Luxidon® 37mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Luxidon 37mg
Lek Luxidon je indikovan u terapiji šizofrenije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 13 godina i starijih.
Doziranje
Odrasli
Preporučena početna doza je 37 mg lurasidona jednom dnevno. Nije potrebna titracija početne doze. Lek je delotvoran u rasponu doza od 37 do 148 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba da se zasniva na proceni lekara i uočenom kliničkom odgovoru. Ne sme da se prekorači maksimalna dnevna doza od 148 mg.
Kod pacijenata koji uzimaju dozu veću od 111 mg jednom dnevno i prekinu lečenje na duže od 3 dana, lečenje je potrebno ponovno započeti dozom od 111 mg jednom dnevno uz titraciju do optimalne doze. Kod primene ostalih doza leka, pacijenti mogu ponovo zpočeti terapiju dozom primenjenom pre prekida terapije bez potrebe za titracijom doze.
Pedijatrijska populacija
Preporučena početna doza je 37 mg lurasidona jednom dnevno. Nije potrebna titracija početne doze. Lek je delotvoran u rasponu doza od 37 do 74 mg jednom dnevno. Povećanje doze treba da se zasniva na proceni lekara i uočenom kliničkom odgovoru. Ne sme da se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 74 mg. Lurasidon kod dece treba da propiše lekar sa iskustvom u oblasti psihijatrije kod pedijatrijske populacije.
Prilagođavanje doze zbog interakcija
Preporučuje se početna doza od 18,5 mg, a najveća doza lurasidona ne sme biti veća od 74 mg jednom dnevno u kombinaciji sa umerenim CYP3A4 inhibitorima. Prilagođavanje doze lurasidona može biti neophodno u kombinaciji sa slabim ili umerenim CYP3A4 induktorima (videti odeljak 4.5). Za informacije u vezi sa istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima i induktorima CYP3A4 videti odeljak 4.3.
Zamena jednog antipsihotika drugim
Zbog razlika u farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilima između antipsihotika, potreban je nadzor kliničkog lekara kad se prevođenje na terapiju drugim antipsihotikom smatra medicinski prikladnim.
Starije osobe
Preporučeno doziranje kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (CrCl) ≥ 80 mL/min) isto je kao i kod odraslih sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti mogu imati smanjenu bubrežnu funkciju, može biti potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od funkcionalnog stanja njihovih bubrega (videti deo „Oštećenje bubrega“ u nastavku).
Podaci o lečenju starijih osoba većim dozama lurasidona su ograničeni. Nema podataka o lečenju starijih osoba lurasidonom u dozi od 148 mg. Potreban je oprez ako se pacijenti starosti ≥ 65 godina leče većim dozama lurasidona.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu lurasidona kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 i < 50 mL/min), teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl > 15 i < 30 mL/min) i završnim stadijumom bubrežne bolesti kod kojih je CrCl < 15 mL/min), preporučena početna doza je 18,5 mg, dok najveća doza ne sme biti veća od 74 mg jednom dnevno. Lurasidon se ne sme koristiti kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti, osim ako potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik. Ako se koristi kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti, savetuje se njihovo kliničko praćenje.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lurasidona kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.
Prilagođavanje doze se preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh klase B) i teškim
(Child Pugh klase C) oštećenjem funkcije jetre. Preporučena početna doza je 18,5 mg. Najveća dnevna doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre ne sme biti veća od 74 mg dnevno, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne sme biti veća od 37 mg jednom dnevno.
Način primene
Lek Luxidon u obliku film tableta primenjuju se oralno, jednom dnevno uz obrok.
Ako se uzima bez hrane, očekuje se da će izloženost lurasidonu biti značajno manja u poređenju sa onom kada se uzima sa hranom (videti odeljak 5.2).
Potrebno je progutati tablete leka Luxidon cele, kako bi se prikrio gorak ukus. Lek Luxidon, u obliku film tableta, potrebno je uzeti svakog dana u isto vreme radi postizanja bolje komplijanse.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. boceprevira, klaritromicina, kobicistata, indinavira, itrakonazola, ketokonazola, nefazodona, nelfinavira, posakonazola, ritonavira, sakvinavira, telaprevira, telitromicina, vorikonazola) i snažnih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina, kantariona (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5).
Tokom lečenja antipsihoticima, do poboljšanja kliničkog stanja pacijenta može proći od par dana do nekoliko nedelja. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom ovog perioda.
Suicidalne misli
Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihičkim bolestima i u nekim slučajevima zabeležena je rano nakon započinjanja ili promene antipsihotika u terapiji. Uz lečenje antipsihoticima, visokorizične pacijente treba pažljivo nadgledati.
Parkinsonova bolest
Ako se propisuju pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovne simptome postojećeg parkinsonizma. Zbog toga lekari treba da procene odnos koristi i rizika kada lurasidon propisuju pacijentima sa Parkinsonovom bolešću.
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa pojavom ekstrapiramidalnih neželjenih reakcija uključujući rigidnost, tremor, lice poput maske, distoniju, curenje pljuvačke iz usta, pognuto držanje tela i izmenjen hod. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa šizofrenijom, nastanak ekstrapiramidalnih simptoma bio je povećan kod pacijenata lečenih lurasidonom u poređenju sa placebom.
Tardivna diskinezija
Lekovi koji su antagonisti dopaminskih receptora povezani su sa indukcijom tardivne diskinezije koju karakterišu ritmični nevoljni pokreti, naročito jezika i/ili lica. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prestanak primene svih antipsihotika, uključujući i lurasidon.
Kardiovaskularni poremećaji/produženje QT intervala
Potreban je povećani oprez kad se lurasidon propisuje pacijentima koji boluju od kardiovaskularnih bolesti ili sa produženim QT intervalom u porodičnoj anamnezi, hipokalemijom i kod istovremene primene sa drugim lekovima za koje se smatra da produžavaju QT interval.
Epileptični napadi
Kod pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi ili drugim stanjima koja mogu potencijalno smanjiti konvulzivni prag, lurasidon treba koristiti oprezno.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Prilikom primene lurasidona, zabeležen je nastanak neuroleptičkog malignog sindroma, koji se karakteriše hipertermijom, rigidnošću mišića, autonomnom nestabilnošću, izmenjenim stanjem svesti i povećanom
vrednošću kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu insuficijenciju bubrega. U ovom slučaju, lečenje lurasidonom mora biti prekinuto.
