Busulfan Uni-Chem 6mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Busulfan 6mg/mL
-
Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy2) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata kada se ta kombinacija smatra najboljom raspoloživom mogućnošću.
-
Lek Busulfan Uni-Chem koji sledi nakon fludarabina (FB) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod odraslih pacijenata koji su kandidati za režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (engl. reduced-intensity conditioning, RIC).
-
Lek Busulfan Uni-Chem nakon kojeg sledi ciklofosfamid (BuCy4) ili melfalan (BuMel) indikovan je kao terapija kondicioniranja pre konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija kod pedijatrijskih pacijenata.
Primenu leka Busulfan Uni-Chem mora da nadzire lekar, iskusan u primeni terapije kondicioniranja koja prethodi transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija.
Primena leka Busulfan Uni-Chem prethodi konvencionalnoj transplantaciji hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).
Doziranje
Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom Odrasli
Preporučena doza i raspored primene:
-
0,8 mg/kg telesne mase (TM) busulfana u obliku dvosatne infuzije svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana u ukupno 16 doza,
-
potom sledi ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg/dan tokom 2 dana sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).
Pedijatrijska populacija (0 do 17 godina)
Preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem:
Stvarna telesna masa (kg) Doza leka Busulfan Uni-Chem (mg /kg) < 9 1,0 9 do < 16 1,2 16 do 23 1,1 > 23 do 34 0,95 > 34 0,8 nakon čega sledi:
-
4 ciklusa 50 mg/kg telesne mase (TM) ciklofosfamida (BuCy4) ili
-
jedna primena 140 mg/m² melfalana (BuMel) sa početkom primene najmanje 24 sata nakon 16. doze busulfana (videti odeljak 4.5).
Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje kao dvosatna infuzija svakih 6 sati tokom 4 uzastopna dana odnosno ukupno 16 doza pre primene ciklofosfamida ili melfalana i konvencionalne transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija (HPCT).
Stariji pacijenti
Pacijenti stariji od 50 godina (n=23) uspešno su lečeni lekom Busulfan Uni-Chem bez prilagođavanja doze. Ipak, o bezbednosti primene leka Busulfan Uni-Chem kod pacijenata starijih od 60 godina dostupni su samo ograničeni podaci. Iste doze (videti odeljak 5.2) je potrebno primeniti za starije pacijente kao i za odrasle (uzrasta ispod 50 godina).
Lek Busulfan Uni-Chem u kombinaciji sa fludarabinom (FB)
Odrasli:
Preporučena doza i raspored primene:
-
fludarabin se primenjuje jednom dnevno kao jednosatna infuzija u dozi od 30 mg/m2, tokom 5 uzastopnih dana ili u dozi od 40 mg/m2 tokom 4 uzastopna dana.
-
Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje u dozi od 3,2 mg/kg, jednom dnevno kao trosatna infuzija, odmah nakon primene fludarabina, tokom 2 ili 3 uzastopna dana.
Pedijatrijska populacija (0-17 godina)
Bezbednost i efikasnost primene fludarabina kod pedijatrijske populacije nije ustanovljena.
Stariji pacijenti:
Primena terapijskog režima fludarabinom nije posebno ispitivana kod starijih pacijenata. Ipak, u publikacijama je prijavljeno da je više od 500 pacijenata starijih od 55 godina, koji su bili na terapijskom režimu kondicioniranja fludarabinom, imalo rezultate efikasnosti slične kao kod mlađih pacijenata. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze.
Gojazni pacijenti
Odrasli
Za gojazne pacijente mora se razmotriti doziranje na osnovu prilagođene idealne telesne mase (PITM).
Idealna telesna masa (ITM) izračunava se na sledeći način: ITM za muškarce (kg) = 50 + 0,91 x (visina u cm-152); ITM za žene (kg) = 45 + 0,91 x (visina u cm-152).
Prilagođena idealna telesna masa (PITM) izračunava se na sledeći način:
PITM = ITM + 0,25 x (stvarna telesna masa - ITM).
U pedijatrijskoj populaciji
Primena ovog leka se ne preporučuje kod gojazne dece i adolescenata sa indeksom telesne mase (kg)/(m²)
> 30 kg/m² sve dok ne budu dostupni dodatni podaci.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega nisu sprovedena, ali pošto se busulfan umereno izlučuje u urin, kod ovih pacijenata se ne preporučuje prilagođavanje doze.
Ipak, preporučuje se oprez (videti odeljke 4.8 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Busulfan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Preporučuje se oprez, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Način primene
Mere koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka
Lek Busulfan Uni-Chem se pre primene mora razblažiti. Treba postići konačnu koncentracija od približno 0,5 mg/mL busulfana. Lek Busulfan Uni-Chem se primenjuje intravenskom infuzijom putem centralnog venskog katetera.
Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Lek Busulfan Uni-Chem se ne sme primenjivati brzom intravenskom, bolusnom ili perifernom injekcijom.
Svi pacijenti moraju primiti premedikaciju antikonvulzivnim lekovima kako bi se sprečile konvulzije koje su prijavljene prilikom primene velikih doza busulfana.
Preporučuje se primena antikonvulzivnih lekova 12 sati pre primene leka Busulfan Uni-Chem do 24 sata nakon poslednje doze leka Busulfan Uni-Chem.
U studijama kod odraslih i dece, pacijenti su primali fenitoin ili benzodiazepine kao terapiju za profilaksu konvulzija (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Antiemetike treba primeniti pre prve doze leka Busulfan Uni-Chem i nastaviti sa njihovom primenom prema utvrđenom rasporedu, u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća (videti odeljak 4.6).
Posledica terapije lekom Busulfan Uni-Chem, u preporučenoj dozi i rasporedu, je teška mijelosupresija koja se javlja kod svih pacijenata. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja kombinacija navedenih stanja. Tokom terapije i do postizanja oporavka moraju se često kontrolisati kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu sliku belih krvnih ćelija i broj trombocita.
