzibilno vezuje za proteine plazme kod ljudi, na način koji ne zavisi od koncentracije. Kod zdravih odraslih dobrovoljaca i kod odraslih pacijenata lečenih daptomicinom, uključujući i ispitanike sa oštećenjem funkcije bubrega, vezivanje za proteine je iznosilo u proseku oko 90%.
Biotransformacija
U in vitro studijama, daptomicin se nije metabolisao putem mikrozoma humane jetre. In vitro studije na humanim hepatocitima pokazale su da daptomicin ne inhibira, niti indukuje aktivnosti sledećih izoformi humanog citohroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Malo je verovatno da će daptomicin da inhibira ili da indukuje metabolizam lekova koji se metabolišu putem sistema P450.
Nakon infuzije 14C-daptomicina kod zdravih odraslih osoba, radioaktivnost u plazmi bila je slična koncentraciji određenoj mikrobiološkim testom. Neaktivni metaboliti su pronađeni u urinu, a određeni su razlikom ukupne radioaktivne koncentracije i mikrobiološki aktivne koncentracije. U zasebnoj studiji nisu nađeni metaboliti u plazmi, a u urinu je nađena manja količina tri oksidativna metabolita i jedno neodređeno jedinjenje. Mesto metabolizma nije utvrđeno.
Eliminacija
Daptomicin se primarno izlučuje putem bubrega. Istovremena primena probenecida i daptomicina nije imala uticaj na farmakokinetiku daptomicina kod ljudi, što ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija daptomicina minimalna, ili je uopšte nema.
Nakon intravenske primene, klirens daptomicina iz plazme iznosi približno 7 do 9 mL/h/kg, a bubrežni klirens iznosi 4 do 7 mL/h/kg.
U studiji balansa mase korišćenjem radioaktivno obeleženog materijala, 78% primenjene doze se pojavilo u urinu, na osnovu ukupne radioaktivnosti, dok je u urinu izlučeno približno 50% doze u obliku nepromenjenog daptomicina. Oko 5% primenjenog radioaktivno obeleženog materijala izlučeno je fecesom.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nakon intravenske primene pojedinačne doze daptomicina od 4 mg/kg tokom 30 minuta, srednja vrednost ukupnog klirensa daptomicina bila je približno 35% manja, a srednja vrednost PIK0-∞ bila je približno 58% veća kod starijih pacijenata (≥ 75 godina starosti) u poređenju sa vrednostima kod mladih zdravih ispitanika (18 do 30 godina starosti). Nije bilo razlike u vrednosti Cmax. Zabeležene razlike su verovatno posledica fiziološkog smanjenja funkcije bubrega u gerijatrijskoj populaciji.
Nije potrebno prilagođavanje doze samo na osnovu godina starosti. Međutim, funkciju bubrega treba proceniti i smanjiti dozu ako postoje dokazi teškog oštećenja funkcije bubrega.
Deca i adolescenti (uzrasta od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika daptomicina kod pedijatrijskih ispitanika procenjivana je u 3 farmakokinetičke studije sa primenom pojedinačne doze. Nakon pojedinačne doze daptomicina od 4 mg/kg, ukupni klirens normalizovan prema telesnoj masi i poluvremenu eliminacije daptomicina kod adolescenata (uzrasta od 12-17 godina) sa Gram-pozitivnom infekcijom bili su slični onima kod odraslih pacijenata. Nakon pojedinačne doze daptomicina od 4 mg/kg, ukupni klirens daptomicina kod dece uzrasta od 7 do 11 godina sa Gram-pozitivnom infekcijom bio je veći nego kod adolescenata, dok je poluvreme eliminacije bilo kraće. Nakon pojedinačne doze daptomicina od 4, 8 ili 10 mg/kg, ukupni klirens i poluvreme eliminacije daptomicina kod dece uzrasta od 2 do 6 godina bili su slični pri različitim dozama; ukupni klirens bio je veći, a poluvreme eliminacije kraće nego kod adolescenata. Nakon pojedinačne doze daptomicina od 6 mg/kg, klirens i poluvreme eliminacije daptomicina kod dece uzrasta od 13 do 24 meseca bili su slični onima kod dece uzrasta od 2 do 6 godina koja su primila pojedinačnu dozu od 4-10 mg/kg. Rezultati ovih studija pokazuju da
15 od 21
je izloženost (PIK) kod pedijatrijskih pacijenata pri svim dozama generalno niža od one kod odraslih pacijenata pri uporedivim dozama.
Pedijatrijski pacijenti sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva
Studija faze 4 (DAP-PEDS-07-03) sprovedena je kako bi se procenile bezbednosti, efikasnosti i farmakokinetika daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do zaključno sa 17 godina) sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva uzrokovanih Gram-pozitivnim patogenima. Farmakokinetika daptomicina kod pacijenata u ovoj studiji sažeto je prikazana u Tabeli 2. Nakon primene višestrukih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim starosnim grupama nakon prilagođavanja doze na osnovu telesne mase i starosti. Izloženost u plazmi postignuta pri ovim dozama bila je u skladu sa onom postignutom u ispitivanju komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva kod odraslih (nakon doze od 4 mg/kg jednom dnevno kod odraslih).