Stariji pacijenti sa demencijom
Primena lurasidona nije ispitivana kod starijih pacijenata sa demencijom.
Ukupni mortalitet
U meta-analizi 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, stariji pacijenti sa demencijom lečeni sa drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin, imali su povećani rizik od smrtnosti u poređenju s placebom.
Cerebrovaskularni insult
Zabeležen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u randomizovanim placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim u populaciji sa demencijom na terapiji atipičnim antipsihotikom, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Mehanizam povećanja ovog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može se isključiti ni kod primene drugih antipsihotika ili drugih populacija pacijenata. Lurasidon treba koristiti sa oprezom kod starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Venska tromboembolija
Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabeleženi su kod lečenja antipsihoticima. S obzirom da su pacijenti lečeni antipsihoticima često sa stečenim faktorima rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE moraju biti identifikovani pre i tokom lečenja lurasidonom, i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.
Hiperprolaktinemija
Lurasidon povećava vrednost prolaktina zbog antagonističkog delovanja na dopaminske D2 receptore. Pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima povećane vrednosti prolaktina poput ginekomastije, galaktoreje, amenoreje i erektilne disfunkcije. Pacijente treba savetovati da zatraže lekarsku pomoć u slučaju pojave bilo kakvih znakova i simptoma.
Povećanje telesne mase
Kod primene atipičnih antipsihotika zabeleženo je povećanje telesne mase. Preporučuje se kliničko praćenje telesne mase.
Hiperglikemija
U sprovedenim kliničkim ispitivanjima sa lurasidonom prijavljeni su retki slučajevi neželjenih rekacija povezanih sa glukozom, npr. povećanje koncentracije glukoze u krvi. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje kod pacijenata sa dijabetesom kao i kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj diabetes mellitus-a.
Ortostatska hipotenzija/sinkopa
Lurasidon može prouzrokovati ortostatsku hipotenziju, verovatno zbog njegovog antagonističkog delovanja na α1-adrenergičke receptore. Kod pacijenata sa većim rizikom od hipotenzije potrebno je praćenje vitalnih ortostatskih znakova.
Interakcije sa sokom od grejpfruta
Tokom lečenja lurasidonom potrebno je izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).
Serotoninski sindrom
Istovremena primena leka Luxidon i drugih serotonergičkih lekova, kao što su buprenorfin/opioidi, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti životno ugrožavajuće (videti odeljak 4.5).
Ako je istovremeno lečenje drugim serotonergičkim lekovima klinički opravdano, savetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno na početku lečenja i pri povećanjima doze.
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome. Ako se posumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije u zavisnosti od težine simptoma.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Farmakodinamske interakcije
Kao lek koji deluje prvenstveno na centralni nervni sistem (CNS), lurasidon treba koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS i sa alkoholom.
Oprez se preporučuje kada se lurasidon propisuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. antiaritmici grupe IA (npr. hinidin, dizopiramid) i antiaritmici grupe III (npr. amjodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin).
Potreban je oprez pri istovremenoj primeni leka Luxidon sa drugim serotonergičkim lekovima, kao što su buprenorfin/opioidi, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, zbog povećanog rizika od serotoninskog sindroma, stanja koje može biti životno ugrožavajuće (videti odeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Istovremena primena lurasidona i soka od grejpfruta nije ispitana. Sok od grejpfruta inhibira CYP3A4 i može povećati koncentraciju lurasidona u serumu. Sok od grejpfruta treba izbegavati tokom lečenja lurasidonom.
Mogući uticaj drugih lekova na lurasidon
Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 doprinose farmakodinamskom delovanju putem dopaminergičkih i serotonergičkih receptora. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 se primarno metabolišu preko CYP3A4.
CYP3A4 inhibitori
Primena lurasidona je kontraindikovana sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena lurasidona sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, dovela je do 9 puta veće izloženosti lurasidonu i 6 puta njegovom aktivnom metabolitu ID-14283.
Istovremena primena lurasidona i posakonazola (snažan inhibitor CYP3A4) dovela je do približno 4 – 5 puta veće izloženosti lurasidonu. Produženo delovanje posakonazola na izloženost lurasidonu primećeno je od 2 do 3 nedelje nakon prekida istovremene primene posakonazola.
Istovremena primena lurasidona sa lekovima koji umereno inhibiraju CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) može povećati izloženost lurasidonu. Procenjuje se da umereni CYP3A4 inhibitori dovode do povećanja izloženosti CYP3A4 supstratima za 2 do 5 puta.
Istovremena primena lurasidona sa diltiazemom (formulacija sa produženim oslobađanjem), umerenim inhibitorom CYP3A4, dovodi do 2,2 puta veće izloženosti lurasidonu i 2,4 puta ID-14283 (videti odeljak 4.2). Primena diltiazema u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem može dovesti do većeg povećanja izloženosti lurasidona.
CYP3A4 induktori
Primena lurasidona je kontraindikovana sa primenom snažnih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum)) (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena lurasidona sa snažnim CYP3A4 induktorom, rifampicinom, dovela je do 6 puta manje izloženosti lurasidonu.
Može se očekivati da će istovremena primena lurasidona sa slabim CYP3A4 induktorima (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamid) ili umerenim CYP3A4 induktorima (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) dovesti do < 2 puta smanjene izloženosti lurasidonu tokom istovremene primene, i do 2 nedelje nakon što se obustavi lečenje slabim ili umerenim induktorima CYP3A4.
Kad se lurasidon primenjuje istovremeno sa slabim ili umerenim CYP3A4 induktorima, potrebno je pažljivo nadzirati efikasnost lurasidona i može biti potrebno prilagođavanje doze.
Transporteri
Lurasidon je u in vitro uslovima supstrat za P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), ali nejasan je značaj toga u in vivo uslovima. Istovremena primena lurasidona sa P-gp i BCRP inhibitorima može povećati izloženost lurasidonu.