Za sprečavanje i terapiju infekcija tokom neutropenijskog perioda mora se razmotriti preventivna ili empirijska upotreba lekova protiv infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih). Kada je to medicinski indikovano, potrebno je primeniti pomoćna sredstva za povećanje broja trombocita i crvenih krvnih ćelija i upotrebiti faktore rasta kao što je sredstvo za stimulaciju rasta granulocitnih kolonija (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).
Kod odraslih se apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/L sa medijanom od 4 dana nakon presađivanja javio
kod 100% pacijenata i oporavio u proseku od 10 dana nakon autolognog i 13 dana nakon alogenog presađivanja (medijana neutropenijskog perioda od 6, odnosno 9 dana).
Trombocitopenija (< 25 x 109/L ili potreba za transfuzijom trombocita) se pojavila sa medijanom od 5-6 dana kod 98% pacijenata. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dL) se javila kod 69% pacijenata.
U pedijatrijskoj populaciji, apsolutni broj neutrofila < 0,5 x 109/L sa medijanom od 3 dana nakon presađivanja javio se kod 100% pacijenata i trajao je 5 dana nakon autolognog i 18,5 dana nakon alogenog presađivanja. Kod dece se trombocitopenija (< 25 x 109/L ili potreba za transfuzijom trombocita) javila kod 100% pacijenata. Anemija (hemoglobin < 8,0 g/dL) se javila kod 100% pacijenata.
Kod dece < 9 kg, terapijsko praćenje leka može biti opravdano u zavisnosti od slučaja, naročito kada se radi o izrazito maloj deci i novorođenčadi (videti odeljak 5.2).
Ćelije u Fankonijevoj anemiji su preosetljive na sredstva koja stvaraju poprečne veze. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u primeni busulfana kao komponente protokola za kondicioniranje pre HSCT-a kod dece s Fankonijevom anemijom. Zbog toga lek Busulfan Uni-Chem treba primenjivati s oprezom kod ovih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Busulfan nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to da se busulfan većinom metaboliše putem jetre, potreban je oprez kada se leka Busulfan Uni-Chem primenjuje kod pacijenata koji već imaju oštećenje funkcije jetre, naročito kod onih sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Tokom terapije, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno praćenje vrednosti transaminaze u serumu, alkalne fosfataze i bilirubina, 28 dana nakon transplantacije kako bi se rano otkrila hepatotoksičnost.
Glavna komplikacija koja se može javiti tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem je veno-okluzivna bolest jetre. Pacijenti koji su prethodno primili terapiju zračenjem, u dozi većoj ili jednakoj tri ciklusa hemoterapije, ili su im već ranije presađene progenitorske ćelije, mogu biti pod povećanim rizikom (videti odeljak 4.8).
Potreban je oprez pri primeni paracetamola pre (manje od 72 sata) ili istovremeno sa lekom Busulfan Uni- Chem zbog mogućeg skraćenja metabolizma busulfana (videti odeljak 4.5).
Kao što je potvrđeno u kliničkim ispitivanjima, nije bilo lečenih pacijenata koji su doživeli tamponadu srca ili ostale specifične kardijalne toksičnosti povezane sa lekom Busulfan Uni-Chem. Međutim, srčanu funkciju treba redovno pratiti kod pacijenata koji primaju lek Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.8).
U ispitivanjima busulfana, kod jednog pacijenta sa smrtnim ishodom, prijavljena je pojava akutnog respiratornog distres sindroma sa posledičnim insuficijencijom pluća, povezanog sa intersticijalnom fibrozom pluća, iako nije utvrđena jasna etiologija. Pored toga, busulfan može da uzrokuje plućnu toksičnost koja može povećati dejstva ostalih citotoksičnih lekova. Zbog toga je potrebno obratiti pažnju na plućne probleme kod pacijenata sa prethodnom anamnezom primene terapije zračenjem medijastinuma ili pluća (videti do 4.8).
Periodično praćenje funkcije bubrega treba da se razmotri kod pacijenata tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.8).
Tokom terapije velikim dozama lekom Busulfan Uni-Chem prijavljeni su slučajevi konvulzija. Posebna pažnja je potrebna kada se preporučena doza leka Busulfan Uni-Chem primenjuje kod pacijenata sa anamnezom konvulzija. Pacijenti treba da prime odgovarajuću antikonvulzivnu profilaksu. U ispitivanjima kod odraslih i dece, podaci za busulfan su dobijeni kada se za profilaksu konvulzija istovremeno primenjivao ili fenitoin ili benzodiazepin. Dejstvo ovih antikonvulzivnih lekova na farmakokinetiku busulfana ispitivano je u studiji faze II (videti odeljak 4.5).
Pacijentu se mora objasniti povećan rizik za pojavu drugog malignog oboljenja. Na osnovu podataka
dobijenih na ljudima, Međunarodna agencija za istraživanja raka (engl. International Agency for Research on Cancer, IARC) klasifikovala je busulfan kao humani karcinogen. Svetska zdravstvena organizacija zaključila je da između izloženosti busulfanu i kancera postoji uzročno-posledična veza. Pacijenti oboleli od leukemije na terapiji busulfanom, razvili su mnoge različite citološke abnormalnosti, a kod nekih su se razvili karcinomi. Smatra se da busulfan može da prouzrokuje pojavu leukemije.
Plodnost
Busulfan može da smanji plodnost. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji lekom Busulfan Uni- Chem savetuje da tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije ne ostvaruju potomstvo i da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme pre započinjanja terapije zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Busulfan Uni-Chem.
Kod pacijentkinja u predmenopauzi često se javlja supresija jajnika i amenoreja sa simptomima menopauze. Terapija busulfanom kod devojčica u preadolescenciji sprečilo je nastupanje puberteta zbog insuficijencije jajnika. Kod pacijenata muškog pola prijavljeni su impotencija, sterilnost, azoospermija i atrofija testisa. Rastvarač dimetilacetamid (DMA) takođe može smanjiti plodnost. DMA smanjuje plodnost kod mužjaka i ženki glodara (videti odeljke 4.6 i 5.3).
Slučajevi trombotske mikroangiopatije nakon transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod terapijskih režima kondicioniranja velikim dozama gde je busulfan uveden u kombinaciji sa drugim terapijama kondicioniranja.
