Onglyza® 5mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici). Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH03

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1,3 nanometar), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, primena saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata. Posle oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do dvostrukog ili trostrukog povećanja koncentracije inkretina u cirkulaciji, uključujući i glukagonu sličan peptid-1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i glukoza-zavistan insulinotropni polipeptid (engl. glucose- dependent insulinotropic polypeptide, GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo da većih koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje lučenja insulina iz beta-ćelija pankreasa i smanjenje lučenja glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa manjim koncentracijama glukoze natašte i smanjenja odstupanja glukoze posle oralnog opterećenja glukozom ili posle obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem koncentracija glukoze natašte ili posle unošenja hrane kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim ispitivanjima (uključujući razvojni i postmarketinški period) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tip 2 dobijalo je saksagliptin.

Kontrola glikemije

Ukupno je 4148 pacijenata sa dijabetesom tip 2, uključujući 3021 pacijenta koji su dobijali saksagliptin u šest randomizovanih dvostruko slepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbednosti i efikasnosti koje su sprovedene kako bi se procenilo dejstvo saksagliptina na kontrolu glikemije. Terapija saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja vrednosti hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze natašte (FPG) i postprandijalne glukoze (PPG) u odnosu na placebo pri primeni monoterapije, kombinacije sa metforminom (inicijalna ili dodatna terapija), kombinacije sa nekom sulfonilureom i kombinacije sa tiazolidindionom (videti Tabelu 2). Takođe nije došlo do očigledne promene telesne mase povezane sa primenom saksagliptina. Smanjenje vrednosti HbA1c je zabeleženo kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi i početnom indeksu telesne mase (BMI) u odnosu na

početne vrednosti, dok je veća vrednost HbA1c bila povezana sa većom prilagođenom srednjom vrednošću u odnosu na početne vrednosti promene do koje je došlo posle primene saksagliptina.

Saksagliptin kao monoterapija

Sprovedene su dve dvostruko-slepe studije, placebo kontrolisane, koje su trajale 24 nedelje kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene monoterapije saksagliptinom kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. U obe studije je terapija saksagliptinom koji je primenjivan jednom dnevno dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c (videti Tabelu 2). Rezultati ovih studija potvrđeni su sa 2 naredne 24-nedeljne regionalne (Azija) studije monoterapije, koje su poredile saksagliptin u dozi od 5 mg sa placebom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je jedna, placebo kontrolisana, studija dodatne terapije uz metformin koja je trajala 24 nedelje kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10%) koji su dobijali samo metformin.

Saksagliptin (n=186) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja vrednosti HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg uz primenu metformina, održala su se do 102. nedelje. Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=31) u odnosu na placebo plus metformin (n=15) iznosila

je -0,8% u 102. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u odnosu na sulfoniluree kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je 52-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom (428 pacijenata) u odnosu na sulfoniluree (glipizid, 5 mg titriran po potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom (430 pacijenata) kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 6,5%-10%) koji su dobijali samo metformin. Srednja vrednost doze metformina je bila približno 1900 mg kod svih terapijskih grupa. Posle 52 nedelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je do sličnog srednjeg smanjenja vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje u analizi po protokolu (-0,7% prema –0,8%, srednja početna vrednost HbA1c od 7,5% kod obe grupe). Analiza ITT (engl. intent-to treat, ITT - pacijenti predviđeni za lečenje) pokazala je konzistentne rezultate.

Smanjenje vrednosti FPG je bilo nešto manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida terapije (3,5% prema 1,2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu vrednosti FPG kriterijuma tokom prve

24 nedelje studije. Saksagliptin je takođe doveo do značajno manjeg udela pacijenata sa hipoglikemijom, 3% (19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36,3% (750 događaja kod 156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata koji su dobijali saksagliptinom došlo je do značajnog smanjenja telesne mase u odnosu na početno stanje u poređenju sa povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,1 prema +1,1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Sprovedena je jedna 18-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom (403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u kombinaciji sa metforminom (398 pacijenata) kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su dobijali samo metformin. Posle 18 nedelja utvrđeno je da saksagliptin nije bio inferioran u odnosu na sitagliptin po pitanju srednjeg smanjenja vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje kako u analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje posle primene saksagliptina odnosno sitagliptina je u primarnoj analizi po protokolu bilo -0,5% (srednja vrednost i medijana) odnosno -0,6% (srednja vrednost i medijana). Kod konfirmatornog kompletnog seta analiza srednje smanjenje vrednosti je bilo -0,4% odnosno -0,6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin odnosno sitagliptin, uz smanjenje vrednosti medijane od -0,5% kod obe grupe.

Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija

Sprovedena je jedna 24-nedeljna studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji ranije nisu lečeni (HbA1c 8-12%). Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=306), dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c,

FPG i PPG u poređenju sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) kao inicijalnom terapijom. Zabeleženo je smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na početno stanje do 24. nedelje kod svih procenjivanih podgrupa koje su definisane prema početnim vrednostima HbA1c, a veće smanjenje je zabeleženo kod pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c ≥ 10% (videti Tabelu 2). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG do koga je došlo posle inicijalne terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg uz metformin održalo se do

76. nedelje. Promena vrednosti HbA1c, pri primeni saksagliptina u dozi od 5 mg uz metformin (n=177) u poređenju sa primenom metformina i placebo (n=147), iznosila je -0,5% u 76. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom

Sprovedena je jedna 24-nedeljna placebo-kontrolisana studija dodatne terapije, kako bi se ispitala efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa glibenklamidom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije u momentu uključivanja u studiju (HbA1c 7,5-10%), koji su dobijali submaksimalnu dozu glibenklamida kao monoterapije. Saksagliptin u kombinaciji sa fiksnom srednjom dozom sulfoniluree (glibenklamid 7,5 mg) je poređen sa glibenklamidom koji je titriran do veće doze (kod približno 92% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo plus glibenklamid sprovedena je uzlazna titracija do krajnje ukupne dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa glibenklamidom koji je titriran do više doze (n=264). Poboljšanja vrednosti HbA1c i PPG do kojih je došlo posle terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg održala su se do 76. nedelje.

Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg (n=56) u poređenju sa promenom posle uzlazne titracije glibenklamida uz placebo (n=27), iznosila je -0,7% posle 76 nedelja.

Saksagliptin kao dodatak terapiji insulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tip 2 je učestvovalo u 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, koja je sprovedena da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrednost na početku studije: 54,2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom (n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg terapiji insulinom, sa ili bez metformina, za 24 nedelje doveo je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c i PPG u poređenju sa placebom koji je dodat insulinu, sa ili bez metformina.

Slično smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na placebo je postignuto kod pacijenata koji su dobijali sakstagliptin u dozi od 5 mg kao dodadtak terapiji insulinom, nezavisno od primene metformina (-0,4% za obe podgrupe). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti HbA1c održalo se u grupi koja je primala saksagliptin dodat insulinu u poređenju sa grupom koja je primala placebo dodat insulinu sa ili bez metformina sve do 52. nedelje. Promena vrednosti HbA1c u grupi koja je uzimala saksagliptin (n=244) u odnosu na placebo (n=124) iznosila je -0,4% u 52. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom

Sprovedena je jedna 24-nedeljna placebo kontrolisana studija kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene saksagliptina u kombinaciji sa tiazolidindionom (TZD) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 7-10,5%) koji su dobijali samo TZD. Saksagliptin (n=183) je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=180). Poboljšanja vrednosti HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo posle terapije saksagliptinom u dozi od 5 mg održala su se do 76. nedelje. Promena vrednosti HbA1c posle primene saksagliptina u dozi od 5 mg (n=82) u odnosu na TZD uz placebo (n=53) iznosila je -0,9% u 76. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji metforminom i sulfonilureom

Ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tip 2 učestvovalo je u 24-nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je sprovedena da bi se utvrdile efikasnost i bezbednost primene saksagliptina (5 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c≥7% i ≤10%). Saksagliptin (n=127) obezbeđuje značajno poboljšanje u vrednosti HbA1 i PPG u poređenju sa placebom (n=128). Promena vrednosti HbA1c uz primenu saksagliptina u poređenju sa placebom, bila je -0,7% u 24 nedelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinu uz terapiju metforminom