Mogući uticaj lurasidona na druge lekove
Istovremena primena lurasidona sa midazolamom, osetljivim supstratom za CYP3A4, dovela je do < 1,5 puta povećanja u izloženosti midazolamu. Preporučuje se praćenje kada se lurasidon i supstrati za CYP3A4 za koje je poznato da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) primenjuju zajedno.
Istovremena primena lurasidona sa digoksinom (P-gp supstratom) nije povećavala izloženost digoksinu i dovela je do blagog povećanja Cmax vrednosti (1,3 puta) pa se zbog toga smatra da se lurasidon može davati istovremeno sa digoksinom. Lurasidon in vitro inhibira efluks P-gp transportera te se klinički značaj inhibicije intestinalnog P-gp ne može isključiti. Istovremena primena supstrata za P-gp transporter, dabigatran eteksilata, može da dovede do povećanja koncentracije dabigatrana u plazmi.
Lurasidon in vitro inhibira efluks BCRP transportera te se klinički značaj inhibicije intestinalnog BCRP ne može isključiti. Istovremena primena supstrata za BCRP može da dovede do povećanja koncentracije tih supstrata u plazmi.
Istovremena primena lurasidona sa litijumom upućuje da litijum nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku lurasidona, zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze lurasidona kada se daje istovremeno sa litijumom. Lurasidon ne utiče na koncentraciju litijuma.
Klinička studija o interakciji lekova koja je ispitivala uticaj primene lurasidona kod pacijenata koji su uzimali oralne kombinovane kontraceptive uključujući norgestimat i etinilestradiol, pokazala je da lurasidon nije imao klinički ni statistički značajan uticaj na farmakokinetiku kontraceptiva ili vrednost globulina za koje se vežu polni hormoni (engl. sex hormone binding globulin, SHBG). Zbog toga se lurasidon može primenjivati istovremeno sa oralnim kontraceptivima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni lurasidona kod trudnica ograničeni (manje od 300 slučajeva sa poznatim ishodom trudnoće). Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan zaključak o trudnoći, embrionalnom/fetalnom razvoju, porođaju i postnatalnom razvoju (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Lurasidon se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako je to izričito neophodno.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući lurasidon) tokom trećeg trimestra trudnoće su u riziku od neželjenih rekacija uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome obustave koji mogu varirati u težini i trajanju nakon porođaja. Zabeleženi su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, poremećaji disanja ili poremećaj ishrane. Zbog toga, novorođenačad treba pažljivo pratiti.
Dojenje
Lurasidon se izlučuje u mleku pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li se lurasidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Kod žena koje uzimaju lurasidon, dojenje je potrebno razmotriti samo ako potencijalna korist od lečenja nadmašuje potencijalni rizik za dete.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su brojne efekte na plodnost, većinom povezane sa povećanjem vrednosti prolaktina, što se ne smatra značajnim za reproduktivnu sposobnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).
Lurasidon ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da ne koriste opasne mašine, uključujući motorna vozila i bicikle, dok ne budu sigurni da lurasidon ne utiče negativno na njihove sposobnosti (videti odeljak 4.8).
U vezi sa bezbednošću drumskog saobraćaja, treba imati u vidu da adolescenti, koji nisu dovoljno stari da upravljaju motornim vozilima, mogu se voziti biciklom.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost lurasidona procenjivana je u dozama od 18,5 -148 mg u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa šizofrenijom lečenih do 52 nedelje i nakon stavljanja leka u promet. Najčešće neželjene reakcije na lek (≥ 10%) bile su akatizija, mučnina i nesanica.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lek zasnovane na objedinjenim podacima prikazane prema klasifikaciji sistema organa i preporučenim izrazima su navedene u Tabeli 1 u nastavku. Incidenca neželjenih reakcija na lek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima data je je prema kategoriji učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Neželjene reakcije na lek zasnovane na objedinjenim podacima za odrasle osobe
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato |
| Infekcije iinfestacije | nazofaringitis | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | anemija | eozinofilija,leukopenija | neutropenija**** | ||
| Poremećajiimunskog sistema | preosetljivost | ||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | povećanje telesne mase,smanjenje apetita | povećanje koncentracije glukoze u krvi,hiponatremija |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | agitacija, anksioznost,nemir | noćne more, katatonija,napadi panike | suicidalno ponašanje | poremećaj spavanja**** |
| Poremećaji nervnog sistema | akatizija | somnolencija*, parkinsonizam**, vrtoglavica, distonija***, diskinezija | letargija, dizartrija, tardivna diskinezija,sinkopa, konvulzije | neuroleptični maligni sindrom (NMS),cerebrovaskularni insult | |
| Poremećaji oka | zamućen vid | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | vertigo | ||||
| Kardiološki poremećaji | tahikardija | angina pektoris, atrioventrikularni blok prvog stepena,bradikardija | |||
| Vaskularni poremećaji | hipertenzija | hipotenzija, ortostatska hipotenzija, napadi vrućine,povećanje krvnog pritiska | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina | dijareja, povraćanje, dispepsija, pojačano lučenje pljuvačke,suva usta,bol u gornjem delu abdomena,osećaj nelagodnosti ustomaku | flatulencija, disfagija, gastritis | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | povećanjevrednosti alanin aminotransferaze | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, pruritus | hiperhidroza | angioedem | Stevens-Johnson-ov sindrom | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | bol u leđima, ukočenost mišićno-koštanog sistema | ukočenost zglobova, mialgija, bol u vratu | rabdomioliza | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | povećanje vrednosti kreatinina userumu | dizurija | insuficijencija bubrega | ||
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja | sindrom obustave kodnovorođen- |
| četa (videti4.6) | |||||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | povećanje vrednosti prolaktina u krvi, erektilna disfunkcija,amenoreja, dismenoreja | bol u dojkama, galaktoreja | povećanje dojki**** | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | umor | izmenjen hod | iznenadna smrt | ||
| Ispitivanja | Povećanjevrednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
*Somnolencija obuhvata sledeće neželjene rekacije: hipersomnija, hipersomnolencija, sedacija i somnolencija.
**Parkinsonizam obuhvata sledeće neželjene rekacije: bradikinezija, rigidnost sa fenomenom zupčanika (engl. cogwheel rigidity), pojačano lučenje pljuvačke, ekstrapiramidalni poremećaji, hipokinezija, rigidnost mišića, parkinsonizam, psihomotorna retardacija i tremor.