Nisu sprovedena specifična klinička ispitivanja za procenu interakcije između intravenskog busulfana i itrakonazola ili metronidazola. U objavljenim ispitivanjima kod odraslih, pokazalo se da primena itrakonazola kod pacijenata koji primaju velike doze busulfana može da rezultira smanjenim klirensom busulfana.
Takođe, postoje i objavljeni izveštaji o slučajevima povećanih koncentracije busulfana u plazmi nakon primene metronidazola. Pacijente kod kojih se istovremeno primenjuju busulfan i itrakonazol ili metronidazol treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti busulfana.
Nije primećena interakcija kada je busulfan primenjivan u kombinaciji sa flukonazolom (antigljivični lek).
U objavljenim ispitivanjima kod odraslih opisano je da ketobemidon (analgetik) može biti povezan sa velikim koncentracijama busulfana u plazmi. Zbog toga se preporučuje poseban oprez kada se ova dva leka primenjuju u kombinaciji.
Kod odraslih je, tokom primene terapijskog režima BuCy2 prijavljeno da vremenski period između poslednje oralne primene busulfana i prve primene ciklofosfamida može da utiče na pojavu toksičnosti.
Smanjena incidenca veno-okluzivne bolesti jetre (engl. Hepatic Veno Occlusive Disease, HVOD) i toksičnosti povezane sa drugim terapijskim režimima, primećena je kod pacijenata kada je vreme latencije između poslednje oralne doze busulfana i prve doze ciklofosfamida > 24 sata.
Busulfan i fludarabin nemaju zajednički metabolički put.
Kod odraslih, u okviru FB terapijskog režima, u objavljenim ispitivanjima nisu primećene nikakve međusobne interakcije između intravenskog busulfana i fludarabina.
Kod pedijatrijske populacije, tokom primene terapijskog režima BuMel, prijavljeno je da primena melfalana u periodu kraćem od 24 sata nakon poslednje oralne primene busulfana, može da utiče na pojavu toksičnosti.
Za paracetamol je opisano da smanjuje vrednost glutationa u krvi i tkivima pa zbog toga može da smanji klirens busulfana kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).
Za profilaksu konvulzija, kod pacijenata koji su bili uključeni u klinička ispitivanja sprovedena sa intravenskim busulfanom, primenjivali su se ili fenitoin ili benzodiazepini (videti odeljak 4.2 i 4.4). Prijavljeno je da istovremena sistemska primena fenitoina kod pacijenata koji primaju velike oralne doze busulfana povećava klirens busulfana zbog indukcije glutation-S-transferaze, dok za primenu benzodiazepina kao što su diazepam, klonazepam ili lorazepam koji se primenjuju za sprečavanje konvulzija uz velike doze busulfana, nije prijavljena interakcija.
Nisu primećeni dokazi indukcionog efekta fenitoina iz podataka o busulfanu.
Faza II kliničkog ispitivanja sprovedena je zbog procene uticaja profilaktičke terapije konvulzija na farmakokinetiku intravenski primenjenog busulfana. U ovom ispitivanju, 24 odrasla pacijenta je primilo antikonvulzivnu terapiju klonazepamom (0,025-0,03 mg/kg/dan putem kontinuirane intravenske (i.v.) infuzije) i farmakokinetički podaci ovih pacijenata upoređeni su sa dostupnim podacima prikupljenim kod pacijenata koji su bili na terapiji fenitoinom. Analiza podataka farmakokinetičkom populacionom metodom pokazala je da ne postoje razlike u klirensu intravenski primenjenog busulfana između terapije zasnovane na fenitoinu i klonazepamu pa su tako postignute slične izloženosti plazme busulfanu, bez obzira na vrstu profilaktične terapije konvulzija.
Nisu primećene interakcije kada je busulfan primenjivan u kombinaciji sa 5 HT3 antiemeticima kao što su ondansetron ili granisetron.
Primećeno je povećanje izloženosti busulfanu prilikom istovremene primene busulfana i deferasiroksa. Mehanizam interakcije nije u potpunosti poznat. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije busulfana u plazmi i, ukoliko je potrebno, prilagođavanje doze busulfana kod pacijenata koji su na terapiji ili su do nedavno bili na terapiji deferasiroksom.
Trudnoća
HPCT je kontraindikovan kod trudnica, zbog toga je lek Busulfan Uni-Chem kontraindikovan tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embriofetalnu smrtnost i malformacije) (videti odeljak 5.3).
Nema dostupnih podataka, ili su ograničeni, o primeni busulfana ili DMA kod trudnica. Prijavljeno je nekoliko slučajeva kongenitalnih malformacija kod primene malih oralnih doza busulfana, koje se ne mogu povezati sa aktivnom supstancom, a izloženost tokom trećeg trimestra može biti povezana sa oštećenjem intrauterinog rasta.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom i do 6 meseci nakon prestanka terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se busulfan i DMA izlučuju u majčino mleko. Zbog svog karcinogenog potencijala koji je busulfan pokazao u ispitivanjima na ljudima i životinjama, dojenje treba prekinutu tokom terapije lekom Busulfan Uni-Chem.
Plodnost
Busulfan i DMA mogu da smanje plodnost kod muškaraca ili žena. Zbog toga se pacijentima preporučuje da tokom terapije i do 6 meseci nakon prestanka terapije ne ostvaruju potomstvo i da, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti, i da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme pre započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom
Odrasli
Informacije o neželjenim dejstvima dobijene su iz dva klinička ispitivanja (n=103) busulfana.
Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvatale hematološki, hepatički i respiratorni sistem smatrale su se očekivanim posledicama protokola kondicioniranja i postupka transplantacije. To uključuje infekcije i reakciju transplantata na domaćina (engl. Graft-Versus Host Desease, GVHD), koji su, iako nisu bili direktno povezani, bili glavni uzroci oboljevanja i smrtnosti, naročito kod alogenog HPCT.
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Mijelosupresija i imunosupresija bile su željeni terapijski rezultat protokola kondicioniranja. Zbog toga su svi pacijenti imali značajnu citopeniju: leukopeniju 96%, trombocitopeniju 94% i anemiju 88%. Medijana vremena do neutropenije bila je 4 dana za autologne i alogene pacijente. Medijana trajanja neutropenije bila je 6 dana i 9 dana za autologne i alogene pacijente.