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja je trajala 24 nedelje u koju su uključeni pacijenti sa dijabetes melitusom tip 2 upoređivala se primena saksagliptina u dozi od 5 mg sa placebom kao dodatak terapiji kod pacijenata sa vrednošću HbA1c 7-10,5%, koji su bili na terapiji dapagliflozinom (SGLT2- inhibitor) i metforminom. Pacijenti koji su završili inicijalni period studije od 24 nedelje bili su prikladni za uključivanje u kontrolisani dugoročni nastavak studije u trajanju od 28 nedelja (52 nedelje).

Pacijenti koji su dobijali saksagliptin kao dodatnu terapiju uz dapagliflozin i metformin (n=153) postigli su statistički značajno veće smanjenje vrednosti HbA1c (p-vrednost < 0,0001) u poređenju sa grupom u kojoj je placebo dodat dapagliflozinu i metforminu (n=162) u 24. nedelji (videti tabelu 2). Dejstvo na vrednost HbA1c koje je primećeno u 24. nedelji bilo je održano u 52. nedelji. Bezbednosni profil saksagliptina koji je dodat dapagliflozinu i metforminu u dugotrajnom periodu terapije bio je u skladu sa onim koji je zabeležen u periodu terapije koji je trajao 24 nedelje u ovoj studiji i ispitivanja u kome su saksagliptin i dapagliflozin primenjivani zajedno kao dodatak terapiji pacijentima na terapiji metforminom (opisani u daljem tekstu).

Udeo pacijenata koji su postigli vrednost HbA1c< 7%

Udeo pacijenata koji su postigli vrednost HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin u dozi od 5 mg uz dapagliflozin i metformin 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]), u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo uz dapagliflozin i metformin 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Dejstvo na vrednost HbA1c koji je primećeno u 24. nedelji održano je i u 52. nedelji.

Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti leka Onglyza u dozi od 5 mg na dan u placebo- kontrolisanim ispitivanjima u kojima je primenjivan kao monoterapija i dodatna kombinovana terapija

• Studija CV181011 (n=103)

• Studija CV181038 (n=69)

• Studija CV181014: dodatak metforminu (n=186)

• Studija CV181040: dodatak SU¹

• Studija D1680L00006: dodatak metforminu i SU (n=257)

• Studija CV181013: dodatak TZD (n=183)

• Studija CV181039: početna

• Studija CV181168: sekvencijski

• Studija CV181057: dodatak insulinu (sa

n=Randomizovani pacijenti (primarna analiza praćenja efikasnosti prema ITT) za koje su dostupni podaci. ¹Kod placebo grupe je sprovedena uzlazna titracija glibenklamida sa 7,5 do ukupne dnevne doze od 15 mg. ² Prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost prilagođena za početnu vrednost (ANCOVA).

3 p<0,0001 u odnosu na placebo.

4 p=0,0059 u odnosu na placebo.

5 p=0,0157 u odnosu na placebo.

6 Metformin je uzlazno titriran sa 500 na 2000 mg na dan u zavisnosti od podnošljivost.

7 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin (p<0,0001).

8 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin.

9 Srednja promena vrednosti HbA1c predstavlja razliku između saksagliptina+dapagliflozina+metformin i dapagliflozin+metformin grupe (p< 0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dodatak terapiji metforminom

Ukupno je 534 odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i neadekvatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom (HbA1c 8%-12%), učestvovalo u randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kako bi se uporedila primena kombinacije saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih metforminu, sa primenom saksagliptina ili dapagliflozina dodati metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slepe grupe: jedna grupa je dobijala saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin u dozi od 10 mg kao dodatak metforminu, druga grupa je dobijala saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu, a treća grupa je dobijala dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao dodatak metforminu.