***Distonija obuhvata sledeće neželjene rekacije: distonija, okulogirna kriza, oromandibularna distonija, spazam jezika, tortikolis i trizmus.
****Neželjene reakcije zabeležene u kontrolisanim i nekontrolisanim ispitivanjima faze 2 i 3; incidenca pojavljivanja ovih neželjenih reakcija je suviše mala za procenu učestalosti.
Tabela 2. Neželjene reakcije za adolescente
| Klasa sistemaorgana | Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis, rinitis,infekcija gornjegdela respiratornog sistema | ||||
| Poremećaji krvi ilimfnog sistema | neutropenija | ||||
| Poremećaji imunskog sistema | preosetljivost | ||||
| Endokrini poremećaji | hiperprolaktinemija (uključujući povećanje vrednostiprolaktina u krvi) | autoimuni tireoiditis, hiperandrogenizam, hipotireoidizam | |||
| Poremećaji metabolizmai ishrane | smanjenje apetita, povećanje apetita | hiperinsulinemija | |||
| Psihijatrijski poremećaji | poremećeni snovi, agitacija, anksioznost, depresija, nesanica, psihotični poremećaj, šizofrenija,napetost | agresija, apatija, konfuzija, depresivno raspoloženje, disocijacija, halucinacije (slušne),halucinacije (vidne), |
| homicidalne misli, impulsivno ponašanje, inicijalna nesanica, smanjenje libida, povećanje libida, bezvoljnost, promene mentalnog stanja,opsesivne misli, napad panike, psihomotorna hiperaktivnost, nemir,poremećaj spavanja, suicidalne misli, terminalna nesanica,poremećaj razmišljanja | |||||
| Poremećaji nervnog sistema | akatizija, glavobolja, somnolencija* | poremećaj pažnje, vrtoglavica, diskinezija, distonija***, parkinsonizam** | posturalna vrtoglavica, disgeuzija, hiperkinezija, oštećenje pamćenja, migrena, parestezija, psihomotorna hiperaktivnost, sindrom nemirnih nogu,tardivna diskinezija, tenziona glavobolja | ||
| Poremećaji oka | poremećajakomodacije, zamagljen vid | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | hiperakuzija | ||||
| Kardiološki poremećaji | tahikardija | palpitacije,supraventrikularne ekstrasistole | |||
| Vaskularni poremećaji | ortostatskahipotenzija, hipertenzija | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | orofaringealna bol, dispneja | ||||
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina | konstipacija, suva usta, pojačano lučenje pljuvačke, povraćanje | nelagodanost u abdomenu,bol u gornjem delu abdomena, aptijalizam, dijareja, dispepsija,suve usne, |
| zubobolja | |||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | hiperhidroza | alopecija, poremećaj rasta kose,osip, urtikarija | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | rigidnost mišića | artralgija, napetost mišića,ukočenost mišićno-koštanog sistema, mialgija,bol u ekstremitetima,bol u vilici | |||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | bilirubinurija, dizurija, poremećaj mikcije, poliurija, proteinurija, poremećaj funkcijebubrega | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sistema idojki | erektilna disfunkcija | amenoreja,bol u dojkama, poremećaj ejakulacije, galaktoreja, ginekomastija, neuobičajena menstruacija, oligomenoreja, seksualnadisfunkcija | |||
| Kongenitalni, familijarni i genetskiporemećaji | Tourette-ov sindrom | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | astenija, umor, iritabilnost | drhtavica, izmenjen hod, malaksalost,bol u grudnom košu koja nije povezana sa srčanim tegobama,pireksija | |||
| Ispitivanja | povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi,povećanje vrednostiC-reaktivnog proteina,smanjenje telesne mase, | povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, prisustvo antitireoidnih antitela,povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze,smanjena vrednost alkalne fosfataze u |
| povećanje telesne mase | krvi,povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi,povećanje koncentracije holesterola u krvi, povećanje koncentracije glukoze u krvi, povećanje vrednosti insulina u krvi, smanjenje vrednosti testosterona u krvi, povećanje vrednosti hormona koji stimuliše rad tireoidne žlezde u krvi, povećanje koncentracije triglicerida u krvi, skraćenjePR-intervala na elektrokardiogramu, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje koncentracije lipoproteina velike gustine,smanjenje koncentracije lipoproteina malegustine | ||||
| Povrede, trovanja i proceduralnekomplikacije | namerno predoziranje |
*Somnolencija obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata: hipersomniju, sedaciju i somnolenciju.
**Parkinsonizam obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata:, rigidnost sa fenomenom zupčanika, ekstrapiramidalni poremećaj, hipokineziju, parkinsonizam i tremor.
***Distonija obuhvata sledeće neželjene reakcije primećene kod adolescenata: distoniju, okulogirnu krizu i tortikolis.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su klinički ozbiljni slučajevi reakcija na koži i drugih reakcija preosetljivosti povezanih sa lečenjem lurasidonom, uključujući i slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma.
Događaji od značaja za grupu lekova
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS): U kratkotrajnim placebo kontrolisanim ispitivanjima kod odraslih, incidenca prijavljenih događaja povezanih sa EPS, izuzev akatizije i nemira, bila je 13,5% kod ispitanika lečenih lurasidonom, naspram 5,8% onih lečenih placebom. Incidenca akatizije kod ispitanika lečenih lurasidonom bila je 12,9%, prema 3,0% kod ispitanika lečenih placebom. U kratkotrajnom placebo kontrolisanom ispitivanju kod adolescenata, incidenca prijavljenih događaja povezanih sa EPS, izuzev
akatizije, bila je 5,1% kod ispitanika lečenih lurasidonom, naspram 1,8% onih lečenih placebom. Incidenca akatizije kod ispitanika lečenih lurasidonom bila je 8,9%, prema 1,8% kod ispitanika lečenih placebom.
Distonija: Simptomi distonije, produženih izmenjenih kontrakcija grupa mišića, mogu se pojaviti kod pojedinaca sklonih razvoju distonije tokom prvih par dana lečenja. Simptomi distonije uključuju: spazam mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja mišića grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako se ovi simptomi mogu javiti pri malim dozama, oni se događaju češće i u težem obliku, pri upotrebi antipsihotika prve generacije veće potentnosti i u većim dozama. Povećani rizik akutne distonije uočen je kod muškaraca i kod mlađih grupa ispitanika.