Tabela 2 Srednja vrednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa komplikovanom infekcijom kože i mekih tkiva u studiji DAP-PEDS-07-03
| Uzrast | 12-17 godina (N=6) | 7-11 godina(N=2)a | 2-6 godina (N=7) | 1 do <2 godine(N=30)b |
| DozaTrajanje infuzije | 5 mg/kg30 minuta | 7 mg/kg30 minuta | 9 mg/kg60 minuta | 10 mg/kg60 minuta |
| PIK0-24h(mikrogram×h/mL) | 387 (81) | 438 | 439 (102) | 466 |
| Cmax (mikrogram/mL) | 62,4 (10,4) | 64,9; 74,4 | 81,9 (21,6) | 79,2 |
| Prividno t1/2 (h) | 5,3 (1,6) | 4,6 | 3,8 (0,3) | 5,04 |
| CL/wt (mL/h/kg) | 13,3 (2,9) | 16,0 | 21,4 (5,0) | 21,5 |
Vrednosti farmakokinetičkih parametara procenjene nekompartmentalnom analizom.
aPrijavljene pojedinačne vrednosti jer su farmakokinetički uzorci dobijeni od samo dva pacijenta u ovoj starosnoj grupi da bi se omogućila farmakokinetička analiza; PIK, prividno t1/2 i CL/wt mogli su biti određeni samo kod jednog od ta dva pacijenta.
bFarmakokinetička analiza sprovedena na objedinjenom farmakokinetičkom profilu sa srednjim vrednostima koncentracija kod svih ispitanika u svakoj vremenskoj tački.
Pedijatrijski pacijenti sa bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus (SAB)
Studija faze 4 (DAP-PEDBAC-11-02) bila je sprovedena radi procene bezbednosti, efikasnosti i farmakokinetike daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do zaklučno sa 17 godina) sa bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus. Farmakokinetika daptomicina kod pacijenata u ovoj studiji sažeto je prikazana u Tabeli 3. Nakon primene višestrukih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim starosnim grupama nakon prilagođavanja doze na osnovu telesne mase i uzrasta. Izloženost u plazmi postignuta pri ovim dozama bila je u skladu sa onom postignutoj u studiji bakterijemije izazvane bakterijom
S. aureus kod odraslih (nakon doze od 6 mg/kg jednom dnevno kod odraslih).
Tabela 3 Srednja vrednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus u studiji DAP-PEDBAC-11-02
| Uzrast | 12-17 godina (N=13) | 7-11 godina (N=19) | 1-6 godina (N=19)* |
| DozaTrajanje infuzije | 7 mg/kg30 minuta | 9 mg/kg30 minuta | 12 mg/kg60 minuta |
| PIK0-24h(mikrograma×h/mL) | 656 (334) | 579 (116) | 620 (109) |
| Cmax (mikrograma /mL) | 104 (35,5) | 104 (14,5) | 106 (12,8) |
| Prividno t1/2 (h) | 7,5 (2,3) | 6,0 (0,8) | 5,1 (0,6) |
| CL/wt (ml/h/kg) | 12,4 (3,9) | 15,9 (2,8) | 19,9 (3,4) |
Vrednosti farmakokinetičkih parametara procenjene pomoću modela sa retko prikupljenim farmakokinetičkim uzorcima od pojedinih pacijenata u studiji.
16 od 21
*Srednja vrednost (standardna devijacija) izračunata za pacijente uzrasta od 2 do 6 godina, jer u studiju nisu bili uključeni pacijenti uzrasta od 1 do < 2 godine. Simulacija korištenjem modela populacione farmakokinetike pokazala je da bi vrednost PIKss (površina ispod krive koja prikazuje odnos koncentracija – vreme u stanju ravnoteže) daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do < 2 godine koji bi primali 12 mg/kg na dan bila slična kao vrednost koja je zabeležena kod odraslih pacijenata koji su primali 6 mg/kg na dan.
Gojaznost
U odnosu na ispitanike koji nisu gojazni, sistemska izloženost daptomicinu merena pomoću vrednosti PIK, bila je za oko 28% veća kod umereno gojaznih ispitanika (indeks telesne mase 25-40 kg/m2) i za 42% veća kod ekstremno gojaznih ispitanika (indeks telesne mase > 40 kg/m2). Ipak, smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno samo na osnovu gojaznosti.
Pol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina u odnosu na pol.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primene pojedinačne intravenske doze daptomicina od 4 mg/kg ili 6 mg/kg tokom perioda od 30 minuta odraslim ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, ukupni klirens (CL) daptomicina se smanjio, a sistemska izloženost (PIK) se povećala kako se bubrežna funkcija (klirens kreatinina) smanjivala.
Na osnovu farmakokinetičkih podataka i modela, tokom prvog dana nakon primene daptomicina u dozi od 6 mg/kg odraslim pacijentima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi, vrednost PIK bila je 2 puta veća u poređenju sa odraslim pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom koji su primili istu dozu. Drugog dana, nakon primene doze od 6 mg/kg odraslim pacijentima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi, vrednost PIK daptomicina bila je približno 1,3 puta veća u odnosu na vrednost PIK zapaženu nakon primene druge doze od 6 mg/kg odraslim pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Na osnovu toga, preporučuje se da se odraslim pacijentima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi daptomicin primenjuje jednom na svakih 48 sati u preporučenoj dozi za određenu vrstu infekcije koja se leči (videti odeljak 4.2).
Režim doziranja daptomicina kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljena.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B oštećenja funkcije jetre), nakon primene pojedinačne doze od 4 mg/kg, farmakokinetika daptomicina se nije promenila u poređenju sa farmakokinetikom kod odgovarajućih zdravih dobrovoljaca istog pola, starosti i telesne mase. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu pri primeni daptomicina. Farmakokinetika daptomicina kod ispitanika sa teškin oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) nije procenjena.