Grupa koja je dobijala saksagliptin i dapagliflozin uz metformin postigla je značajno veće smanjenje vrednosti HbA1c, u odnosu na grupu koja je dobijala saksagliptin uz metformin ili grupu koja je dobijala dapagliflozin uz metformin u 24. nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3. Vrednost HbA1c u 24. nedelji u aktivno-kontrolisanoj studiji u poređenju sa kombinacijom saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodati metforminu, sa ili saksagliptinom ili dapagliflozinom dodati metforminu

¹ LRM (engl. Longitudinal repeated measures,LRM) = analiza longitudinalnih ponovoljenih merenja (koristeći vrednosti pre potrebe za hitnom terapijom hiperglikemije)

2 Randomizovani i lečeni pacijenti kod kojih je merena efikasnost na početku ispitivanja i najmanje još jednom nakon početka ispitivanja

3 Srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena za početnu vrednost

4 p-vrednost < 0,0001

5 p-vrednost= 0,0166

Udeo pacijenta koji su postigli vrednost HbA1c <7%

U kombinovanoj grupi sa saksagliptinom i dapagliflozinom, kod 41,4% pacijenata (95% CI [34,5; 48,2]) postignuta je vrednost HbA1c manja od 7% u poređenju sa 18,3% pacijenata (95% CI [13,0; 23,5]) u grupi koja je primala saksagliptin i 22,2% pacijenata (95% CI [16,1; 28,3]) u grupi koja je dobijala dapagliflozin.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Sprovedena je jedna 12-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa placebo-kontrolisana studija kako bi se procenilo terapijsko dejstvo saksagliptina u dozi od 2,5 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom kod 170 pacijenata (85 pacijenata je dobijalo saksagliptin, a 85 placebo) sa dijabetesom tipa 2 (HbA1c 7,0-11 %) i oštećenjem funkcije bubrega (umereno [n=90]; teško [n=41]; ili ESRD [n=39]). U ovoj studiji je 98,2% pacijenata primalo drugu antihiperglikemijsku terapiju (75,3% insulin, a 31,2% oralni antihiperglikemijski lek, neki i jedno i drugo). Saksagliptin je značajno smanjivao vrednost HbAlc u poređenju sa placebom; promena vrednost HbAlc je kod saksagliptina bila -0,9% u 12. nedelji (promena vrednost HbAlc od -0,4% kod placeba). Poboljšanja vrednost HbAlc nakon terapije saksagliptinom u dozi od 2,5 mg su se održala do 52. nedelje, međutim broj pacijenata koji je završio 52. nedelju bez modifikacije druge antihiperglikemijske terapije bio je mali (26 ispitanika u grupi koja je dobijala saksagliptin prema 34 ispitanika u grupi koja je dobijala placebo). Incidenca potvrđenih hipoglikemijskih događaja bila je nešto veća u grupi koja je dobijala saksagliptin (9,4%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (4,7%) mada se broj ispitanika sa bilo kojim hipoglikemijskim događajem nije razlikovao između terapijskih grupa. Nije bilo nikakvih neželjenih dejstava na bubrežnu funkciju što je utvrđeno na osnovu procenjene brzine glomerularne filtracije i klirensa kreatinina u 12. nedelji i 52. nedelji.

Studija SAVOR (engl. Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus -Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR) (Procena primene saksagliptina u pojavi vaskularnih ishoda zabeleženih kod pacijenata sa dijabetes melitusom – tromboliza u infarktu miokarda)

Studija SAVOR odnosila se na ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod 16492 pacijenta čija je vrednost HbA1c ≥6,5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima rizika) koji su randomizovani na grupu koja je dobijala saksagliptin (n=8280) ili placebo (n=8212) i dodati na standardnu terapiju za HbA1c i kardiovaskularne faktore rizika. Populacija studije uključivala je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥ 75 godina (n=2330), sa očuvanom funkcijom burega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=13916) kao i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (n=2240) do teškom (n=336) oštećenjem funkcije bubrega.

Primarni parametar praćenja, bezbednosti (neinferiorni) i efikasnosti (superiorni) bio je kompotitorni parametar praćenja ishoda i sastojao se od vremena do prve pojave bilo kog od sledećih velikih neželjenih KV događaja (engl. major adverse cardiac events, MACE): KV smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili ishemijski moždani udar bez smrtnog ishoda.