Venska tromboembolija: Slučajevi venske tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve tromboze dubokih vena prijavljeni su pri korišćenju antipsihotika. Učestalost je nepoznata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Terapija u slučaju predoziranja
Nema specifičnog antidota za lurasidon, zbog toga treba započeti sa odgovarajućim suportivnim merama, a pažljivi nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.
Kardiovaskularno praćenje treba započeti odmah, uključujući kontinuirano EKG praćenje zbog moguće pojave aritmija. Ako se primenjuje antiaritmijska terapija, dizopiramid, prokainamid i hinidin nose teorijski rizik za produženjem QT intervala ukoliko se primene kod pacijenata koji su akutno predozirani lurasidonom. Slično, blokada alfa receptora dejstvom bretilijuma može imati aditivan efekat na dejstvo lurasidona, dovodeći do težeg oblika hipotenzije.
Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti odgovarajućim merama. Ne smeju se koristiti adrenalin i dopamin, kao ni drugi simpatomimetici sa beta agonističkim delovanjem, budući da stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju u slučaju blokade alfa receptora indukovane lurasidonom. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primeniti antiholinergike.
Potrebno je ramotriti ispiranje želuca (nakon intubacije ukoliko je pacijent bez svesti) i primena aktivnog uglja zajedno sa laksativom.
Mogućnost stanja smanjene svesti, epileptičnih napada ili distonične reakcije glave i vrata nakon predoziranja mogu izazvati rizik od aspiracije kod indukovanog povraćanja.
Farmakološki podaci - Luxidon 37mg
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, antipsihotici.
ATC šifra: N05AE05 Mehanizam dejstva
Lurasidon je selektivni blokator dejstva dopamina i monoamina. Lurasidon se veže snažno za dopaminske D2- i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7-receptore sa visokim afinitetom vezivanja od 0,994; 0,47; odnosno 0,495 nanomol/L, redom. On takođe blokira α2c-adrenergičke receptore i α2a-adrenergičke receptore sa afinitetom vezivanja od 10,8; odnosno 40,7 nanomol/L. Lurasidon takođe pokazuje parcijalni agonizam za 5HT-1A receptore sa afinitetom vezivanja od 6,38 nanomol/L. Lurasidon se ne vezuje za histaminske ili muskarinske receptore.
Mehanizam delovanja manje aktivnog metabolita lurasidona ID-14283 sličan je mehanizmu delovanja lurasidona.
Pozitronskom emisionom tomografijom detektovano je da je lurasidon, primenjen u rasponu doza od 9 do 74 mg kod zdravih ispitanika, izazvao dozno-zavisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nucleus caudatus-u, putamenu i ventralnom strijatumu.
Farmakodinamska dejstva
U glavnim kliničkim ispitivanjima efikasnosti, lurasidon je primenjivan u dozama od 37-148 mg lurasidona. Klinička efikasnost
Efikasnost primene lurasidona u lečenju šizofrenije dokazana je u pet multicentričnih, placebo kontrolisanih, dvostruko-slepih ispitivanja koja su trajala 6 nedelja kod ispitanika koji su zadovoljili kriterijume za šizofreniju iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje, četvrto izdanje (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV). Doze lurasidona, koje su varirale unutar pet ispitivanja, bile su u rasponu od 37 do 148 mg lurasidona jednom dnevno. U kratkotrajnim ispitivanjima, primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bio je definisan kao srednja promena od početne vrednosti do 6. nedelje u ukupnom broju prema skali pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), validiranoj skali iz više delova, sastavljenoj od pet faktora za procenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih misli, nekontrolisane agresije/uzbuđenosti i anksioznosti/depresije. Lurasidon je pokazao superiornost u efikasnosti u poređenju sa placebom tokom ispitivanja faze 3 (videti Tabelu 2). Lurasidon je pokazao značajnu razliku u odnosu na placebo već od 4. dana. Nadalje, lurasidon je bio superioran u odnosu na placebo na predefinisanom sekundarnom parametru praćenja ishoda prema skali Opšteg kliničkog utiska – Težina (engl. Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)). Efikasnost je takođe potvrđena i u drugom ispitivanju odgovora na lečenje (definisano kao ≥ 30% smanjenje od početne vrednosti ukupnih PANSS bodova).
Tabela 3. Ispitivanja sprovedena kod odraslih pacijenata sa šizofrenijom: Ukupan skor prema skali pozitivnih i negativnih simptoma za šizofreniju (PANSS) - Promena od početne vrednosti do 6. nedelje
- MMRM (engl. Mixed Model Repeated Measures) za Ispitivanja D1050229, D1050231 i D1050233: prema analizi populacije uključene u ispitivanje (engl. Intent-to-Treat, ITT)
| Statistika ispitivanja | Placebo | Doza lurasidona (b) | Aktivnakontrola (a) | |||
| 37 mg | 74 mg | 111 mg | 148 mg | |||
| Ispitivanje D1050229 | N=124 | N=121 | N=118 | N=123 | - | - |
| Srednja početna | 96,8 | 96,5 | 96,0 | 96,0 (9,7) | - | - |
| vrednost (SD) | (11,1) | (11,6) | (10,8) | |||
| Srednja vrednost | -17,0 | -19,2 | -23,4 | -20,5 | - | - |
| promene (SE) dobijena | (1,8) | (1,7) | (1,8) | (1,8) | ||
| primenom metode | ||||||
| najmanjih kvadrata | ||||||
| Razlika između lečenih i placebo grupeProcena (SE) p-vrednost | -- | -2,1 (2,5)0,591 | -6,4 (2,5)0,034 | -3,5 (2,5)0,391 | -- | -- |
| Ispitivanje D1050231 | N=114 | N=118 | - | N=118 | - | N=121 |
| Srednja početna | 95,8 | 96,6 | - | 97,9 | - | 96,3 (12,2) |
| vrednost (SD) | (10,8) | (10,7) | (11,3) | |||
| Srednja vrednost | -16,0 | -25,7 | - | -23,6 | - | -28,7 (1,9) |
| promene (SE) dobijena | (2,1) | (2,0) | (2,1) | |||
| primenom metode | ||||||
| najmanjih kvadrata | ||||||
| Razlika između lečenih i | - | -9,7 (2,9) | - | -7,5 (3,0) | - | -12,6 (2,8) |
| placebo grupe | - | 0,002 | - | 0,022 | - | <0,001 |
| Procena (SE) | ||||||
| p-vrednost | ||||||
| Ispitivanje D1050233 | N=120 | - | N=125 | - | N=121 | N=116 |
| Srednja početna | 96,6 | - | 97,7 (9,7) | - | 97,9 | 97,7 (10,2) |
| vrednost (SD) | (10,2) | (11,8) | ||||
| Srednja vrednost | -10,3 | - | -22,2 | - | -27,8 (1,8) | |
| promene (SE) dobijena | (1,8) | (1,8) | -26,5 | |||
| primenom metode | (1,8) | |||||
| najmanjih kvadrata | ||||||
| Razlika između lečenih i | - | - | -11,9 | - | -16,2 | -17,5 (2,6) |
| placebo grupe | (2,6) | (2,5) | ||||
| Procena (SE) | - | - | <0,001 | - | <0,001 | <0,001 |
| p-vrednost |
-
Olanzapin u dozi od 15 mg u Ispitivanju D1050231, kvetiapin u formulaciji sa produženim oslobađanjem (XR) u dozi od 600 mg u ispitivanju D1050233.