Poremećaji imunskog sistema:
Podaci o incidenci akutne reakcije transplantata na domaćina (a-GVHD) prikupljeni su u ispitivanju OMC-BUS-4 (alogeno) (n=61). Ukupno je 11 pacijenata (18%) imalo a-GVHD. Incidenca I-II stepena a- GVHD-a bila je 13% (8/61), dok je incidenca III-IV stepena bila 5% (3/61). Akutni GVHD ocenjen je ozbiljnim kod 3 pacijenata. Hronični GVHD (c-GVHD) prijavljen je ukoliko je bio težak ili je predstavljao uzrok smrti, a kao uzrok smrti prijavljen je kod 3 pacijenata.
Infekcije i infestacije:
Jednu ili više epizoda infekcije imalo je 39% pacijenata (40/103), od čega je 83% (33/40) ocenjeno blagima ili umerenima. Zapaljenje pluća bilo je sa smrtnim ishodom u 1% (1/103), a životno ugrožavajuće kod 3% pacijenata. Ostale infekcije smatrale su se teškima kod 3% pacijenata. Povišena telesna temperatura je prijavljena kod 87% pacijenata i ocenjena je kao blaga/umerena u 84% i teškom u 3%. 47% pacijenata doživelo je drhtavicu koja je bila ocenjena kao blaga/umerena u 46% i teška u 1% slučajeva.
Hepatobilijarni poremećaji:
15% teških neželjenih reakcija uključivalo je toksičnost za jetru. HVOD je prepoznat kao potencijalna komplikacija terapije kondicioniranja nakon transplantacije. Šest od 103 pacijenta (6%) doživeli su HVOD. HVOD se pojavio kod: 8,2% (5/61) alogenih pacijenata (sa smrtnim ishodom kod 2 pacijenta) i 2,5% (1/42) autolognih pacijenata. Povećana koncentracija bilirubina (n=3) i povećana vrednost AST (n=1) takođe su primećeni. Dva od četiri prethodno navedena pacijenta sa ozbiljnom serumskom hepatotoksičnošću bili su među pacijentima sa dijagnostikovanim HVOD-om.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
U ispitivanjima busulfana jedan pacijent je preminuo zbog akutnog respiratornog distres sindroma sa posledičnim kolapsom pluća, povezanog s intersticijalnom fibrozom pluća.
Pedijatrijska populacija
Informacije o neželjenim reakcijama dobijene su iz kliničkog ispitivanja pedijatrijske populacije (n=55). Ozbiljne toksičnosti koje su obuhvatale hepatički i respiratorni sistem smatrale su se očekivanim posledicama protokola kondicioniranja i postupka transplantacije.
Poremećaji imunskog sistema:
Podaci o incidenci akutne reakcije transplantata na domaćina (a-GVHD) dobijeni su kod alogenih pacijenata (n=28). Ukupno je 14 pacijenata (50%) imalo a-GVHD. Incidenca a-GVHD I-II stepena bila je 46,4% (13/28), dok je incidenca III-IV stepena bila 3,6% (1/28). Hronični GVHD prijavljen je samo ako je
bio uzrok smrti: jedan je pacijent preminuo, 13 meseci nakon transplantacije.
Infekcije i infestacije:
Infekcije (dokumentovane i nedokumentovane neutropenije sa smrtnim ishodom) je imalo 89% pacijenata (49/55). Blaga/umerena povišena telesna temperatura prijavljena je kod 76% pacijenata.
Hepatobilijarni poremećaji:
Povećane vrednosti transaminaza stepena 3 prijavljene su kod 24% pacijenata.
Veno-okluzivna bolest (VOD) prijavljena je kod 15% (4/27) autolognih i 7% (2/28) alogenih transplantacija. Uočena veno-okluzivna bolest nije bila ni sa smrtnim ishodom, ni teška i u svim slučajevima je izlečena.
Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)
Odrasli
Bezbednosni profil busulfana, kombinovanog sa fludarabinom (FB) ispitan je pregledom neželjenih reakcija, prijavljenih u objavljenim podacima iz kliničkih ispitivanja u RIC režimu. U ovim studijama, ukupno je 1574 pacijenata primilo FB, kao režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (RIC), pre transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija.
Mijelo-supresija i imuno-supresija su bili željeni terapijski efekti protokola kondicioniranja i posledično, nisu smatrani neželjenim dejstvima.
Infekcije i infestacije
Pojava infekcija, ili reaktivacija oportunističkih infektivnih uzročnika, uglavnom pokazuje imunski status pacijenta koji prima terapijski režim kondicioniranja.
Najčešća infektivna neželjena dejstva bila su reaktivacija citomegalovirusa (CMV) [raspon: 30,7% - 80,0%], reaktivacija Epstein-Barr virusa (EBV) [raspon: 2,3% - 61%], bakterijske infekcije [raspon: 32,0% - 38,9%] i virusne infekcije [raspon: 1,3% - 17,2%].
Gastrointestinalni poremećaji:
Najveća učestalost mučnine i povraćanja bila je 59,1%, a najveća učestalost stomatitisa bila je 11%.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Pretpostavlja se da su terapijski režimi kondicioniranja koji sadrže fludarabin povezani sa većom učestalošću oportunističkih infekcija nakon transplantacije, zbog imunosupresivnog efekta fludarabina. Hemoragični cistitis u kasnoj fazi, koji se javlja 2 nedelje nakon transplantacije, verovatno je povezan sa virusnom infekcijom/reaktivacijom. Hemoragijski cistitis, uključujući hemoragijski cistitis izazvan virusnom infekcijom, prijavljen je u rasponu između 16% i 18,1%.
Hepatobilijarni poremećaji:
VOD je prijavljen u rasponu od 3,9% do 15,4%.
Smrtni ishodi povezani sa terapijom/smrtni ishodi koji nisu povezani sa relapsom (TRM/NRM), prijavljeni do dana + 100 nakon transplantacije, takođe su ispitani kroz pregled objavljenih podataka iz kliničkih ispitivanja. Smatralo se da se smrtni ishodi mogu pripisati sekundarnim neželjenim reakcijama nakon HPCT-a i da nisu povezani s relapsom/progresijom postojećih hematoloških malignih bolesti.