Posle srednje vrednosti vremena praćenja od 2 godine, studija je postigla primarni parametar praćenja bezbednosti, pokazujući da saksagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa placebom kada se doda već primenjenoj terapiji.

Nije uočena korist sa aspekta većih neželjenih KV događaja (MACE) i smrtnosti usled bilo kojeg uzroka.

Tabela 4: Primarni i sekundarni klinički parametar praćenja ishoda za terapijsku grupu u SAVOR studiji*

* Intent-to-treat populacija

† Odnos rizika (engl. Hazard ratio,HR) prilagođen za kategoriju vrednost funkcije bubrega na početku ispitivanja i CVD kategoriju rizika od kardiovaskularne smrti na početku ispitivanja.

‡ p-vrednost <0,001 za neinferiorni (postavljen na HR <1,3) u poređenju sa placebom.

§ p-vrednost = 0,99 za superiorni (postavljen na HR <1,0) u poređenju sa placebom.

# Događaji su se vremenom kumulirali na konzistentan način, stopa događaja se nije značajno razlikovala za lek Onglyza i placebo tokom vremena.

¶ Značajnost nije ispitana.

Jedna komponenta sekundarnog kompozitnog parametra praćenja ishoda, hospitalizacija usled srčane insuficijencije, češće se javljala u grupi koja je dobijala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Klinički relevanti faktori za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom nisu mogli biti identifikovani. Ispitanici sa većim rizikom od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, nezavisno od primenjene terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za srčanu insuficijencije kao što su anamnestički podaci o srčanoj insuficijencije ili oštećenoj funkciji bubrega u anamnezi.

Međutim, ispitanici koji su dobijali saksagliptin sa anamnezom srčane insuficijencije ili oštećenjem funkcije bubrega nisu imali povećani rizik u odnosu na placebo za primarni i sekundarni kompozitni parametar praćenja ishoda ili mortalitet zbog bilo kog uzroka.

Učestalost drugog sekundarnog parametara praćenja ishoda , smrtnosti usled bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je dobijala saksagliptin i 4,6% u grupi koja je dobijala placebo (videti Tabelu 4). Broj kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obe grupe. Uočena je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim brojem događaja u grupi koja je dobijala saksagliptin (1,8%) u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051]

Pri eksplorativnoj analizi vrednost A1C bila je manja u grupi koja je dobijala saksagliptin u poređenju sa placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove (EMA) je odložila obavezu da se podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Onglyza u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji dijabetesa tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Stariji pacijenti

U SAVOR studiji za podgrupe starosti iznad 65 i starosti iznad 75 godina , efikasnost i bezbednost bila je uskladu sa onim zabeleženim kod ukupne populacije.

GENERATION je bila 52-nedeljna studija kontrole glikemije kod 720 starijih pacijenata, srednja starosna vrednost je 72,6 godina; 433 pacijenata (60,1%) bilo je <75 godina starosti, 287 pacijenata (39,9%) bilo je

≥75 godina starosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata koji dostignu vrednost HbA1c <7% bez potvrđene ili teške hipoglikemije. Nije bilo razlike u procentu odgovora: 37,9% (saksagliptin) i 38,2% (glimepirid) dostiglo je primarni parametar praćenja efikasnosti. Manji udeo pacijenata u grupi koja dobija saksagliptin (44,7%) u poređenju sa grupom koja dobija glimepirid (54,7%) dostigao je ciljnu vrednost HbA1c od 7,0%. Manji udeo pacijenata u grupi koja dobija saksagliptin (1,1%) u poređenju sa grupom koja dobija glimepirid (15,3%), imao je potvrđenu ili tešku hipoglikemiju.

Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Resorpcija

Saksagliptin se brzo apsorbuje posle oralne primene na natašte, a maksimalne koncentracije (C^max) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu posle 2 odnosno 4 sata (T^max). Vrednosti C^max i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa postepenim povećanjem doze saksagliptina, a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabeležena kod doza do 400 mg. Posle pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg primenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 nanogram·h/mL odnosno 214 nanogram·h/mL. Odgovarajuće vrednosti C^max u plazmi bile su 24 nanogram/mL odnosno

47 nanogram/mL. Intraindividualni koeficijenti varijacija vrednosti C^max i PIK saksagliptina su bili manji od 12% .