N je broj ispitanika za procenu modela.
-
p-vrednosti za lurasidon naspram placebo bile su prilagođene za višestruka poređenja. P-vrednosti za olanzapin i kvetiapin XR naspram placebo nisu bile prilagođene.
U kratkotrajnim ispitivanima nije bilo korelacije između primenjene doze i odgovora.
Efikasnost primene lurasidona kod dugotrajne terapije održavanja (37 do 148 mg lurasidona jednom dnevno) prikazana je u ispitivanju neinferiornosti koje je trajalo 12 meseci sa primenom kvetiapina u formulaciji sa produženim oslobađanjem (200 do 800 mg jednom dnevno). Lurasidon nije bio inferioran u odnosu na kvetiapin u formulaciji sa produženim oslobađanjem u vremenu do relapsa šizofrenije. Pacijenti koji su primenjivali lurasidon su imali u 12. mesecu, u odnosu na početnu vrednost, malo povećanje telesne mase i indeksa telesne mase (srednja vrednost (SD): 0,73 (3,36) kg, odnosno 0,28 (1,17) kg/m2) u poređenju sa pacijentima lečenim kvetiapinom u formulaciji sa produženim oslobađanjem (1,23 (4,56) kg, odnosno 0,45 (1,63) kg/m2). Sve u svemu, lurasidon nije imao značajan uticaj na telesnu masu i druge metaboličke parametre uključujući koncentraciju ukupnog holesterola, triglicerida i glukoze.
U dugotrajnom ispitivanju bezbednosti klinički stabilni pacijenti lečeni su lurasidonom u dozi od 37-111 mg ili risperidonom u dozi od 2-6 mg. U tom ispitivanju stopa relapsa u periodu od 12 meseci bila je 20% za lurasidon i 16% za risperidon. Ta razlika bila je na granici statističke značajnosti, ali nije bila statistički značajna.
U dugotrajnom ispitivanju dizajniranom za procenu trajanja odgovora, lurasidon je bio efikasnijii od placeba u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa šizofrenije. Nakon lečenja akutne epizode i stabilizacije u trajanju od barem 12 nedelja sa primenom lurasidona, pacijenti su dvostruko-slepo randomizovani u grupe koje su nastavile ili sa primenom lurasidona ili sa primenom placeba sve do ponovne pojave simptoma šizofrenije. U primarnoj analizi vremena do pojave relapsa u kojoj su pacijenti koji su prekinuli ispitivanje bez pojave relapsa izostavljeni iz ispitivanja u vreme prekida, pacijenti lečeni lurasidonom imali su značajno
duže vreme do pojave relapsa u poređenju sa pacijentima na placebu (p=0,039). Kaplan-Meier-ova procena verovatnoće za pojavom relapsa u 28. nedelji bila je 42,2% kod primene lurasidona i 51,2% kod primene placeba. Verovatnoća prekida terapije iz bilo kog razloga u 28. nedelji bila je 58,2% kod primene lurasidona i 69,9% kod primene placeba (p=0,072).
Pedijatrijska populacija
Šizofrenija
Efikanost primene leka Luxidon ustanovljena je u randomizovanom, dvostruko-slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju, koje je trajalo 6 nedelja, sprovedenom kod adolescenata (uzrasta od 13-17 godina) koji su zadovoljili kriterijume za šizofreniju prema DSM-IV-TR (N=326).
Pacijenti su bili randomizovani u grupe u kojima su primenjivali jednu od dve fiksne doza leka Luxidon (37 mg ili 74 mg dnevno) ili placebo.
Primarni metod za procenu psihijatrijskih znakova i simptoma bila je PANSS skala. Ključni sekundarni metod bila je skala Opšti klinički utisak – Težina bolesti (engl. Clinical Global Impression – Severity (CGI-S)).
U obe grupe u kojima je primenjivana fiksna doza leka, lek Luxidon bio je superioran u odnosu na placebo u smanjenju rezultata na skali PANSS i CGI-S u 6. nedelji. Doza od 74 mg dnevno nije u proseku pružila dodatnu korist u poređenju sa dozom od 37 mg dnevno.
Rezultati primarne efikasnosti navedeni su u Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati procene primarne efikasnosti (ukupan PANSS skor) - Promena u odnosu na početnu vrednost do 6. nedelje - MMRM (engl. Mixed Model Repeated Measures) analiza za ispitivanje šizofrenije kod adolescenata, D1050301 ispitivanje: prema ITT analizi
| Statistika ispitivanja | Placebo | Doza lurasidona (a) | |
| 37 mg | 74 mg | ||
| Ispitivanje D1050301 | N=112 | N=108 | N=106 |
| Srednja početna vrednost (SD) | 92,8 (11,08) | 94,5 (10,97) | 94,0 (11,12) |
| Srednja vrednost promene (SE) | -10,5 (1,59) | -18,6 (1,59) | -18,3 (1,60) |
| dobijena primenom metode | |||
| najmanjih kvadrata | |||
| Razlika između lečenih i placebo | |||
| grupe | |||
| Procena (SE) | - | -8,0 (2,21) | -7,7 (2,22) |
| p-vrednost | - | 0,0006 | 0,0008 |
N je broj ispitanika za procenu modela.