Najčešći uzroci prijavljenih smrtnih ishoda povezanih sa terapijom/smrtnih ishoda koji nisu povezani sa relapsom (TRM /NRM) bili su infekcija/sepsa, GVHD, plućni poremećaji i insuficijencija organa.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog istraživanja nakon stavljanja leka u promet,
navedene su u tabeli pod “nepoznata učestalost”.
Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili melfalanom
Neželjene reakcije prijavljene i kod dece i kod odraslih, više od jednog izolovanog slučaja, navedene su u tabeli u nastavku, po MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
| MedDRA klasifikacijia sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznata učestalost |
| Infekcije iinfestacije | RinitisFaringitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija Trombocitopenija Febrilna neutropenija AnemijaPancitopenija | |||
| Poremećaji imunskog sistema | Alergijske reakcije | |||
| Endokriniporemećaji | Hipogonadizam** | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija Hiperglikemija Hipokalcemija Hipokalemija HipomagnezemijaHipofosfatemija | Hiponatremija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost Depresija Nesanica | Konfuzija | Delirijum NervozaHalucijacije Agitacija | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja Vrtoglavica | Konvulzije EncefalopatijaCerebralno krvarenje | ||
| Poremećaji oka | Katarakta Istanjenost rožnjače Oštećenje sočiva*** | |||
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | AritmijaAtrijalna fibrilacija Kardiomegalija Perikardijalniizliv Perikarditis | Ventrikularne ekstrasistole Bradikardija | |
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija Hipotenzija Tromboza Vazodilatacija | Tromboza femoralne arterije Sindrompovećane kapilarne propustljivosti |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Dispneja EpistaksaKašalj Štucanje | Hiperventilacija Insuficijencijapluća Alveolarna krvarenja AstmaAtelektaza Pleuralni izliv | Hipoksija | Intersticijalna bolest pluća ** |
| Gastrointestinalniporemećaji | StomatitisDijarejaBol u abdomenu Mučnina Povraćanje Dispepsija Ascites Konstipacija Nelagodnost uanusu | HematemezaIleus Ezofagitis | Gastrointestinalnokrvarenje | Hipoplazija zuba** |
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatomegalija Žutica | Veno-okluzivna bolest jetre * | ||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | OsipPruritis Alopecija | Ljuštenje kože Eritem Poremećajpigmentacije | ||
| Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | MialgijaBol u leđima Artralgija | |||
| Poremećaji bubregai urinarnog sistema | DizurijaOligurija | HematurijaUmerena bubrežna insuficijencija | ||
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | Preuranjenamenopauza Insuficijencija jajnika** | |||
| Opšti poremećaji ireakcijena mestu primene | AstenijaDrhtavica Povišena telesna temperaturaBol u grudima EdemGeneralizovani edem BolBol ili zapaljenje na mestu primene infuzijeMukozitis |
| Istraživanja | Povećane vrednosti transaminazePovećana koncentracija bilirubina Povećana vrednost GGTPovećane vrednosti alkalne fosfataze Povećanje telesne maseNeuobičajeni disajni zvukPovećane vrednosti kreatinina | Povećana vrednost BUN (engl. Bloodurea nitrogen), Smanjena ejekciona frakcija |
* veno-okluzivna bolest jetre češća je u pedijatrijskoj populaciji.
** prijavljeno u postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet kod intravenski (i.v.) primenjenog busulfana
*** prijavljeno u postmarketinškom periodu nakon stavljanja leka u promet kod oralne upotrebe busulfana
Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)
Učestalost svake neželjene reakcije prikazana u tabeli u nastavku definisana je prema najvećoj incidenci uočenoj u objavljenim kliničkim ispitivanjima na RIC režimu, za koji je jasno identifikovana populacija na terapiji FB, nezavisno od rasporeda primene busulfana i parametara praćenja.
Neželjene reakcije prijavljene kod više od jednog izolovanog slučaja, navedene su u tabeli u nastavku, po MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
| MedDRA klasifikacijia sistema organa | Veoma često | Često | Nepoznata učestalost* |
| Infekcije i infestacije | Virusna infekcija CMV reaktivacija EBV reaktivacijaBakterijska infekcija | Invazivna gljivična infekcijaPlućna infekcija | Apsces mozga Celulitis Sepsa |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Febrilna neutropenija | ||
| Poremećaji metabolizma iishrane | Hipoalbuminemija Poremećaj elektrolitaHiperglikemija | Anoreksija | |
| Psihijatrijski poremećaji | AgitacijaStanje konfuzije Halucinacija | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja Poremećaji nervnog sistema (koji nisudrugačije klasifikovani) | Cerebralna hemoragija Encefalopatija | |
| Kardiološki poremećaji | Atrijalna fibrilacija |
| Vaskularni poremećaji | Hipertenzija | ||
| Respiratorni i torakalni i medijastinalni poremećaji | Plućna hemoragija | Respiratorna insuficijencija | |
| Gastrointestinalniporemećaji | Mučnina Povraćanje Dijareja Stomatitis | GastrointestinalnahemoragijaZubna hipoplazija* | |
| Hepatobilijarniporemećaji | Veno-okluzivna bolest jetre | ŽuticaPoremećaji jetre | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Svrab | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Hemoragični cistitis** | Poremećaj bubrega | Oligurija |
| Opši poremećaji i reakcije na mestu primene | Mukozitis | AstenijaEdem Bol | |
| Ispitivanja | Povećanje vrednosti transaminazaPovećana koncentracija bilirubina Povećane vrednosti alkalne fosfataze | Povećana vrednostkreatinina | Povećane vrednostilaktat dehidrogenaze u krviPovećane vrednosti mokraćne kiseline u krviPovećane vrednosti uree u krvi Povećana vrednost GGTPovećanje telesne mase |
*prijavljeno u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet
**uključuje hemoragijski cistitis uzrokovan virusnom infekcijom
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Glavni toksični efekat je teška mijeloablacija i pancitopenija, ali mogu biti pogođeni i centralni nervni sistem, jetra, pluća i gastrointestinalni sistem.