Inhibicija aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom najmanje 24 sata posle oralne primene saksagliptina je rezultat njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mesto.

Interakcija sa hranom

Hrana ima relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod zdravih ispitanika. Administracija sa hranom (obrok sa visokim sadržajem masti) nije dovela do promene vrednosti C^max saksagliptina a dovela je do 27% povećanja vrednost PIK u poređenju sa stanjem natašte. Vreme potrebno da saksagliptin dostigne vrednost C^max (T^max) bilo je povećano za približno 0,5 sati posle uzimanja hrane u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Ove promene nisu smatrane klinički značajnim.

Distribucija

In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da promene vrednosti proteina u serumu kod različitih oboljenja (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promene dispozicija saksagliptina.

Biotransformacija

Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost upola manja od potentnosti saksagliptina.

Eliminacija

Prosečna vrednost poluvremena eliminacije (t^1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata odnosno 3,1 sat, a srednja vrednost t^1/2 inhibicije DPP-4 u plazmi je bila 26,9 sata. Saksagliptin se eliminiše i putem bubrega i putem jetre. Posle pojedinačne doze ¹⁴C-saksagliptina od 50 mg, 24%, 36% i 75% doze se izlučuje putem urina u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita, odnosno ukupne radioaktivnosti, tim redom. Prosečni bubrežni klirens saksagliptina (~230 mL/min) bio je veći od prosečne procenjene brzine glomerularne filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određeno aktivno izlučivanje putem bubrega. Što se tiče glavnog metabolita, vrednosti bubrežnog klirensa su bile uporedive sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije. Ukupno 22% primenjene radioaktivnosti je nađeno u fecesu što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje putem žuči i/ili neapsorbovani lek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Vrednosti C^max i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabeležena značajnija kumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri primeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na vrednost doze. Nije zabeležena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primene saksagliptina tokom 14 dana jednom dnevno u rasponu doza od 2,5 mg do 400 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je jedna otvorena studija sa pojedinačnim dozama kako bi se procenila farmakokinetika oralne doze saksagliptina od 10 mg kod ispitanika sa različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega.

Ova studija je uključivala pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega koje je klasifikovano na osnovu klirensa kreatinina (zasnovanog na Cockcroft-Gault-ovoj formuli) kao blago (>50 do ≤ 80 mL/min, približno GFR ≥ 45 do < 90 mL/min), umereno (≥30 do ≤50 mL/min, približno GFR ≥ 30 to < 45 mL/min), ili teško (<30 mL/min, približno GFR < 30 mL/min),, kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi.

Stepen oštećenja funkcije bubrega nije uticao na vrednost C^max saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, srednje vrednosti PIK saksagliplina i njegovog glavnog metabolita bile su 1,2 odnosno 1,7 puta veće nego vrednosti PIK kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Obzirom da povećanja ovog obima nisu klinički relevantna, prilagođavanje doze se kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega ne preporučuje. Kod ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod ispitanika sa ESRD na hemodijalizi, vrednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bile su do 2,1 odnosno 4,5 puta veće nego vrednosti PIK kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta većadok je izloženost BMS-510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% manja od one koje je zabeležena kod zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti (65-80 godina) su imali oko 60% veću vrednost PIK saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim pa se, stoga, prilagođavanje doze leka Onglyza ne preporučuje samo na osnovu starosti.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460i); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat.

Obloga film tablete:

Onglyza^® 2,5 mg, film tablete

Opadry® II White (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b)); Opadry® II Yellow (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172));

Onglyza^® 5 mg, film tablete

Opadry II White: (sastav: Polivinilakohol: Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b) )

Opadry II Pink: (sastav: Polivinilakohol: Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)- oksid, crveni (E172)).

Hlorovodonična kiselina 1N;

Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum lake (E132); Šelak glazura).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Onglyza^®, 2,5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister (Alu/Alu) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom za lek.

Onglyza^®, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je Alu/Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera, sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputsvom za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.