(a) p-vrednosti za lurasidon naspram placebo bile su prilagođene za višestruka poređenja.
Poboljšanja rezultata na skali CGI-S u 6. nedelji bila su znatno drugačija od placeba za grupu koja je lečena lurasidonom 74 mg dnevno (-0,42 ± 0,130, prilagođena p-vrednost = 0,0015) i grupu koja je lečena lurasidonom 37 mg dnevno (-0,47 ± 0,130, prilagođena p-vrednost = 0,0008).
Nastavak ispitivanja u trajanju od 104 nedelje (D1050302 ispitivanje) osmišljeno je za procenu bezbednosti dugotrajne primene, podnošljivosti i efikasnosti primene različitih doza lurasidona (18,5 mg, 37 mg, 55,5 mg ili 74 mg dnevno) kod pedijatrijskih ispitanika koji su završili period lečenja od 6 nedelja različitih indikacija u tri prethodna ispitivanja. U nastavku su predstavljeni samo rezultati za 271 ispitanika sa šizofrenijom koji su uključeni u ispitivanje D1050301. Od tog broja, 186 ispitanika (68,6%) završilo je ispitivanje nakon 52 nedelje, a 156 (57,6%) ispitanika završilo je nakon 104 nedelje doziranja lurasidona dozama od 18,5 do 74 mg dnevno.
Za ispitanike koji su nastavili ispitivanje nakon D1050301 ispitivanja, srednja vrednost promene (95% CI) ukupnog PANSS skora u odnosu na početne vrednosti iz dvostruko slepe faze bila je -26,5 (-28,5; -24,5) pri poslednjem opažanju prenesenom nadalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF) u 28. nedelji, -
28.2 (-30,2; -26,2) pri LOCF u 52. nedelji i -29.5 (-31,8; -27,3) pri LOCF u 104. nedelji odnosno na kraju otvorene faze ispitivanja (engl. post-OL Endpoint). Srednja vrednost promene (95% CI) u odnosu na početne vrednosti iz otvorene faze bila je -9,2 (-11,1; -7,2) pri LOCF u 28. nedelji, -10.8 (-13,0; -8,7) pri LOCF u 52. nedelji i -12,2 (-14,5; -9,8) pri LOCF u 104. nedelji odnosno na kraju otvorene faze ispitivanja.
Bipolarna depresija
Efikasnost primene lurasidona ispitivana je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom, placebo kontrolisanom kratkotrajnom ispitivanju koje je trajalo 6 nedelja sprovedenom kod dece i adolescenata (uzrasta od 10-17 godina) koji su zadovoljili kriterijume prema DSM-V za veliku depresivnu epizodu povezanu sa bipolarnim poremećajem tip I, sa ili bez brze izmene i bez psihotičnih simptoma (N=350). Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primenjivala različito doziran lurasidon 18-74 mg jednom dnevno ili placebo grupu.
Primarni parametar praćenja efikasnosti definisan je kao srednja vrednost promene ukupnog skora od početne vrednosti do 6. nedelje na revidiranoj skali precene depresije kod dece (engl. Children's Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R). Ključni sekundarni parametar praćenja ishoda bio je rezultat na skali za procenu ukupne težine depresije (engl. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S). Statistički značajne razlike u korist lurasidona naspram placeba dokazane su za te parametre praćenja ishoda u ukupnoj ispitivanoj populaciji, sa početkom u 2. nedelji i održavane su pri svakoj kontroli do završetka ispitivanja. Međutim, primarni i ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti nisu zadovoljeni kod mlađih pacijenata (uzrasta ispod 15 godina). Srednja vrednost promene od početne vrednosti do poslednjeg opažanja prenesenog nadalje (engl. last observation carried forward, LOCF) u 6. nedelji u ukupnom CDRS-R skoru dobijena metodom najmanjih kvadrata (LS) koja je prilagođena u odnosu na placebo (95% CI) za grupu koja je primenjivala lurasidon bila je -1,8 (-5,6; 2,0) za ispitanike uzrasta od 10 do 14 godina i -8,6 (-12,4; -4,8) za ispitanike uzrasta od 15 do 17 godina (Tabela 5).
Bezbednosni profil lurasidona kod dece uključene u ovo kratkotrajno ispitivanje primene uglavnom je bio u skladu sa onim opaženim kod lečenja unutar odobrene indikacije kod odraslih, međutim, razlike u učestalosti neželjenih reakcija koje su se pojavljivale veoma često opažene su kod pedijatrijskih pacijenata za mučninu (veoma često), dijareju (često) i smanjen apetit (često), u poređenju sa odraslima (često, nepoznato odnosno povremeno).
Tabela 5 Ispitivanje depresije povezane sa bipolarnim poremećajem kod dece: Ukupni skor na revidiranoj skali procene depresije kod dece (CDRS-R) i na skali ukupne težine depresije (CGI-BP-S)
- promena između početne vrednosti i vrednosti dobijene u 6. nedelji - MMRM u D1050326 ispitivanju: kod populacije uključene u ispitivanje (engl. Intent-to-Treat)
| Parametri | Statistika ispitivanja | Placebo | Lurasidon u dozi 18,5-74 mg(a) (b) |
| Primarna mera ishoda: | Srednja početna vrednost (SD)Srednja vrednost promene (SE) dobijena primenom metode najmanjih kvadrata Razlike između lečenih i placebo grupeProcena (SE, 95% CI)) | N =170 | N=173 |
| CDRS-R ukupni rezultat | |||
| 58,6 (8,26) | 59,2 (8,24) | ||
| -15,3 (1,08) | -21,0 (1,06) | ||
| - | -5,7 (1,39; -8,4 do -3,0) | ||
| p-vrednost | - | <0,0001 |
| Ključna sekundarna mera ishoda: CGI-BP-S rezultat depresije | N =170 | N =173 | |
| Srednja početnavrednost (SD) | 4,5 | 4,6 | |
| Srednja vrednost promene (SE) dobijena primenom metodenajmanjih kvadrata | -1,05 (0,087) | -1,49 (0,085) | |
| Razlike lečenih iplacebo grupe | |||
| Procena (SE; 95% CI) | - | -0,44 (0,112; -0,66 do -0,22) | |
| p-vrednost | - | <0,0001 | |
N predstavlja broj ispitanika.