Ne postoji poznati antidot za lek Busulfan Uni-Chem osim transplantacije hematopoetskih progenitorskih ćelija. Ukoliko transplantacija hematopoetskih progenitorskih ćelija izostane, preporučena doza lek Busulfan Uni-Chem uzrokovala bi predoziranje busulfanom. Hematološki status treba pažljivo pratiti i treba primeniti mere podrške u skladu sa medicinskom indikacijom.
U dva izveštaja je navedeno da se busulfan može ukloniti dijalizom, tako da u slučaju predoziranja treba razmotriti dijalizu. Budući da se busulfan metaboliše konjugacijom sa glutationom, može se razmotriti primena glutationa.
Potrebno je uzeti u obzir da će predoziranje leka Busulfan Uni-Chem ujedno povećati izloženost DMA. Glavna toksična dejstva kod ljudi bila su hepatotoksičnost i uticaj na centralni nervni sistem (CNS). Promene CNS-a prethode svakoj od težih neželjenih reakcija. Nije poznat specifični antidot za predoziranje sa DMA. U slučaju predoziranja terapija bi uključivala opšte mere podrške.
Farmakološki podaci - Busulfan 6mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; alkilirajući citostatici; alkilsulfonati
ATC šifra: L01AB01 Mehanizam delovanja
Busulfan je efekasno citotoksično sredstvo i bifunkcionalno alkalirajuće sredstvo. Otpuštanje
metansulfonskih grupa u vodenoj sredini stvara karbonijum jone koji mogu da alkiliraju DNK, što se smatra važnim biološkim mehanizmom za njegovo citotoksično dejstvo.
Klinička efikasnost i bezbednost
Busulfan u kombinaciji sa ciklofosfamidom
Odrasli
Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana u kombinaciji sa ciklofosfamidom u režimu BuCy2 pre konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potiče iz dva klinička ispitivanja (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).
Dva prospektivna, nekontrolisana, otvorena ispitivanja jedne grupe pacijenata, faze II, sprovedena su kod pacijenata sa hematološkim oboljenjem, od kojih je većina imala uznapredovalu bolest.
Obuhvaćene bolesti bile su akutna leukemija nakon prve remisije, u prvom ili naknadnom relapsu,
u prvoj remisiji (veliki rizik) ili neuspešnim indukcijama; hronična mijeloidna leukemija u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi; primarna refraktorna ili rezistento-relapsna Hočkinova bolest ili ne-Hočkinov limfom i mijelodisplastični sindrom.
Pacijenti su primali busulfan u dozama od 0,8 mg/kg svakih 6 sati putem infuzije, ukupno 16 doza, nakon čega su primali ciklofosfamid u dozi od 60 mg/kg jednom na dan tokom dva dana (režim BuCy2).
Primarni parametri efikasnosti u ovim ispitivanjima bili su mijeloablacija, primanje transplantata, relaps i preživljavanje.
U oba ispitivanja svi pacijenti su primili terapijski režim sa 16/16 doza busulfana. Ni jedan pacijent nije prekinuo terapiju zbog neželjenih reakcija povezanih sa busulfanom.
Svi pacijenti su imali tešku mijelosupresiju. Vreme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5 x 109/L bilo je 13 dana (raspon od 9-29 dana) kod alogenih pacijenata (OMC-BUS 4) i 10 dana (raspon od 8-
19 dana) kod autolognih pacijenata (OMC-BUS 3). Transplantacija je urađena kod svih uključenih pacijenata. Nije bilo primarnog ni sekundarnog odbacivanja transplantata. Ukupna smrtnost i smrtnost bez relapsa kod više od 100 dana nakon transplantacije bila je (8/61) 13%, odnosno (6/61) 10% kod alotransplantiranih pacijenata. Tokom istog perioda nije bilo smrtnih ishoda kod autolognih primalaca.
Pedijatrijska populacija
Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana u kombinaciji sa ciklofosfamidom u terapijskom režimu BuCy4 ili sa melfalanom u terapijskom režimu BuMel pre konvencionalnog alogenog i/ili autolognog HPCT-a potiče iz kliničkog ispitivanja F60002 IN 101 G0.
Pacijenti su primili doze navedene u odeljku 4.2.
Svi pacijenti su imali tešku mijelosupresiju. Vreme do apsolutnog broja neutrofila (ABN) većeg od 0,5 x 109/L bilo je 21 dan (raspon od 12-47 dana) kod alogenih pacijenata i 11 dana (raspon od 10-15 dana) kod autolognih pacijenata. Kod sve dece je urađena transplantacija.
Nije bilo primarnog ni sekundarnog odbacivanja transplantata. Potpuni himerizam primećen je kod 93% pacijenata. Nije bilo smrtnih ishoda povezanih sa terapijskim režimom tokom prvih 100 dana nakon tranplantacije i do godinu dana nakon transplantacije.
Busulfan u kombinaciji sa fludarabinom (FB)
Odrasli
Dokumentacija o bezbednosti i efikasnosti busulfana, u kombinaciji sa fludarabinom (FB) pre alogenske HPCT, proizilazi iz pregleda literature 7 objavljenih studija koje su uključivale 731 pacijenata sa mijeloidnim i limfoidnim malignim bolestima sa zabeleženom intravenskom primenom busulfana primenjenim jednom dnevno umesto četiri doze dnevno.
Pacijenti su primali terapijski režim kondicioniranja koji se zasnivao na primeni fludarabina, nakon čega je primenjena jedna dnevna doza od 3,2 mg/kg busulfana, tokom 2 ili 3 uzastopna dana. Ukupna doza busulfana po pacijentu bila je između 6,4 mg/kg i 9,6 mg/kg.
Kombinacija sa FB omogućila je dovoljnu mijeloablaciju modifikovanu intenzitetom terapijskog režima kondicioniranja promenom broja dana primene infuzije busulfana. U većini studija prijavljena je brza i potpuna stopa transplantacije kod 80-100% pacijenata. Većina publikacija izvestila je o potpunom donorskom himerizmu na dan + 30 za 90-100% pacijenata. Dugoročni rezultati potvrdili su da se efikasnost održava bez neočekivanih rezultata.