-
p-vrednosti za lurasidon naspram placeba bile su prilagođene za višestruka poređenja.
-
Doze lurasidona od 18,5 mg; 37 mg; 55,5 mg; 74 mg jednake su količinama lurasidon hidrohlorida od 20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg.
Resorpcija
Lurasidon dostiže najveću koncentraciju u serumu za približno 1-3 sata.
U ispitivanju uticaja hrane, srednje vrednosti Cmax i PIK lurasidona povećavaju se za približno 2-3 puta, odnosno 1,5-2 puta, ukoliko se primjenjuje sa hranom, u poređenju sa vrednostima zabeleženim kada se primjenjuje natašte.
Distribucija
Nakon primene doze od 37 mg lurasidona, srednja vrednost prividnog volumena distribucije bila je približno 6000 L. Lurasidon se u velikoj meri vezuje (~99%) za proteine u serumu.
Metabolizam
Lurasidon se metaboliše uglavnom preko CYP3A4. Glavni metabolički putevi su oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norboranovog prstena i S-oksidacija.
Lurasidon se metaboliše u dva aktivna metabolita (ID-14283 i ID-14326) i dva neaktivna metabolita (ID-20219 i ID-20220). Lurasidon i njegovi metaboliti ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odgovorni su za približno 11,4; 4,1; 0,4; 24 odnosno 11% radioaktivnosti u serumu.
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam aktivnog metabolita ID-14283. Lurasidon i njegov aktivni metabolit ID-14283 zajedno doprinose farmakodinamskom delovanju na dopaminergičke i serotonergičke receptore.
Zasnovano na in vitro ispitivanjima lurasidon nije supstrat CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP2E1 enzima.
In vitro, lurasidon nije pokazao direktnu, ili slabu inhibiciju (direktnu ili vremenski zavisnu) (IC50>5,9 mikromol/L) citohrom P450 enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
i CYP3A4. Na osnovu tih podataka, ne očekuje se uticaj lurasidona na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Za primenu lekova koji su supstrati za CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom, videti odeljak 4.5.
Lurasidon je in vitro supstrat transportera P-glikoproteina i BCRP. Lurasidon nije podložan aktivnom transportu unosa preko OATP1B1 ili OATP1B3.
Lurasidon je in vitro inhibitor P-glikoproteina, BRCP i OCT1 (videti odeljak 4.5). Na osnovu in vitro podataka, ne očekuje se da lurasidon ima klinički značajan inhibitorni potencijal za transportere OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ili BSEP.
Eliminacija
Nakon primene lurasidona, poluvreme eliminacije bilo je 20-40 sati. Nakon oralne primene radioaktivno obeležene doze, približno 67% doze bilo je prisutno u fecesu, a 19% u urinu. Urin je sadržao uglavnom brojne metabolite sa minimalnim izlučivanjem nepromenjenog leka preko bubrega.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika lurasidona proporcionalna je dozi u ukupnom dnevnom režimu doziranja od 18,5 mg do 148 mg. Koncentracija u stanju ravnoteže postiže se unutar 7 dana od početka primene lurasidona.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
Podaci kod zdravih ispitanika starosti ≥ 65 godina su ograničeni. U prikupljenim podacima, izloženost leku je bila slična kao kod ispitanika starosti < 65 godina. Međutim, povećanje u izloženosti kod starijih osoba može se očekivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracija lurasidona u serumu bila je povećana kod zdravih ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre prema Child-Pugh klasifikaciji (tip A, B i C). Izloženost lurasidonu povećavala se 1,5; 1,7; odnosno 3 puta, redom.
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentracija lurasidona u serumu bila je povećana kod zdravih ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega sa povećanjem izloženosti od 1,5; 1,9; odnosno 2 puta, redom. Ispitanici sa završnim stadijumom bolesti bubrega (CrCl < 15 mL/min) nisu bili ispitivani.
Pol
Nije bilo klinički značajnih razlika između različitih polova u farmakokinetici lurasidona u populaciji pacijenata sa šizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika.
Rasa
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici lurasidona u populaciji pacijenata sa šizofrenijom kod kojih je ispitivana farmakokinetika. Zabeleženo je povećanje izloženosti lurasidonu od 1,5 puta kod ispitanika azijskog porekla u poređenju sa ispitanicima koji su pripadnici bele rase.
Pušenje
Zasnovano na in vitro ispitivanjima u kojima su korišćeni ljudski enzimi jetre, lurasidon nije supstrat za CYP1A2; zbog toga pušenje ne bi trebalo da ima uticaj na farmakokinetiku lurasidona.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika lurasidona kod pedijatrijskih pacijenata procenjena je kod 47 dece uzrasta od 6 do 12 godina i 234 adolescenta uzrasta od 13 do 17 godina. Lurasidon je bio primenjen u obliku lurasidon-hidrohlorida u dnevnim dozama od 20 mg, 40 mg, 80 mg ili 120 mg (uzrast 6-17 godina) ili 160 mg (samo uzrast 10-17 godina) tokom najviše 42 dana. Nije bilo jasne korelacije između postignute izloženosti u serumu i uzrasta ili telesne mase. Farmakokinetika lurasidona kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina generalno je bila uporediva sa onom zabeleženom kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Luxidon 37mg
Luxidon, 18,5 mg, film tablete
Jezgro film tablete: Manitol
Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza 2910
Titan-dioksid (E 171)
Makrogol 6000
Luxidon, 37 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Manitol
Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza 2910
Titan-dioksid (E 171)
Makrogol 6000
Luxidon, 74 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Manitol
Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza 2910
Titan-dioksid (E 171)
Makrogol 6000
Gvožđe-oksid, žuti (E 172) Indigokarmin (E 132)
Unutrašnje pakovanje je OPA-PA/Alu/PVC-Alu blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.