Dostupni su podaci iz nedavno završenog prospektivnog, multicentričnog ispitivanja faze II koje je uključivalo 80 pacijenata u dobi od 18 do 65 godina sa dijagnozom različitih hematoloških malignih bolesti, koji su podvrgnuti alogenom HCT sa terapijskim režimom kondicioniranja smanjenog intenziteta sa FB (3 dana busulfana). U ovoj studiji, baš kod svih pacijenata je urađena transplantacija, u proseku od 15 dana (raspon, 10-23) nakon alogenog HCT. Kumulativna incidenca oporavka neutrofila 28. dana bila je 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Presađivanje trombocita dogodilo se u proseku od 9 dana (raspon, 1-16) nakon alogenog HCT.
Dvogodišnja stopa ukupnog preživljavanja (OS) bila je 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%). Nakon 2 godine, kumulativna incidenca NRM-a bila je 11,3% (95% CI, 5,5-19,3%), a relapsa ili progresija od alogenog HCT iznosila je 43,8% (95%CI, 31,1-55,7%). Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti (DFS) nakon 2 godine bila je 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).
Ispitivana je farmakokinetika busulfana. Informacije o biotransformaciji i eliminaciji zasnovane su na oralnom busulfanu.
Farmakokinetika kod odraslih
Resorpcija
Farmakokinetika intravenski primenjenog busulfana ispitivana je kod 124 pacijenta koje je bilo moguće oceniti nakon dvočasovne intravenske infuzije ukupno 16 doza tokom četiri dana. Nakon intravenske primene infuzije busulfana doza je raspoloživa odmah i u potpunosti. Slična prisutnost aktivnih sastojaka u krvi primećena je poređenjem koncentracija u plazmi odraslih pacijenata koji su busulfan primali oralno i intravenski u dozi od 1 mg/kg, odnosno 0,8 mg/kg. Populacijskom farmakokinetičkom analizom sprovedenom kod 102 pacijenata dokazana je mala inter- (CV=21%) i intravarijabilnost (CV=12%) pacijenata na izloženost busulfanu.
Distribucija
Konačni volumen distribucije Vz bio je u rasponu između 0,62 i 0,85 L/kg.
Koncentracije busulfana u cerebrospinalnoj tečnosti uporedive su sa onima u plazmi, iako su te koncentracije verovatno nedovoljne za antineoplastično delovanje.
Reverzibilno vezivanje na plazmatske proteine bilo je približno 7%, dok je nereverzibilno vezivanje, primarno na albumin, bilo 32%.
Biotransformacija
Busulfan se većinom metaboliše konjugacijom s glutationom (spontano i učešćem glutation-S-transferaze). Konjugat glutationa potom se oksidacijom dalje metaboliše u jetri. Ne smatra se da bilo koji metabolit značajno doprinosi bilo efikasnosti, bilo toksičnosti.
Eliminacija
Ukupni klirens u plazmi bio je u rasponu od 2,25 do 2,74 mL/min/kg. Poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 2,8 do 3,9 sati.
Približno 30% primenjene doze izlučuje se putem urina tokom 48 sati, pri čemu je 1% nepromenjenog busulfana. Eliminacija putem fecesa je zanemarljiva. Nereverzibilno vezivanje proteina može biti objašnjenje nepotpunog oporavka. Nije isključeno dejstvo dugotrajnih metabolita.
Linearnost/nelinearnost
Dokazano je povećanje izloženosti busulfanu proporcionalno dozi nakon intravenske primene busulfana do 1 mg/kg.
U poređenju sa terapijskim režimom sa primenom četiri puta dnevno, režim sa primenom jednom dnevno karakteriše veća maksimalna koncentracija, nema nakupljanja leka i perioda eliminacije leka iz organizma (bez koncentracije busulfana) između uzastopnih primena. Pregled literature omogućava poređenje PK serija izvedenih bilo u okviru iste studije ili između studija i pokazali su nepromenjene PK-parametre, nezavisne o dozi bez obzira na dozu ili na raspored primene. Čini se da je preporučena intravenska doza busulfana koja se primenjuje ili kao pojedinačna infuzija (3,2 mg/kg) ili u 4 podeljene infuzije (0,8 mg/kg) osigurala ekvivalentnu dnevnu izloženost plazme sa sličnom varijabilnošću i kod istog i između više pacijenata. Kao rezultat toga, kontrola vrednosti PIK-a intravenskog busulfan unutar terapijskih okvira nije promenjena, i prikazano je slično ciljno dejstvo između dva rasporeda.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
U literaturaturi o busulfanu preporučen je terapijski PIK okvir između 900 i 1500 mikromol/L.min po primeni (ekvivalentno dnevnoj izloženosti između 3600 i 6000 mikromol/L.min). Tokom kliničkih ispitivanja sa intravenski primenjenim busulfanom u dozi od 0,80 mg/kg četiri puta dnevno, 90% vrednosti PIK svih pacijenata bilo je ispod gornje PIK granice (1500 mikromol/L.min), i najmanje 80% bilo je unutar ciljanog terapijskog okvira (900 - 1500 mikromol/L.min). Slična ciljana stopa postiže se unutar dnevne izloženosti od 3600 - 6000 mikromol/L.min nakon intravenske primene busulfana u dozi od 3,2 mg/kg jednom dnevno.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Efekti disfunkcije bubrega na dejstvo intravenski primenjenog busulfana nisu procenjeni.
Efekti disfunkcije jetre na dejstvo intravenski primenjenog busulfana nisu procenjeni. Ipak, rizik od toksičnosti za jetru može biti povećan u ovoj populaciji.
Dostupni podaci o intravenskoj primeni busulfana kod pacijenata uzrasta iznad 60 godina nisu dokazali uticaj uzrasta na klirens busulfana.
Pedijatrijska populacija
Stalna varijacija klirensa u rasponu od 2,52 do 3,97 mL/min/kg utvrđena je kod dece uzrasta od < 6 meseci do 17 godina. Poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 2,24 do 2,5 sati.
Inter- i intravarijabilnost pacijenata u plazmatskoj izloženosti bile su manje od 20%, odnosno 10%, respektivno.
U grupi od 205 dece, urađena je populaciona farmakokinetička analiza koja je bila raspoređena na odgovarajući način u skladu sa telesnom masom (3,5 do 62,5 kg), biološkim karakteristikama i karakteristikama oboljenja (maligna i nemaligna) te prema tome reprezentativna za veliku heterogenost dece koja su podvrgnuta HPCT-u. Ovo ispitivanje je pokazalo prevladavajući uticaj telesne mase na varijabilnost farmakokinetike busulfana kod dece u odnosu na površinu tela ili uzrast.
Preporučeno doziranje za decu navedeno u odeljku 4.2 omogućilo je da više od 70% pa sve do 90% dece ≥ 9 kg postigne terapijski okvir (900-1500 mikromol/L.min). Međutim, kod dece telesne mase < 9 kg postignuta je veća varijabilnost koja je dovela do toga da 60% dece postigne terapijski okvir (900-1500 mikromol/L.min). Za 40% dece sa telesnom masom < 9 kg izvan cilja, PIK se ravnomerno rasporedio ili ispod ili iznad ciljanih ograničenja; tj. po 20% < 900 i > 1500 mikromol/L.min nakon 1 mg/kg. S obzirom na to, za decu telesne mase < 9 kg, praćenje koncentracija busulfana u plazmi (terapijsko praćenje leka) radi prilagođavanja doze može da poboljša ciljano delovanje busulfana, posebno kod izrazito male dece i novorođenčadi.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka :
Uspešna transplantacija ostvarena je kod svih pacijenata tokom faze II ispitivanja, što upućuje da su ciljane vrednosti PIK bile odgovarajuće. Pojavljivanje VOD-a nije bilo povezano sa prekomernom izloženošću. Odnos farmakokinetike i farmakodinamike praćen je između stomatitisa i vrednosti PIK kod autolognih pacijenata i između povećanja koncentracije bilirubina i vrednosti PIK u kombinovanoj analizi autolognih i alogenih pacijenata.
Farmaceutski podaci - Busulfan 6mg/mL
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Polikarbonatni špricevi ne smeju da se koriste s busulfanom.
18 meseci
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost u primeni nakon razblaživanja prikazana je za:
-
8 sati (uključujući vreme primene infuzije) nakon razblaživanja u 5% rastvoru glukoze ili u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (9 mg/mL) za infuziju ako se čuva na temperaturi od 20 °C ± 2 °C
-
6 sati nakon razblaživanja u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon čega sledi 3 sata čuvanja na temperaturi od 20 °C ± 5 °C (uključujući vreme primene infuzije).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati lek, niti razblaženi rastvor. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je providna bočica od stakla (tip I) sa čepom od hlorbutil gume 20mm, presvučenim tamnozelenim teflonom i aluminijskom flip-off zaštitnom kapicom, sa ljubičastim polipropilenskim poklopcem koja sadrži 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Bočice mogu ili ne moraju imati plastičnu podlogu i biti obložene plastičnom steznom folijom. Ova plastična folija nije u kontaktu sa lekom i pruža
dodatnu zaštitu tokom transporta. Time se poboljšava sigurno rukovanje lekom od strane zdravstvenih radnika i farmaceutskog osoblja.
Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 intermedijernih pakovanja (složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Priprema leka Busulfan Uni-Chem
Treba razmotriti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje lekova koji se koriste u terapiji kancera.
Svi postupci prenosa zahtevaju strogu primenu aseptičkih tehnika, po mogućnosti upotrebu zaštitne komore s vertikalnim laminarnim protokom vazduha.
Kao i sa drugim citotoksičnim lekovima, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi rastvora leka Busulfan Uni-Chem:
-
Preporučuje se upotreba rukavica i zaštitne odeće.
-
Ukoliko lek Busulfan Uni-Chem ili razblaženi rastvor leka Busulfan Uni-Chem dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, odmah ih dobro isprati vodom.
Proračun količine leka Busulfan Uni-Chem koju je potrebno razblažiti i količine rastvarača
Pre upotrebe, lek Busulfan Uni-Chem se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze za infuziju.
Količina rastvarača mora biti 10 puta veća od volumena leka Busulfan Uni-Chem, što će osigurati konačnu koncentraciju busulfana od približno 0,5 mg/mL. Npr:
Količina leka Busulfan Uni-Chem i rastvarača koji moraju da se primene, izračunavaju se na sledeći način: za pacijenta sa telesnom masom Y kg:
-
Količina leka Busulfan Uni-Chem: Y (kg) x D (mg/kg)
= A mL leka Busulfan Uni-Chem koji je potrebno razblažiti
6 (mg/mL)
Y: telesna masa pacijenta u kg
D: doza leka Busulfan Uni-Chem (videti odeljak 4.2)
-
Količina rastvarača:
(A mL leka Busulfan Uni-Chem) x (10) = B mL rastvarača
Za pripremu konačnog rastvora za infuziju, potrebno je dodati (A) mL leka Busulfan Uni-Chem u (B) mL rastvarača (0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju).
Priprema rastvora za infuziju
-
Lek Busulfan Uni-Chem mora da pripremi zdravstveni radnik, koristeći sterilne tehnike prenosa. Upotrebom nepolikarbonatnih špriceva sa iglom:
-
iz bočice mora da se ukloni izračunati volumen leka Busulfan Uni-Chem .
-
sadržaj šprica se ubrizgava u kesu za intravensku infuziju (ili špric) koja već sadrži izračunatu količinu odabranog rastvarača. Lek Busulfan Uni-Chem se mora uvek dodati u rastvarač, a ne rastvarač u lek Busulfan Uni-Chem. Lek Busulfan Uni-Chem ne sme da se unosi u kesu za intravensku infuziju koja ne sadrži rastvor 0,9% natrijum-hlorida za infuziju ili 5% rastvor glukoze za infuziju.
-
-
Razblaženi rastvor mora da se dobro promeša okretanjem nekoliko puta.
-
Nakon razblaživanja 1 mL rastvora za infuziju sadrži 0,5 mg busulfana. Razblaženi lek Busulfan Uni-Chem je bistar, bezbojan rastvor.